Voriconazolo Sandoz

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, nei seguenti casi:

Voriconazolo Sandoz deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Le alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con Voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Voriconazolo Sandoz è disponibile in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Voriconazolo è anche disponibile in polvere per soluzione per infusione da 200 mg o in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml, tuttavia non con questo nome commerciale.

La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz per via endovenosa od orale, per raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche: 

*Valido anche per pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, ridurre la dose orale con decrementi di 50 mg fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue:

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo <50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente: 

Nota: Basata su un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Da notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore di una dose orale di 9 mg/kg.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo di transito gastro-enterico nei bambini sia limitato, l'assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni si raccomanda pertanto l'impiego della sospensione orale.

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all'inizio è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all'inizio era stata usata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni.

La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di un‘infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto solo in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età.

Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Per un uso a scopo profilattico, gli aggiustamenti della dose non sono raccomandati in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati al trattamento, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento della dose.

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l'impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo non è stato studiato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L'impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto, deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di Voriconazolo Sandoz nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Voriconazolo Sandoz compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un'ora prima o un'ora dopo i pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, ed erba di S. Giovanni poiché è probabile che questi medicinali riducano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di Voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), poiché a queste dosi ritonavir riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus, poiché è probabile che voriconazolo causi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, un substrato del CYP3A4, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol può aggravare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan perché i potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere il paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone perché aumenti significativi dell'esposizione a lurasidone possono causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fase della titolazione di venetoclax, poiché è probabile che voriconazolo causi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax ed aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali:

Negli studi clinici si sono verificati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Sandoz si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz e, almeno una volta alla settimana, per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Inoltre, voriconazolo è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria.

Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, durante il trattamento con voriconazolo, evitino esposizioni alla luce diretta del sole e adottino precauzioni idonee, come vestiti protettivi e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali avevano segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare, si deve considerare la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi e il paziente deve essere visitato da un dermatologo.

Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere la sezione sottostante Terapia a lungo termine).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e se le lesioni progrediscono Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso.

Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi. In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è correlata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.

I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando il voriconazolo viene interrotto (vedere il paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica.

Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato ed i medici devono considerare la necessità di limitare l'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in relazione al trattamento con voriconazolo a lungo termine.

Periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente presenta dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione la sospensione di Voriconazolo Sandoz dopo un consulto multidisciplinare.

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti in gravi condizioni in trattamento con Voriconazolo Sandoz è stata osservata insufficienza renale acuta. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un'alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.

La sicurezza e l'efficacia nei soggetti pediatrici sotto i due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), si deve prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.

Quando viene co-somministrata fenitoina insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Quando voriconazolo viene co-somministrato insieme ad efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.

La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si

raccomanda una riduzione del dosaggio dell'inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).

Quando rifabutina viene co-somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l'uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo, si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d'azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l'emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato, l'uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell'AUC_0-∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria).

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della C_max e dell'AUC_τ di voriconazolo nei soggetti sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato dopo fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Voriconazolo Sandoz contiene lattosio e sodio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “privo di sodio“.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e voriconazolo possiede il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate da CYP3A4 poiché il voriconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere Tabella sottostante).

A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri farmaci sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina - vedere di seguito e paragrafo 4.3).

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno“ è indicato come “QD“, “due volte al giorno“ come “BID“, “tre volte al giorno“ come “TID“ e “non determinato“ come “ND“). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0-∞ rappresentano rispettivamente l'area sotto la curva in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero ad infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche, ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico. 

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Voriconazolo Sandoz in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

In corso di trattamento le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace.

L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. Quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz l'allattamento deve essere sospeso.

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Voriconazolo Sandoz altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, alterazione/potenziamento della percezione visiva e/o fotofobia. Quando sperimentano questi sintomi, i pazienti devono evitare le attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari.

Il profilo di sicurezza di Voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza.

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi.

Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo: 

* ADR identificate post-marketing

¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia

² Include porpora trombocitopenica immune

³ Include rigidità nucale e tetania

⁴ Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica

⁵ Include acatisia e parkinsonismo

⁶ Vedere “Compromissione della vista“ al paragrafo 4.8

⁷ È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l'utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

⁸ Vedere paragrafo 4.4

⁹ Include dispnea e dispnea da sforzo

¹⁰ Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità

¹¹ Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca

Negli studi clinici, i casi di compromissione della visione (compresi visione annebbiata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologia dell'occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti nel vitreo e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della visione può essere associata a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d'azione non è noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). L'ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all'ERG non sono peggiorate nell'arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della visione (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di gravità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raro), reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz (vedere paragrafo 4.4).

Se un paziente sviluppa un'eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e il trattamento con Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) in pazienti trattati con voriconazolo per periodi di tempo prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Nel programma clinico con voriconazolo l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Voriconazolo è stato associato a casi gravi di tossicità epatica nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di itterizia, epatite ed insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti, sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei soggetti rispetto al 39,6% dei soggetti nel braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati al trattamento hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco nello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

La sicurezza di voriconazolo è stata valutata su 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possano verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto fino a cinque volte la dose raccomandata di Voriconazolo per via endovenosa. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non esiste alcun antidoto noto per voriconazolo.

Voriconazolo è eliminato attraverso la emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo dall'organismo.

2 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Amido di mais pregelatinizzato

Croscarmellosa sodica

Povidone

Magnesio stearato

HPMC2910/Ipromellosa (E 464)

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E 171)

Triacetina