Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Teva

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti di età compresa tra 12 anni e 18 anni infetti da HIV-1, con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l'utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere iniziata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Trattamento dell'HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno.

Prevenzione dell'HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: Una compressa, una volta al giorno.

Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell'infezione da HIV-1 se si rende necessaria l'interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale. Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale.

Se si manifesta vomito entro 1 ora dall'assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, deve essere assunta un'altra compressa. Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l'assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, non deve essere assunta una seconda dose.

Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzioni renali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Adulti con danno renale:

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (Cr_Cl) <80 mL/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1.

L'uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con infezione da HIV-1 e con danno renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 12 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Somministrazione orale. È preferibile assumere Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con il cibo.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere disciolto in circa 100 mL di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e assunto immediatamente.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

Generali

Anche se è stato dimostrato che un'efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitata in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è sempre efficace nella prevenzione dell'acquisizione dell'HIV-1. Il tempo all'esordio della protezione dopo l'inizio della terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil non è noto.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1 che includa l'uso di altre misure preventive contro l'HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell'HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all'HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l'assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all'HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell'HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo la combinazione di emtricitabina e tenofovir, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all'HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un'infezione virale acuta e si sospetta un'esposizione recente (< 1 mese) all'HIV-1, l'uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per la profilassi pre-esposizione.

Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato di aderire strettamente alla posologia raccomandata di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. L'efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir per la riduzione del rischio di acquisizione dell'HIV-1 è fortemente correlata all'aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue.

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir per la PrEP in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. Vedere anche più sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell'HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l'efficacia di della combinazione di emtricitabina e tenofovir non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.

Nei pazienti infetti da HBV, l'interruzione della terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti infetti da HBV che hanno interrotto la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere tenuti sotto stretta osservazione con un follow up sia clinico che di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti a livello renale e osseo negli adulti

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per il trattamento dell'infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.

Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.

Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Vedere anche quanto sotto riportato in Co-somministrazione di altri medicinali.

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, potassio ematico e glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), L'interruzione del trattamento con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

La sicurezza renale con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con danno della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min). Adattamenti dell'intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 mL/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil viene utilizzata nei pazienti con clearance della creatinina < 60 mL/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil ad intervalli di dose prolungati deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L'uso della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l'appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell'associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata studiata in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 mL/min e non è quindi raccomandata per l'uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 mL/min in ciascun paziente che assume la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve anche prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a< 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Le anomalie delle ossa, come l'osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).

Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). In pazienti affetti da HIV in uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell'anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD dell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, in questo studio non ha aumentato il rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
La combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil per la PrEP:

In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1 sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state comprese tra -0,4% e -1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina e tenofovir disoproxil (n=247) rispetto al placebo (n=251).

Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine a livello renale e osseo di tenofovir disoproxil durante il trattamento dell'infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica e agli effetti a lungo termine della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil a livello renale e osseo quando utilizzato per la profilassi pre-esposizione in adolescenti non infetti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l'interruzione di tenofovir disoproxil per il trattamento dell'HIV-1 o dopo l'interruzione della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione non può essere verificata completamente.

Si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione.

Quando viene utilizzata la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, gli individui devono essere rivalutati ad ogni visita per verificare se restano ad alto rischio di infezione da HIV-1. Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato contro i potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall'uso a lungo termine della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state riportate nello studio GS-US-104-0352 in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni infetti da HIV-1 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento, analogamente agli adulti infetti da HIV-1 (vedere sopra).

Se il fosfato sierico è < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in un paziente pediatrico che assume la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, potassio ematico e glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, “tubulopatia prossimale“). Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l'eventualita di interrompere il trattamento.

L'interruzione del trattamento con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale, qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere “Co-somministrazione di altri

medicinali“ sotto).

L'uso della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.2). La terapia con emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere iniziata in pazienti pediatrici con danno renale e deve essere interrotta in pazienti pediatrici che sviluppino un danno renale durante la terapia con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil può causare una riduzione nella BMD. Gli effetti dei cambiamenti nella BMD associati all'uso di tenofovir disoproxil sulla salute a lungo termine delle ossa e sul rischio futuro di fratture non sono al momento noti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa in pazienti pediatrici, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell'istituzione della CART può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primi mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

L'uso della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l'uso concomitante della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per disfunzioni renale. Se la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil viene somministrata congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione.

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell'ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil ed un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5)

Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed insorgenza di resistenza in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir, oltre che a lamivudina e didanosina, assunti una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi si possono osservare se la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil è somministrata con un terzo analogo nucleosidico.

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non è stata studiata in soggetti di età superiore a 65 anni. Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “priva di sodio“.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Poiché questa combinazione contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con i singoli principi attivi può anche verificarsi con la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi d'interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Le farmacocinetiche allo steady state osservate per emtricitabina e tenofovir non risultano modificate dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.

Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d'interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.

In quanto medicinale a combinazione fissa, emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere somministrata in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina: La co-somministrazione della combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).

Medicinali escreti per via renale: Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o altri medicinali co-somministrati.

L'uso di emtricitabina e tenofovir disoproxil deve essere evitato in caso di somministrazione concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Le interazioni tra i componenti della combinazione fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil o i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l'aumento è indicato come “↑“, la diminuzione come “↓“, nessuna variazione come “↔“, due volte al giorno come “b.i.d.“, una volta al giorno come “q.d.“). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono riportati tra parentesi.

NC = non calcolato

N/A = Non applicabile

¹ Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.

² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, l'uso della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil non deve essere usato durante l'allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Non sono disponibili dati sull'effetto della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil.

Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato negli adulti (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse correlate alla combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

Le reazioni avverse nei pazienti infetti da HIV-1 osservate da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil, sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Frequenza		Emtricitabina			Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune:		neutropenia
Non comune:		anemia2
Disturbi del sistema immunitario:
Comune:		reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:					ipofosfatemia1
Comune:		iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune:					ipokaliemia1
Raro:					acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune:		insonnia, sogni anormali
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:		cefalea			capogiro
Comune:		capogiro			cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:		diarrea, nausea			diarrea, vomito, nausea
Comune:		aumento dell'amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolore addominale, dispepsia			dolori addominale, distensione dell'addome, flatulenza
Non comune:					pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune:		aumento dell'aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, hyperbilirubinaemia			transaminasi aumentate
Raro:					steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:					eruzione cutanea
Comune:		esantema vescicolo-bolloso, esantema pustoloso, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (iperpigmentazione)2
Non comune:		angioedema3
Raro:					angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:		creatinchinasi elevata
Non comune:					rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro:					osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune:					creatinina aumentata, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi
Raro:					insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)3, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:					astenia
Comune:		dolore, astenia

^1. Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione, non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

^2. Nei pazienti pediatrici si sono osservate comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

^3. Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Compromissione renale: Poiché la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti affetti da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzionalità renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica

Sono stati segnalati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

La valutazione delle reazioni avverse correlate a emtricitabina si basa sull'esperienza in tre studi pediatrici (n = 169) in cui pazienti pediatrici infetti da HIV non precedentemente trattati (n = 123) e precedentemente trattati (n = 46), di età compresa tra 4 mesi e 18 anni, sono stati trattati con emtricitabina in associazione con altri agenti antiretrovirali. In aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e alterazione del colorito cutaneo (31,8%) si sono verificate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti pediatrici piuttosto che negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).

La valutazione delle reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil si basa su due studi clinici randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GSUS-104-0352) in 184 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 18 anni) sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/farmaco attivo di confronto (n= 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse e 5.1).

Sono state segnalate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Negli adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti trattati con tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti trattati con placebo. Nei bambini infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti passati a tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti rimasti nel loro regime a base di stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 con un'età mediana di 7 anni (intervallo da 2 a 15 anni) sono stati esposti a tenofovir disoproxil per un periodo mediano di 331 settimane. Otto degli 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti si sono rscontrati valori stimati di velocità di fltrazione glomerulare (GFR) tra 70 e 90 mL/min/1,73 m². Tra questi, due pazienti hanno manifestato un declino clinicamente significativo nella GFR stimata durante la terapia, migliorato dopo la sospensione di tenofovir disoproxil.
Altre popolazioni speciali
Soggetti con danno renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzionalità renale negli adulti con danno renale trattati con la combinazione emtricitabina e tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). L'uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934, il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV e co-infetti con HBV (n=13) o HCV (n=26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione con HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti infetti con HBV, dopo interruzione del trattamento sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all'occorrenza, applicare la terapia di supporto standard.

Fino al 30% della dose di emtricitabina, e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir, possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

Blister: 2 anni

Flacone HDPE: 2 anni

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Cellulosa microcristallina (E460)

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Sodio stearil fumarato

Alcol polivinilico - Parte idrolizzata (E1203)

Diossido di titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Indigo carmine lacca di alluminio (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)