Cos'è Evotaz?
Evotaz è un farmaco a base del principio attivo Atazanavir + Cobicistat , appartenente alla categoria degli Antiretrovirali e nello specifico Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni. E' commercializzato in Italia dall'azienda Bristol-Myers Squibb S.r.l. .
Evotaz può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Evotaz può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Evotaz 300 mg/150 mg 30 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Concessionario:Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Atazanavir + Cobicistat
Gruppo terapeutico:Antiretrovirali
ATC:J05AR15 - Atazanavir e cobicistat
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Indicazioni
EVOTAZ è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di soggetti adulti infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza ad atazanavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Posologia
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di EVOTAZ è di una compressa, assunta per via orale con il cibo, una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Raccomandazioni per le dosi dimenticate
Se viene dimenticata una dose di EVOTAZ entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinchè assumano appena possibile la dose prescritta di EVOTAZ insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Siccome l'eliminazione renale di cobicistat e di atazanavir è molto limitata, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di EVOTAZ per i pazienti con compromissione renale. EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizionedella secrezione tubulare della creatinina senza compromettere l'effettiva funzione glomerulare renale. EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se un eventuale farmaco co-somministrato (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina. (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l'uso di EVOTAZ in pazienti con compromissione epatica.
Atazanavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Atazanavir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh). Tuttavia, atazanavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata (Classe B di Child-Pugh) a severa (Classe C di Child-Pugh). Non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Cobicistat non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato in questi pazienti.
EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve. EVOTAZ non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
EVOTAZ non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problematiche di sicurezza soprattutto considerando il potenziale rischio di kernicterus associato con il componente atazanavir.
La sicurezza e l'efficacia di EVOTAZ nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
EVOTAZ deve essere assunto per bocca con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera e non deve essere masticata, spezzata, divisa o frantumata.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con i seguenti medicinali che sono forti induttori dell'isoforma CYP3A4 del citocromo P450 per il potenziale rischio di perdita dell'effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):
- carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (anticonvulsivanti)
- erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (preparazione a base di piante medicinali)
- rifampicina (antimicobatterico)
Co-somministrazione con i seguenti medicinali per il potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):
- colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)
- sildenafil - quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare (per la co-somministrazione nel trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5), avanafil (inibitori della PDE5)
- simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)
- substrati di CYP3A4 o isoforma UGT1A1 della UDP-glucuronil transferasi con finestre terapeutiche ristrette:
- alfuzosina (antagonista dei recettori alfa-1-adrenergici)
- amiodarone, bepridil, dronedarone, chinidina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)
- astemizolo, terfenadina (antistaminici)
- cisapride (regolatore della motilità gastrointestinale)
- derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- pimozide, quetiapina (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)
- ticagrelor (inibitore dell'aggregazione piastrinica)
- triazolam, midazolam somministrato per via orale (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)
Compromissione epatica da moderata a severa.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La scelta di EVOTAZ in pazienti adulti si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con condizioni coesistenti
Compromissione epatica
L'uso di EVOTAZ è controindicato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Atazanavir
Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica preesistente o i pazienti con epatite cronica attiva hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Cobicistat
Cobicistat non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child- Pugh).
Compromissione renale
EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti sulla clearance stimata della creatinina
È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizionedella secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando EVOTAZ è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata perguidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co- somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se uno o più medicinali co-somministrati richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir; vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Poiché Atazanavir + Cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Attualmente non sono disponibili dati idonei per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata ad un aumento del rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.
Prolungamento dell'intervallo QT
Negli studi clinici con atazanavir, un componente di EVOTAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), EVOTAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere EVOTAZ in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di allungare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.8 e 5.3)).
Pazienti emofiliaci
Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Negli studi clinici, atazanavir ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.
Iperbilirubinemia
Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con EVOTAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a EVOTAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di EVOTAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Colelitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Nefrolitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o ad insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir, un componente di EVOTAZ.
In pazienti trattati con atazanavir, sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con EVOTAZ o con qualsiasi altro medicinale contenente atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash severo.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dall'interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di EVOTAZ, il trattamento con EVOTAZ non può essere ripreso.
Co-somministrazione con medicinali antiretrovirali
EVOTAZ è indicato con altri antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1. EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti gli stessi principi attivi, inclusi atazanavir, cobicistat o con le combinazioni a dose fissa contenenti cobicistat. EVOTAZ non deve essere usato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico (ad es. un altro inibitore delle proteasi o elvitegravir) poichè non sono state stabilite raccomandazioni sulla posologia per tali combinazioni e poichè l'associazione può determinare concentrazioni plasmatiche ridotte di atazanavir e/o degli altri antiretrovirali con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di EVOTAZ con altri inibitori delle proteasi non è raccomandata. Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, la co-somministrazione di EVOTAZ con nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
EVOTAZ non deve essere utilizzato in associazione a ritonavir o a medicinali contenenti ritonavir a causa degli effetti farmacologici simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali
Atazanavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed è un substrato di CYP3A. La co-somministrazione di EVOTAZ e dei medicinali induttori del CYP3A4 è controindicata o non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) perchè, oltre alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir a causa dell'induzione del CYP3A4, le ridotte concentrazioni plasmatiche di cobicistat possono dare origine a livelli plasmatici di cobicistat insufficienti ad ottenere un idoneo potenziamento farmacologico di atazanavir.
Con la co-somministrazione di cobicistat si osserva un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A (incluso atazanavir). Più alte concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono portare ad un aumento o ad un prolungamento degli effetti terapeutici o a reazioni avverse. Per i medicinali metabolizzati da CYP3A, tale aumento delle concentrazioni plasmatiche può potenzialmente indurre eventi severi, potenzialmente pericolosi per la vita o fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono il CYP3A può ridurre la clearance di atazanavir e cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir e cobicistat (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da atazanavir potenziato con ritonavir a EVOTAZ, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con EVOTAZ, in particolare se le dosi di un medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l'uso di ritonavir come potenziatore farmacologico (vedere paragrafo 4.5).
Cobicistat è un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. La co-somministrazione con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2D6 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, l'associazione di EVOTAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile
Deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil o avanafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono EVOTAZ. Si prevede che la co-somministrazione di EVOTAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi associati alla PDE5, quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo ed EVOTAZ non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di EVOTAZ e fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di EVOTAZ con warfarin può causare un sanguinamento grave e/o potenzialmente fatale a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di warfarin e si raccomanda di monitorare l'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di EVOTAZ e degli inibitori della pompa protonica (PPI) non è raccomandata a in quanto l'uso dei PPI aumenta il aumenta il pH intragastrico e di conseguenza si riduce la solubilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Misure contraccettive
Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia di EVOTAZ con i contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5). Devono essere prese in considerazione forme di contraccezione alternative (non ormonali) (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d'interazione per EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat e pertanto qualsiasi interazione identificata con i singoli principi attivi può verificarsi anche con EVOTAZ.
Meccanismi complessi o sconosciuti di interazione farmacologica non consentono di estrapolare le interazioni farmacologiche di ritonavir a determinate interazioni farmacologiche di cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni fornite per l'uso concomitante di atazanavir ed altri medicinali possono differire a seconda che atazanavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. In particolare, atazanavir potenziato con cobicistat è più sensibile per l'induzione del CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e Tabella delle Interazioni). Si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che influenzano l'esposizione ad atazanavir/cobicistat
Atazanavir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.
Cobicistat è un substrato del CYP3A ed è metabolizzato in misura minore dal CYP2D6.
Uso concomitante controindicato
La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat causando perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Uso concomitante non raccomandato
La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali contenenti ritonavir o cobicistat, che sono potenti inibitori del CYP3A, può portare ad un aumento del potenziamento e della concentrazione plasmatica di atazanavir.
La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo (vedere Tabella 1).
La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono induttori da moderati a deboli del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat, con perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, etravirina, nevirapina, efavirenz, boceprevir, fluticasone e bosentan (vedere Tabella 1).
Medicinali che possono essere influenzati da atazanavir/cobicistat
Atazanavir è un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1. Atazanavir è un inibitore da debole a moderato del CYP2C8. Atazanavir non ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo o di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da CYP3A4.
Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed un debole inibitore del CYP2D6. Cobicistat inibisce le proteine di trasporto P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.
Non ci si attende che cobicistat inibisca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.
Non ci si attende che cobicistat induca CYP3A4 o P-gp. A differenza di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.
Uso concomitante controindicato
La co-somministrazione con Evotaz di medicinali che sono substrati di CYP3A e hanno indici terapeutici stretti e per i quali la presenza di concentrazioni plasmatiche elevate è associata ad eventi gravi e/o potenzialmente fatali è controindicata. Questi medicinali sono alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, colchicina, dronedarone, derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, midazolam per via orale, pimozide, quetiapina, chinidina, simvastatina, sildenafil (quando usato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare), avanafil, lidocaina sistemica, ticagrelor, terfenadina e triazolam (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati da CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 e/o UGT1A1 quando sono co-somministrati con EVOTAZ. La co- somministrazione di EVOTAZ in pazienti che ricevono medicinali che sono substrati delle proteine di trasporto P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.4). Non si attendono interazioni clinicamente significative tra EVOTAZ ed i substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.
Tabella delle Interazioni
Le interazioni tra EVOTAZ e altri medicinali sono elencate nella Tabella 1 che segue (l'incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", nessuna variazione con "↔"). Le raccomandazioni presentate nella Tabella 1 si basano su studi di interazione farmacologica di atazanavir non potenziato, atazanavir potenziato con ritonavir, cobicistat o su interazioni previste a causa della ampiezza attesa dell'interazione e del potenziale di reazioni avverse gravi o della perdita di efficacia di EVOTAZ. Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi nella Tabella 1 sono stati condotti in soggetti sani, a meno che non sia indicato diversamente.
Tabella 1: Interazioni tra EVOTAZ ed altri medicinali
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Medicinali suddivisi per area terapeutica
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Interazione
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Raccomandazioni per la co- somministrazione
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ANTI-RETROVIRALI
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Inibitori delle proteasi: EVOTAZ in associazione con altri inibitori delle proteasi non è raccomandato poichè la
co-somministrazione potrebbe non fornire un'esposizione adeguata agli inibitori delle proteasi.
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Indinavir
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Indinavir è associato a
iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
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Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
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Non è stato osservato alcun effetto
significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina quando
co-somministrate con atazanavir.
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Sulla base di questi risultati e
poichè non si prevede che cobicistat abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di EVOTAZ con questi medicinali ne alteri significativamente l'esposizione.
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Didanosina (compresse
tamponate) 200 mg/stavudina
40 mg, ambedue in unica dose
(atazanavir 400 mg in unica dose)
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Atazanavir, somministrazione
simultanea con ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↓87% (↓92%
↓79%)
Atazanavir Cmax↓89% (↓94%
↓82%)
Atazanavir Cmin↓84% (↓90%
↓73%)
Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36%
↑67%)
Atazanavir Cmax↑12% (↓33%
↑18%)
Atazanavir Cmin↔3% (↓39%
↑73%)
Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite
quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse
tamponate) e stavudina.
Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir
con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina.
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
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Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo EVOTAZ preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di
EVOTAZ con stavudina alteri significativamente l'esposizione alla stavudina.
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Didanosina (capsule gastroresistenti) 400 mg in unica
dose (atazanavir 400 mg QD)
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Didanosina (con il cibo)
Didanosina AUC ↓34% (↓40% ↓26%)
Didanosina Cmax↓36% (↓45% ↓26%)
Didanosina Cmin↑13% (↓9% ↑41%)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato
con didanosina capsule gastro-resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
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Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Atazanavir AUC ↓25% (↓30% ↓19%)
Atazanavir Cmax↓21% (↓27% ↓14%)
Atazanavir Cmin↓40% (↓48% ↓32%)
Tenofovir:
AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)
Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)
Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)
Ci si attende che la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat
aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir.
Tenofovir: AUC: ↑23% Cmin: ↑55%
Il meccanismo dell'interazione tra
atazanavir e tenofovir non è noto.
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Tenofovir può ridurre l'AUC e la
Cmindi atazanavir. In caso di co-
somministrazione con tenofovir, si
raccomanda che EVOTAZ e tenofovir 300 mg siano somministrati insieme con il cibo.
Atazanavir aumenta le concentrazioni di tenofovir.
Concentrazioni più elevate possono potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir, inclusi i disturbi renali. I pazienti che ricevono tenofovir devono
essere monitorati per le reazioni
avverse associate a tenofovir.
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Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
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Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Atazanavir
Atazanavir AUC ↓74% (↓78% ↓68%)
Atazanavir Cmax↓59% (↓77% ↓49%)
Atazanavir Cmin↓93% (↓95% ↓90%)
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La co-somministrazione di
efavirenz con EVOTAZ non è
raccomandata. Efavirenz riduce le
concentrazioni di atazanavir e ci si
attende che riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Ciò potrebbe causare una perdita dell'effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.4).
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Efavirenz 600 mg singola dose
(cobicistat 150 mg QD)
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Efavirenz:
AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)
Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%) Cmin: Non determinato
Il meccanismo dell'interazione tra efavirenz ed atazanavir, o efavirenz e cobicistat, è l'induzione del CYP3A4 da parte di efavirenz.
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Etravirina
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Ci si attende che la co-
somministrazione di etravirina ed EVOTAZ riduca le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e cobicistat.
Il meccanismo dell'interazione è l'induzione del CYP3A4 da parte di etravirina.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ ed etravirina non è raccomandata perchè potrebbe causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir.
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Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Studio condotto in pazienti affetti da HIV
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Nevirapina AUC ↑25% (↑17% ↑34%)
Nevirapina Cmax↑17% (↑9% ↑25%)
Nevirapina Cmin↑32% (↑22% ↑43%)
Atazanavir AUC ↓42% (↓52% ↓29%)
Atazanavir Cmax↓28% (↓40% ↓14%)
Atazanavir Cmin↓72% (↓80% ↓60%)
Ci si attende che la co-somministrazione di nevirapina e
cobicistat riduca le concentrazioni
plasmatiche di cobicistat mentre le
concentrazioni plasmatiche di
nevirapina potrebbero essere
aumentate.
Il meccanismo dell'interazione è
l'induzione del CYP3A4 da parte di
nevirapina e di inibizione del
CYP3A4 da parte di atazanavir e
cobicistat.
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La co-somministrazione di EVOTAZ e nevirapina non è raccomandata e potrebbe causare una perdita dell'effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. Ci si attende che la co- somministrazione di nevirapina ed
EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di nevirapina che possono aumentare il rischio di tossicità associata a nevirapina (vedere paragrafo 4.4).
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Rilpivirina
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Ci si attende che EVOTAZ aumenti
le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione di CYP3A.
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EVOTAZ e rilpivirina possono
essere co-somministrati senzaaggiustamenti della dose, in quanto l'aumento atteso delle concentrazioni di rilpivirina non è considerato clinicamente rilevante.
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Inibitori dell'integrasi
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Dolutegravir
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Ci si attende che la co-
somministrazione di EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non ci si attende che dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.
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EVOTAZ e dolutegravir possono
essere usati senza aggiustamenti della dose.
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Raltegravir 400 mg BID
(atazanavir 400 mg)
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Raltegravir AUC ↑72% Raltegravir Cmax↑53%
Raltegravir C12hr ↑95%
Il meccanismo è l'inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.
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Non sono necessari aggiustamenti della dose per raltegravir in caso
di co-somministrazione di
EVOTAZ.
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Antagonisti CCR5
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Maraviroc
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Maraviroc è un substrato di CYP3A
e la sua concentrazione plasmatica aumenta in caso di co- somministrazione con potenti inibitori di CYP3A.
Non ci si attende che maraviroc abbia alcuna influenza sulle concentrazioni di atazanavir e cobicistat.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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In caso di co-somministrazione di
maraviroc ed EVOTAZ, i pazienti devono ricevere 150 mg di maraviroc due volte al giorno. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc per maggiori dettagli.
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Inibitori della proteasi HCV
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Boceprevir 800 mg tre volte al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
una volta al giorno)
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Boceprevir AUC ↔5%
Boceprevir Cmax↔7% Boceprevir Cmin↔18%
Atazanavir AUC ↓35% Atazanavir Cmax↓25% Atazanavir Cmin↓49%
La somministrazione concomitante di boceprevir ed atazanavir/ritonavir ha determinato una riduzione dell'esposizione ad atazanavir e ritonavir.
Il meccanismo dell'interazione non è noto.
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La co-somministrazione di
boceprevir con EVOTAZ non è raccomandata.
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Simeprevir
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Ci si attende che EVOTAZ aumenti
le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ e simeprevir non è raccomandata.
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Telaprevir 750 mg tre volte al giorno
(atazanavir/ritonavir 300/100 mg
una volta al giorno)
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Telaprevir AUC ↓20% (↓24% ↓15%)
Telaprevir Cmax↓21% (↓26% ↓16%)
Telaprevir Cmin↓15% (↓25% ↓2%)
Atazanavir AUC ↑17% (↓3% ↑43%)
Atazanavir Cmax↓15% (↓27% ↓2%)
Atazanavir Cmin↑85% (↑40% ↑144%)
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Non sono necessari aggiustamenti
della dose per telaprevir in caso di
co-somministrazione di EVOTAZ.
Si raccomanda il monitoraggio
clinico e di laboratorio per
l'iperbilirubinemia.
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Telaprevir 750 mg tre volte al giorno
(cobicistat 150 mg una volta al giorno in associazione con elvitegravir)
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Telaprevir AUC ↔
Telaprevir Cmax↔
Telaprevir Cmin↔
Cobicistat AUC ↔ Cobicistat Cmax↔ Cobicistat Cmin↑232%
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ANTIBIOTICI
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Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
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Claritromicina AUC ↑94% (↑75 ↑116%)
Claritromicina Cmax↑50% (↑32%
↑71%)
Claritromicina Cmin↑160% (↑135%
↑188%)
14-idrossi claritromicina
14-idrossi claritromicina AUC
↓70% (↓74% ↓66%)
14-idrossi claritromicina Cmax↓72%
(↓76% ↓67%)
14-idrossi claritromicina Cmin↓62%
(↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanavir Cmax↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir Cmin↑91% (↑66% ↑121%)
Claritromicina può aumentare le
concentrazioni di atazanavir e cobicistat. Ci si attende un aumento
dell'esposizione alla claritromicina
in caso di co-somministrazione con
EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è
l'inibizione del CYP3A4 da parte di
atazanavir e/o cobicistat e
claritromicina.
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Considerare l'uso di antibiotici
alternativi.
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ANTIDIABETICI
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Metformina
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Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE1 e le
concentrazioni di metformina possono aumentare in caso di co- somministrazione con EVOTAZ.
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Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente ed un
aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono EVOTAZ.
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ANTIFUNGINI
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Ketoconazolo 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Non sono stati osservati effetti
significativi sulle concentrazioni di atazanavir.
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Si richiede cautela. Non sono
disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per la co-
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Itraconazolo
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Itraconazolo, come ketoconazolo, è
un potente inibitore nonché un substrato di CYP3A4.
Le concentrazioni di ketoconazolo, itraconazolo e/o cobicistat possono aumentare in caso di co- somministrazione di ketoconazolo o itraconazolo con EVOTAZ.
Il meccanismo d'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir, cobicistat e ketoconazolo o itraconazolo.
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somministrazione di EVOTAZ
con ketoconazolo o itraconazolo. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo o itraconazolo non deve superare 200 mg.
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Voriconazolo
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Effetti non noti
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Voriconazolo non deve essere co-
somministrato con EVOTAZ a meno che una valutazione del beneficio/rischio giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Il monitoraggio clinico può essere necessario in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
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Fluconazolo 200 mg QD
(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)
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Le concentrazioni di atazanavir e
fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo.
Le concentrazioni di fluconazolo possono aumentare in caso di co- somministrazione con cobicistat.
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È raccomandato il monitoraggio
clinico in caso di co- somministrazione con EVOTAZ.
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ANTIGOTTA
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Colchicina
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Le concentrazioni plasmatiche di colchicina possono aumentare in
caso di co-somministrazione con
EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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EVOTAZ non deve essere co- somministrato con colchicina in
pazienti con compromissione
renale o epatica.
Dosaggio raccomandato di colchicina in caso di somministrazione con EVOTAZ in pazienti senza compromissione renale o epatica: una riduzione della dose di colchicina o l'interruzione del trattamento con colchicina è raccomandato nei pazienti con funzione renale o epatica normale se è richiesto un trattamento con EVOTAZ.
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ANTIMICOBATTERICI
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Rifabutina 150 mg due volte a
settimana
(atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)
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Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%)*
Rifabutina Cmax↑149% (↑103% ↑206%)*
Rifabutina Cmin↑40% (↑5% ↑87%)*
25-O-desacetil-rifabutina AUC
↑990% (↑714% ↑1361%)*
25-O-desacetil-rifabutina Cmax
↑677% (↑513% ↑883%)*
25-O-desacetil-rifabutina Cmin
↑1045% (↑715% ↑1510%)*
*Quando paragonata a rifabutina
150 mg QD da sola. AUC totale di
rifabutina e 25-O-desacetil-
rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).
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La co-somministrazione di EVOTAZ e rifabutina non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (ad esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse
neutropenia ed uveite, è giustificato da un atteso aumento dell'esposizione alla rifabutina. Si
raccomanda un'ulteriore riduzione
del dosaggio della rifabutina a
150 mg due volte a settimana a
giorni stabiliti per quei pazienti
che non tollerano la dose di
150 mg 3 volte a settimana. Si
deve ricordare che il dosaggio di
150 mg due volte a settimana
potrebbe fornire un'esposizione
non ottimale alla rifabutina,
generando così un possibile
rischio di resistenza alla
rifamicina ed il fallimento del
trattamento.
Si devono considerare le linee
guida ufficiali su un appropriato
trattamento della tubercolosi nei
pazienti affetti da HIV.
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Rifabutina 150 mg a giorni alterni/elvitegravir 150 mg
QD/cobicistat 150 mg QD
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Cobicistat: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓66%
Rifabutina: AUC: ↔8%
Cmax: ↔9% Cmin: ↔6%
25-O-desacetil-rifabutina: AUC: ↑525%
Cmax: ↑384% Cmin: ↑394%
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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Rifampicina 600 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
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Rifampicina è un forte induttore del
CYP3A4 ed ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
Il meccanismo dell'interazione è l'induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina.
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Rifampicina riduce notevolmente
le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e ciò potrebbe causare perdita dell'effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. L'associazione di rifampicina ed EVOTAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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RIDUTTORI DI ACIDITA'
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Antagonisti dei Recettori H2
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Senza Tenofovir
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Famotidina 20 mg BID
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
QD) in pazienti affetti da HIV
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Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)
Atazanavir Cmax↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanavir Cmin↔1% (↓16% ↑18%)
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Per pazienti che non assumono
tenofovir, EVOTAZ QD da assumere con il cibo deve essere somministrato simultaneamente a,
e/o almeno 10 ore dopo, una dose
dell'antagonista dei recettori H2.
La dose dell'antagonista dei
recettori H2 non deve superare una
dose paragonabile di famotidina
20 mg BID.
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Con Tenofovir 300 mg QD
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Famotidina 20 mg BID
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg/tenofovir 300 mg QD, somministrazione simultanea)
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Atazanavir AUC ↓10% (↓18%
↓2%)
Atazanavir Cmax↓9% (↓16% ↓1%) Atazanavir Cmin↓19% (↓31% ↓6%)
Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2aumentano il pH gastrico.
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Per pazienti che assumono tenofovir, non è raccomandato
co-somministrare EVOTAZ con un antagonista dei recettori H2.
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Inibitori della pompa protonica
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Omeprazolo 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD, 2 ore dopo
omeprazolo)
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Atazanavir AUC ↓94% (↓95% ↓93%)
Atazanavir Cmax↓96% (↓96% ↓95%)
Atazanavir Cmin↓95% (↓97% ↓93%)
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La co-somministrazione di
inibitori della pompa protonica
con EVOTAZ non è raccomandata.
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Omeprazolo 40 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir
100 mg QD, 2 ore dopo omeprazolo)
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Atazanavir AUC ↓76% (↓78% ↓73%)
Atazanavir Cmax↓72% (↓76% ↓68%)
Atazanavir Cmin↓78% (↓81% ↓74%)
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Omeprazolo 20 mg QD al mattino
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir
100 mg QD la sera, 12 ore dopo
omeprazolo)
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Atazanavir AUC ↓42% (↓66% ↓25%)
Atazanavir Cmax↓39% (↓64% ↓19%)
Atazanavir Cmin↓46% (↓59% ↓29%)
Il meccanismo dell'interazione è
una ridotta solubilità di atazanavir
in quanto gli inibitori della pompa
protonica aumentano il pH gastrico.
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Antiacidi
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Antiacidi e medicinali contenenti tamponi
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La riduzione delle concentrazioni
plasmatiche di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con EVOTAZ.
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EVOTAZ deve essere
somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
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ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA 1
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Alfuzosina
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Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che
può portare ad ipotensione.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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La co-somministrazione di EVOTAZ con alfuzosina è
controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
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ANTICOAGULANTI
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Warfarin
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La co-somministrazione con
EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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La co-somministrazione con
EVOTAZ può provocare sanguinamento grave e/o potenzialmente fatale a causadell'aumentata esposizione al warfarin e non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).
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Rivaroxaban
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La co-somministrazione di EVOTAZ e rivaroxaban può
aumentare l'esposizione al rivaroxaban ed aumentare il sanguinamento.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e della P- gp da parte di cobicistat.
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Evitare l'uso concomitante di EVOTAZ e rivaroxaban.
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Dabigatran
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Le concentrazioni di dabigatran
possono essere modificate in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione della P-gp da parte di atazanavir e cobicistat.
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Si raccomanda il monitoraggio
clinico quando dabigatran è co- somministrato con inibitori della P-gp.
Un test di coagulazione consente di identificare i pazienti con aumentato rischio emorragico dovuto all'aumentata esposizione al dabigatran.
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Ticagrelor
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La co-somministrazione di EVOTAZ e ticagrelor può
aumentare le concentrazioni
dell'anticoagulante.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A e/o della P- glicoproteina da parte di atazanavir e cobicistat.
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La co-somministrazione di EVOTAZ con ticagrelor è
controindicata.
Si raccomanda l'uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione del CYP (ad es. prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).
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ANTIEPILETTICI
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CarbamazepinaFenobarbital Fenitoina
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Ci si attende che questi
antiepilettici riducano le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat.
Il meccanismo dell'interazione
è l'induzione del CYP3A da parte dell'antiepilettico.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ con questi antiepilettici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANTISTAMINICI
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AstemizoloTerfenadina
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EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali
substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.
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La co-somministrazione di EVOTAZ con astemizolo e
terfenadina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
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Antineoplastici
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Irinotecan
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Atazanavir inibisce l'UGT e può
interferire con il metabolismo dell'irinotecan, determinando un aumento di tossicità da irinotecan.
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Se EVOTAZ è co-somministrato
con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse correlate all'irinotecan.
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DasatinibNilotinib
Vinblastina
Vincristina
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Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in
caso di co-somministrazione con
EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.
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Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in
caso di co-somministrazione con
EVOTAZ, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali antitumorali.
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Immunosoppressori
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Ciclosporina Tacrolimus
Sirolimus
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Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono
aumentare in caso di co-
somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni
terapeutiche degli
immunosoppressori quando co- somministrati EVOTAZ.
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ANTIPSICOTICI
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PimozideQuetiapina
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Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in
caso di co-somministrazione con
EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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L'associazione di pimozide o quetiapina ed EVOTAZ è
controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
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CARDIOVASCOLARI
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Antiaritmici
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Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone
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Le concentrazioni di questi
medicinali antiaritmici possono aumentare in caso di co- somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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La co-somministrazione con
EVOTAZ può causare rezioni avverse gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di questi medicinali in caso di uso concomitante con EVOTAZ.
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Amiodarone Dronedarone Chinidina Lidocaina sistemica
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Le concentrazioni di questi
antiaritmici possono aumentare quando vengono co-somministrati con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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Amiodarone, dronedarone,
chinidina e lidocaina sistemica hanno una ristretta finestra terapeutica e sono controindicati a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di EVOTAZ (vedere paragrafo 4.3).
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Digossina (0,5 mg singola dose)/cobicistat (150 mg dosi
multiple)
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Le concentrazioni plasmatiche di
digossina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Digossina: AUC: ↔
Cmax: ↑41%
Cmin: non determinato
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione di P-gp da parte di cobicistat.
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Il picco di concentrazione di
digossina aumenta in caso di co- somministrazione con cobicistat. In caso di somministrazione con EVOTAZ, titolare la dose e monitorare le concentrazioni di digossina. Inizialmente deve essere prescritta la dose più bassadi digossina.
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Antipertensivi
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MetoprololoTimololo
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Le concentrazioni dei betabloccanti
possono aumentare in caso di co- somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP2D6 da parte di cobicistat.
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In caso di co-somministrazione
con EVOTAZ si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose dei beta- bloccanti.
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Calcio-antagonisti
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Bepridil
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EVOTAZ non deve essere usato in
associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.
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La co-somministrazione con
bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
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Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)
Diltiazem Cmax↑98% (↑78% ↑119%)
Diltiazem Cmin↑142% (↑114% ↑173%)
Desacetil-diltiazem AUC ↑165%
(↑145% ↑187%)
Desacetil-diltiazem Cmax↑172%
(↑144% ↑203%)
Desacetil-diltiazem Cmin↑121%
(↑102% ↑142%)
Non è stato osservato un effetto
significativo sulle concentrazioni di
atazanavir. Si è osservato un
aumento del massimo intervallo PR
rispetto ad atazanavir somministrato da solo.
Il meccanismo dell'interazione è
l'inibizione del CYP3A4 da parte di
atazanavir e cobicistat.
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L'esposizione al diltiazem ed al
suo metabolita, desacetil- diltiazem, è aumentata quando diltiazem è co-somministrato con atazanavir, un componente di EVOTAZ. Si deve considerare una riduzione del 50% della dose iniziale di diltiazem e si
raccomanda il monitoraggio
elettrocardiografico.
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Amlodipina Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil
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Le concentrazioni di questi calcio-
antagonisti possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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Si richiede cautela. Deve essere
considerato l'aumento graduale della dose dei calcio-antagonisti. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico.
Quando questi medicinali sono
co-somministrati con EVOTAZ, si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto terapeutico e degli eventi avversi.
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Antagonisti dei recettori dell'endotelina
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Bosentan
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La co-somministrazione di
bosentan con cobicistat può ridurre le concentrazioni plasmatiche di cobicistat.
Il meccanismo dell'interazione è l'induzione del CYP3A4 da parte di bosentan.
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Le concentrazioni plasmatiche di
atazanavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.
La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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CORTICOSTEROIDI
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Fluticasone propionato
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L'uso concomitante di fluticasone
inalato o nasale ed EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche di fluticasone, con conseguente riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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L'uso concomitante di EVOTAZ e
fluticasone propionato o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o intranasale non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dal trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici del corticosteroide (vedere
paragrafo 4.4). Considerare le alternative, in particolare per uso a lungo termine.
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ANTIDEPRESSIVI
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Altri antidepressivi:
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Trazodone
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Le concentrazioni plasmatiche di
trazodone possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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In caso di co-somministrazione di
trazodone ed EVOTAZ, l'associazione deve essere usatacon cautela e si deve considerare una dose più bassa di trazodone.
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DISFUNZIONE ERETTILE
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Inibitori della PDE5
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Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil
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Sildenafil, tadalafil e vardenafil
sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con EVOTAZ può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse associate alla PDE5, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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I pazienti devono essere informati
di questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 per la disfunzione erettile con EVOTAZ (vedere paragrafo 4.4).
Per il trattamento della disfunzione erettile, in caso di co- somministrazione con EVOTAZ, sildenafil deve essere somministrato con cautela alle dosi ridotte di 25 mg ogni 48 ore; tadalafil deve essere usato con cautela alle dosi ridotte di 10 mg ogni 72 ore; vardenafil deve essere somministrato con cautelaalle dosi ridotte non superiori a 2,5 mg in 72 ore.
Aumentare il monitoraggio per evidenziare eventuali reazioni avverse.
L'associazione di avanafil ed EVOTAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE
in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co- somministrazione di EVOTAZ con sildenafil.
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PRODOTTI ERBORISTICI
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Erba di S. Giovanni
(Hypericum perforatum)
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Con l'uso concomitante dell'Erba di San Giovanni ed EVOTAZ si può
verificare una significativa
riduzione dei livelli plasmatici di cobicistat ed atazanavir. L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3).
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La co-somministrazione di EVOTAZ con prodotti contenenti
l'Erba di S. Giovanni è
controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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CONTRACCETTIVI ORMONALI
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Progestinici/estrogeni
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Le concentrazioni di etinilestradiolo
e noretindrone aumentano quando un contraccettivo orale di combinazione contenente queste due sostanze è co-somministrato con atazanavir. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del metabolismo da parte di atazanavir.
Gli effetti della co- somministrazione di EVOTAZ su progestinici ed estrogeni non sono noti.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ con contraccettivi ormonali deve essere evitata. Si raccomanda un metodo contraccettivo alternativo affidabile (non ormonale).
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AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
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Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
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SimvastatinaLovastatina
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Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4
per il loro metabolismo e la co-
somministrazione con EVOTAZ può causare un aumento delle concentrazioni.
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La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con
EVOTAZ è controindicata a causa
dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
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Atorvastatina
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Il rischio di miopatia, inclusa la
rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.
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La co-somministrazione di
atorvastatina ed EVOTAZ non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassadose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
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PravastatinaFluvastatina
Pitavastatina
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Sebbene non studiate, esiste la possibilità di un incremento
dell'esposizione alla pravastatina o alla fluvastatina quando sono co- somministrate con gli inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La
fluvastatina è parzialmente
metabolizzata dal CYP2C9.
Le concentrazioni plasmatiche di pitavastatina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
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Si deve esercitare cautela.
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Rosuvastatina(10 mg singola
dose)/Elvitegravir (150 mg QD)/Cobicistat (150 mg QD)
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Rosuvastatina:
AUC: ↑38%
Cmax: ↑89% Cmin: ↑43%
Cobicistat: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Il meccanismo dell'interazione è la potenziale inibizione del trasportatore OATP1B1 da parte di cobicistat.
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La dose di rosuvastatina non deve
superare 10 mg/die. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato.
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BETA-AGONISTI INALATORI
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Salmeterolo
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La co-somministrazione con EVOTAZ può portare ad un
aumento delle concentrazioni di
salmeterolo e ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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La co-somministrazione di salmeterolo ed EVOTAZ non è
raccomandata (vedere
paragrafo 4.4).
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DERIVATI DELL'ERGOT
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DiidroergotaminaErgometrina Ergotamina Metilergonovina
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EVOTAZ non deve essere usato in
associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ e questi derivati dell'ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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NEUROLETTICI
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Perfenazina Risperidone Tioridazina
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La co-somministrazione di
neurolettici con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei neurolettici.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e/o del CYP2D6 da parte di atazanavir e/o cobicistat.
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Una riduzione della dose dei
neurolettici metabolizzati da CYP3A o CYP2D6 può essere necessaria in caso di co- somministrazione con EVOTAZ.
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OPPIODI
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Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir
100 mg QD)
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Buprenorfina AUC ↑67%
Buprenorfina Cmax↑37% Buprenorfina Cmin↑69%
Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax↑61% Norbuprenorfina Cmin↑101%
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1 da parte di atazanavir.
Le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente modificate.
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La co-somministrazione richiede
un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione della dose della buprenorfina.
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Buprenorfina/naloxone in associazione con cobicistat
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Buprenorfina AUC: ↑35%
BuprenorfinaCmax: ↑66% Buprenorfina Cmin: ↑12%
Naloxone AUC: ↓28% Naloxone Cmax: ↓28%
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.
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Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD)
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Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di
metadone, quando co- somministrato con atazanavir. Dal momento che cobicistat ha mostrato di non avere un effetto significativo
sulle concentrazioni di metadone,
non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con EVOTAZ.
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Se il metadone è co-somministrato con EVOTAZ, non è necessario
alcun aggiustamento del dosaggio.
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IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE
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Inibitori della PDE5
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Sildenafil
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La co-somministrazione con
EVOTAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 e ad un aumento degli eventi avversi associati agli inibitori della PDE5.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
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Non è stata stabilita una dose
sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con EVOTAZ per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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SEDATIVI/IPNOTICI
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MidazolamTriazolam
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Midazolam e triazolam sono
ampiamente metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con EVOTAZ può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
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EVOTAZ non deve essere co-
somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co- somministrazione di EVOTAZ con midazolam per via parenterale. Se EVOTAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico ed appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.
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Buspirone Clorazepato Diazepam
Estazolam
FlurazepamZolpidem
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Le concentrazioni di questi
sedativi/ipnotici possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.
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Per questi sedativi/ipnotici può
essere necessario ridurre la dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni.
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REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE
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Cisapride
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EVOTAZ non deve essere usato in
associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.
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La co-somministrazione di
EVOTAZ e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Evotaz" insieme ad altri farmaci come “Abriff”, “Activelle - Compressa”, “Activelle - Compresse Rivestite”, “Aglae”, “Airflusal Forspiro”, “Airflusal Sprayhaler”, “Airsus”, “Albaflo”, “Alfaflor”, “Alfatex”, “Aliflus Diskus”, “Aliflus”, “Alpheus”, “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Aurobindo”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Anadir”, “Angeliq”, “Antra”, “Appryo”, “Arianna”, “Ariliar”, “Atover - Compresse Rivestite”, “Atover - Compresse Rivestite”, “Atripla”, “Aureocort”, “Avamys”, “Axagon”, “Azalia”, “Balcoga”, “Baypress”, “Beben 0,025%”, “Beben 0,1%”, “Belara”, “Bellverene”, “Benilexa”, “Bentelan - Compressa Effervescente”, “Bentelan - Soluzione”, “Beta 21”, “Betabioptal”, “Betacream”, “Betamesol”, “Betametasone Dipropionato Sandoz”, “Betametasone DOC”, “Betametasone DOC Generici”, “Betametasone EG”, “Betametasone Eurogenerici”, “Betametasone L.F.M.”, “Betametasone Zentiva”, “Betesil”, “Bettamousse”, “Biktarvy”, “Biorinil”, “Blugral”, “Brexagenbeta”, “Briladona”, “Brilique - Compressa Rivestita”, “Brilleve - Compresse Rivestite”, “Brumeton Colloidale”, “Buccolam”, “Cafergot”, “Calbeta”, “Calindir”, “Carbamazepina EG”, “Cardiovasc - Compressa Rivestita”, “Cemisiana”, “Cerazette”, “Cholib - Compresse Rivestite”, “Chrystelle”, “Cletus”, “Colchicina Lirca”, “Collezoes”, “Combiseven”, “Cordarone”, “Coripren - Compresse Rivestite”, “Corlentor - Compressa Rivestita”, “Cortiflam”, “Dasatinib EG”, “Dasatinib Krka”, “Dasatinib Mylan”, “Dasatinib Sandoz”, “Dasatinib Zentiva”, “Daylette”, “Dermatar”, “Dermomycin Cort”, “Descovy - Compressa Rivestita”, “Desogestrel Zentiva”, “Diane”, “Diidergot”, “Diprosalic”, “Diprosone”, “Dirahist”, “Domperidone ABC”, “Domperidone DOC Generici”, “Domperidone EG”, “Domperidone Giuliani”, “Domperidone Mylan Generics”, “Domperidone Sandoz”, “Domperidone Teva”, “Dosanloc”, “Dovobet - Gel”, “Dovobet - Unguento”, “Dronedarone Aristo”, “Drospil”, “Drosure”, “Drosurelle”, “Dymista”, “Ecoval”, “Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Mylan”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Krka”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Teva”, “Efavirenz / Emtricitabina / Tenofovir Disoproxil Zentiva”, “Effimia”, “Effiprev”, “Egerian”, “Egogyn”, “Elebrato Ellipta”, “Eletriptan Aurobindo”, “Eletriptan DOC Generici”, “Eletriptan EG”, “Eletriptan Mylan”, “Eletriptan Pfizer”, “Eletriptan Teva”, “Eliquis - 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Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non ci sono dati relativi all'uso di EVOTAZ in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di EVOTAZ durante la gravidanza deve essere considerato soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.
Atazanavir
Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se atazanavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un ulteriore controllo.
Cobicistat
I dati clinici relativi all'uso di cobicistat in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva da parte di cobicistat (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se EVOTAZ o i suoi componenti attivi siano escreti nel latte materno. A causa della possibile trasmissione del virus HIV e delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati allattati con latte materno, è necessario informare le madri di non allattare se assumono EVOTAZ. Studi su ratti hanno mostrato che atazanavir è escreto nel latte. Analogamente, studi negli animali hanno mostrato l'escrezione di cobicistat/metaboliti nel latte.
Fertilità
L'effetto di EVOTAZ sulla fertilità negli esseri umani non è stato studiato. In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull'effetto di cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di cobicistat sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
EVOTAZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir o cobicistat (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di EVOTAZ è basato sui dati disponibili dagli studi clinici condotti con atazanavir, atazanavir potenziato con cobicistat o ritonavir e sui dati post-marketing.
Poiché EVOTAZ contiene Atazanavir + Cobicistat, ci si possono attendere reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.
Nello studio clinico GS-US-216-0114, uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, con controllo attivo nel quale 692 pazienti naïve al trattamento hanno ricevuto almeno una dose di atazanavir potenziato con cobicistat (n = 344) o atazanavir potenziato con ritonavir (n = 348) somministrati con altri medicinali antiretrovirali, le reazioni avverse segnalate più frequentemente nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat durante 144 settimane sono state associate ad un aumento dei livelli di bilirubina (vedere Tabella 2).
Di questi 692 pazienti, rispettivamente 613 (300 trattati con atazanavir e cobicistat e 313 trattati con atazanavir e ritonavir) e 496 (250 trattati con atazanavir e cobicistat e 246 trattati con atazanavir e ritonavir) hanno ricevuto, rispettivamente, almeno 48 e 144 settimane di trattamento.
In 2 studi clinici controllati sulla terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali, 1.806 pazienti adulti che avevano ricevuto atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, durata mediana di 52 settimane e durata massima di 152 settimane) o atazanavir 300 mg potenziato con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, durata mediana di 96 settimane e durata massima di 108 settimane), le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state nausea, diarrea ed ittero. Nella maggioranza dei casi, l'ittero era riferito da poche settimane a pochi mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle Reazioni Avverse
Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, 1/1.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
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Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
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Reazioni avverse
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Disturbi del sistema immunitario
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non comune
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ipersensibilità
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Comune
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aumento dell'appetito
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non comune
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perdita di peso, aumento di peso, anoressia
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Disturbi psichiatrici
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Comune
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insonnia, sogni anormali
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non comune
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depressione, disturbi del sonno, disorientamento, ansia
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Patologie del sistema nervoso
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Comune
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cefalea, capogiri, sonnolenza, disgeusia
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non comune
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neuropatia periferica, sincope, amnesia
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Patologie dell'occhio
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molto comune
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ittero oculare
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Patologie cardiache
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non comune
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torsioni di puntaa
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Raro
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prolungamento dell'intervallo QTca, edema, palpitazione
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Patologie vascolari
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non comune
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ipertensione
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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non comune
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dispnea
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Patologie gastrointestinali
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molto comune
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nausea
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Comune
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vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, distensione addominale,
flatulenza, secchezza della bocca
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non comune
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pancreatite, gastrite, stomatite aftosa
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Patologie epatobiliari
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molto comune
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ittero
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Comune
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iperbilirubinemia
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non comune
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epatite, colelitiasia, colestasia
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Raro
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epatosplenomegalia, colecistitea
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Comune
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rash
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non comune
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prurito, eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS)a,b, angioedemaa, orticaria, alopecia
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Raro
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sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema,
vasodilatazione
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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non comune
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mialgia, atrofia muscolare, artralgia
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Raro
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miopatia
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Patologie renali e urinarie
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non comune
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nefrolitiasia, ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale
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Raro
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dolore renale
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Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
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non comune
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ginecomastia
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Comune
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affaticamento
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non comune
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piressia, astenia, dolore toracico, malessere
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Raro
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disturbi dell'andatura
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a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing; tuttavia, le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir (con e senza ritonavir) in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).
b Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da riattivazione immunitaria e disturbi autoimmuni
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria ad infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi
Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
Con l'uso di atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
È stato dimostrato che cobicistat, un componente di EVOTAZ, riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L'aumento della creatinina sierica dal basale unicamente a causa dell'effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente 0,4 mg/dl.
Nello studio GS-US-216-0114, le riduzioni della clearance stimata della creatinina si sono verificate precocemente durante il trattamento con cobicistat e successivamente si sono stabilizzate. La variazione media (± DS) della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata -15,1 ± 16,5 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e -8,0 ± 16,8 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Effetti sul fegato
Nello studio GS-US-216-0114, in 144 settimane di trattamento, l'iperbilirubinemia (> 1 ×limite massimo della norma) è stata comune: 97,7% nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, e 97,4% nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo atazanavir potenziato con cobicistat ha presentato aumenti della bilirubina totale > 2 ×limite massimo della norma rispetto ai pazienti del gruppo atazanavir potenziato con ritonavir (88,0% vs 80,9%). La frequenza di interruzione del medicinale sperimentale a causa di eventi avversi correlati alla bilirubina è stata bassa e simile nei due gruppi (4,9% nel gruppo potenziato con cobicistat e 4,0% nel gruppo potenziato con ritonavir). Un aumento > 3×limite massimo della norma di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi è stato registrato nel 12,8% dei soggetti del gruppo potenziato con cobicistat e nel 9,0% del gruppo potenziato con ritonavir.
Alterazioni di laboratorio
L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% Grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori della bilirubina totale di Grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% Grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4. Tra i pazienti naïve trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (Grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di Grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Popolazione pediatrica
Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, Grado 3-4) nel 45% dei pazienti.
Altre popolazioni speciali
Pazienti co-infettati con il virus dell'epatite B e/o epatite C
Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfetti con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano coinfetti con il virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti coinfetti sembravano mostrare più facilmente dei valori elevati di transaminasi epatiche al basale rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con coinfezione cronica da epatite B o virus dell'epatite C
Nello studio GS-US-216-0114, il 3,6% dei soggetti era positivo agli antigeni di superificie del virus dell'epatite B e il 5,3% era sieropositivo al virus dell'epatite C. I soggetti con significative alterazioni dei test di funzionalità epatica avevano generalmente transaminasi anormali al basale (AST o ALT), sottolineando una coinfezione da epatite B o C acuta o cronica, assunzione concomitante di medicinali epatotossici (ad esempio, isoniazide), o una storia medica di alcolismo o di abuso di alcol.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili“.
Sovradosaggio
L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con EVOTAZ è limitata.
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da EVOTAZ. In caso di sovradosaggio con EVOTAZ, il paziente deve essere monitorato per evidenziare un'eventuale tossicità. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali, l'ECG e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché Atazanavir + Cobicistat sono estesamente metabolizzati dal fegato ed altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile per l'eliminazione significativa di questo medicinale.
Scadenza
2 anni
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
cellulosa microcristallina (E460(i))
croscarmellosa sodica (E468)
sodio amido glicolato crospovidone (E1202)
acido stearico (E570)
magnesio stearato (E470b)
idrossipropilcellulosa (E463)
biossido di silicio (E551)
Rivestimento
ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa, E464)
titanio diossido (E171)
talco (E553b)
triacetina (E1518)
ossido di ferro rosso (E172)
