Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Imbruvica - Compresse Rivestite

Janssen-Cilag S.p.A.
Ultimo aggiornamento: 24/11/2022




Cos'è Imbruvica - Compresse Rivestite?

Imbruvica - Compresse Rivestite è un farmaco a base del principio attivo Ibrutinib, appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Inibitori tirosinchinasi di Bruton (BTK). E' commercializzato in Italia dall'azienda Janssen-Cilag S.p.A..

Imbruvica - Compresse Rivestite può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.


Confezioni

Imbruvica 140 mg 30 x 1 compresse rivestite con film
Imbruvica 420 mg 30 x 1 compressa rivestite con film
Imbruvica 560 mg 30 x 1 compressa rivestite con film

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Janssen-Cilag International NV
Concessionario: Janssen-Cilag S.p.A.
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: H
Principio attivo: Ibrutinib
Gruppo terapeutico: Antineoplastici
ATC: L01EL01 - Ibrutinib
Forma farmaceutica: compresse rivestite

Indicazioni

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario.
IMBRUVICA in monoterapia o in combinazione con rituximab oppure obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1).
IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.
IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata.
IMBRUVICA in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.
Posologia
MCL
La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg una volta al giorno.
CLL e WM
La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.
Nel somministrare IMBRUVICA in combinazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno.
Aggiustamento della dose
Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l'esposizione di Ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4.
La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4.
La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di 140 mg. Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, può essere considerata se necessario. Se le tossicità persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del medicinale.
Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto:
Comparsa della tossicità
MCL: modifiche della dose dopo risoluzione
CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Prima
riprendere con 560 mg al giorno
riprendere con 420 mg al giorno
Seconda
riprendere con 420 mg al giorno
riprendere con 280 mg al giorno
Terza
riprendere con 280 mg al giorno
riprendere con 140 mg al giorno
Quarta
interrompere IMBRUVICA
interrompere IMBRUVICA
Dosi dimenticate
Se una dose non viene assunta all'orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere compresse supplementari per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min). Deve essere mantenuta l'idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell'esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno. Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.
Severa cardiopatia
I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età da 0 ai 18 anni non sono state stabilite.
I dati non sono disponibili.
Modo di somministrazione
IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
L'uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Eventi di sanguinamento
Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.
Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA.
L'uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore. Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA. Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento.
Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati.
IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.
Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.
Leucostasi
Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato.
Rottura splenica
Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all'apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione.
Infezioni
Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un'appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche.
Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all'uso di Ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi mortali, in seguito all'uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute.
Eventi epatici
Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell'epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali. È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento. In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l'epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali. Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione.
Citopenie
Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l'emocromo completo mensilmente.
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD)
Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose.
Aritmia cardiaca e insufficienza cardiaca
Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale, e casi di tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca in pazienti trattati con IMBRUVICA. Sono stati segnalati casi di fibrillazione atriale e flutter atriale soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute, e storia di pregressa fibrillazione atriale. Eseguire, al basale e successivamente periodicamente, un monitoraggio clinico di tutti i pazienti per rilevare la presenza di manifestazioni cardiache, tra cui aritmia cardiaca e insufficienza cardiaca. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia o nuova comparsa di dispnea, capogiro o svenimento devono essere valutati clinicamente e se indicato eseguire un elettrocardiogramma (ECG).
Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un'accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia.
Nei pazienti con fibrillazione atriale preesistente che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti.
I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l'insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA.
Accidenti cerebrovascolari
Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Tra i casi per cui è stato riportato il periodo di latenza, dall'inizio del trattamento con IMBRUVICA all'insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78 % dei casi e più di 6 mesi nel 44 % dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale
Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Tumore della pelle non melanoma
I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle non-melanoma.
Ipertensione
Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, ove necessario.
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L'HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L'HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione.
Interazioni con altri medicinali
La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell'esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l'uso concomitante di IMBRUVICA con inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA.
Donne potenzialmente fertili
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.
Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4).
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib
L'uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l'esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati.
Inibitori forti di CYP3A4
La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l'esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l'AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l'AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg per la durata di utilizzo dell'inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori moderati di CYP3A4
Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l'AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg per la durata di utilizzo dell'inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori deboli di CYP3A4
Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l'AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull'aggiustamento della dose come necessario.
L'assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l'esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib
La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.
La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l'esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l'uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l'efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia.
La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.
Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib
Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l'esposizione di prodotti medicinali che subiscono l'efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.
In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull'esposizione del midazolam substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6.


Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
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Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile
Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento.
Gravidanza
IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se Ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.
Fertilità
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell'uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell'uomo.


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA: stanchezza, capogiri e astenia e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.


Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, eruzione cutanea, emorragia (ad es. lividura), trombocitopenia, nausea, piressia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, infezione polmonare e ipertensione.
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1.552 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase 2 e sette studi randomizzati di fase 3 e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Negli studi clinici, i pazienti trattati per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti trattati per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino a progressione della malattia o fino a quando il trattamento non era più tollerato. La durata mediana del trattamento con IMBRUVICA nell'insieme dei dati aggregati raccolti è stata di 17,4 mesi. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 18,2 mesi (fino a 52 mesi), di 11,7 mesi (fino a 28 mesi) per MCL, di 21,6 mesi (fino a 37 mesi) per WM.
Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con tumori delle cellule-B
Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
(Tutti i gradi)
Reazioni avverse
Tutti i gradi
(%)
Grado ≥ 3
 (%)
Infezioni e infestazioni
Molto comune
Infezione polmonare *#
Infezione delle vie respiratorie superiori.
Infezione della pelle*
14
20
15
8
1
3
Comune
Sepsi*#
Infezione del tratto urinario
Sinusite*
4
9
10
3
2
1
Non comune
Infezioni criptococciche*
Infezioni pneumocistiche*#
Infezioni da Aspergillus*
Riattivazione Epatite B@ #
< 1
1
<1
< 1
0
<1
< 1
< 1
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune
Tumore della pelle non-melanoma*
Carcinoma basocellulare
Carcinoma a cellule squamose
6
4
2
1
< 1
< 1
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
Neutropenia*
Trombocitopenia*
Linfocitosi*
38
32
19
29
9
14
Comune
Neutropenia febbrile
Leucocitosi
4
4
4
Raro
Sindrome da leucostasi
< 1
< 1
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Malattia polmonare interstiziale*,#
2
< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Iperuricemia
10
Non comune
Sindrome da lisi tumorale
1
1
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Capogiri
Cefalea
12
19
<1
1
Comune
Neuropatia periferica*
8
< 1
Non comune
Accidente cerebrovascolare#
Attacco ischemico transitorio
<1
1
<1
<1
Raro
Ictus ischemico#
<1
<1
Patologie dell'occhio
Comune
Visione offuscata
7
0
Non comune
Emorragia oculare
<1
0
Patologie cardiache
Comune
Insufficienza cardiaca*, #
Fibrillazione atriale
Tachiaritmia ventricolare*,#
2
7
1
1
4
< 1
Patologie vascolari
Molto comune
Emorragia*#
Lividura*
Ipertensione*
32
25
18
1
1
8
Comune
Epistassi
Petecchie
8
6
< 1
0
Non comune
Ematoma subdurale#
1
<1
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Diarrea
Vomito
Stomatite*
Nausea
Stipsi
42
14
14
28
16
3
1
1
1
< 1
Patologie epatobiliari
Non comune
Insufficienza epatica*,#
< 1
< 1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Eruzione cutanea*
35
3
Comune
Orticaria
Eritema
Onicoclasia
1
2
3
< 1
0
0
Non comune
Angioedema
Panniculite*
Dermatosi neutrofile*
< 1
< 1
<1
<1
<1
<1
Non nota
Sindrome di Stevens-Johnson
Non nota
Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune
Artralgia
Spasmi muscolari
Dolore muscoloscheletrico*
20
14
37
2
< 1
3
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Piressia
Edema periferico
22
18
1
1
Esami diagnostici
Molto comune
Creatinina ematica aumentata
11
<1
† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino.
* Include più di un termine di reazione avversa.
 In alcuni casi associata a perdita della vista.
# Includono eventi con esito fatale.
@ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse
Dei 1.552 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, trombocitopenia, emorragia, neutropenia, eruzione cutanea e artralgia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l'8% dei pazienti.
Anziani
Dei 1.552 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 52% aveva età uguale o superiore ai 65 anni.
L'infezione polmonare di grado 3 o maggiore (12% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (12% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 6% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA
Sicurezza a lungo termine
Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA raccolti nell'arco di 5 anni su 1.284 pazienti (CLL/SLL naïve al trattamento n= 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106). La durata mediana del trattamento per CLL / SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo, da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 e 4 anni. Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l'identificazione di nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0 - 1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l'incidenza complessiva nell'arco di 5 anni è stata dell'11%.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1.400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1.680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c'è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.


Scadenza

2 anni


Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa
Silice colloidale anidra
Sodio croscarmelloso
Lattosio monoidrato
Stearato di magnesio
Cellulosa microcristallina
Povidone
Sodio lauril solfato (E487)
Rivestimento della compressa
IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film e IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film
Macrogol
Alcool polivinilico
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro nero (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film
Macrogol
Alcool polivinilico
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro nero (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film
Macrogol
Alcool polivinilico
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)


Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali



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