Fenvel

La dose appropriata iniziale di fentanil transdermico deve basarsi sull'uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare fentanil transdermico in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni generali e mediche del paziente, inclusi il peso, l'età e il grado di debilitazione nonché il grado di tolleranza agli oppioidi.

Per convertire i pazienti con tolleranza agli oppioidi dal trattamento con oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con fentanil transdermico fare riferimento alla tabella di conversione di potenza equianalgesica sottostante. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario, con variazioni di 12 o 25 mcg/h in modo da raggiungere la dose minima appropriata di fentanil a seconda della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari.

Generalmente la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere considerate vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a fentanil transdermico con un rilascio di 12 mcg/h o 25 mcg/h. A questo punto i pazienti possono passare a FENVEL.

In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e fentanil transdermico è l'unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste anche se per iniziare la terapia viene utilizzata la dose più bassa di fentanil transdermico (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).

Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di fentanil transdermico deve essere basata sulla dose giornaliera dell'oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di fentanil transdermico, seguire i passaggi riportati di seguito.

a. la Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell'oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1)

b.la Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1).

^a La potenza orale/IM per la morfina è basata sull'esperienza clinica in pazienti con dolore cronico.

^b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con morfina per stabilirne la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passa dalla via parenterale alla via orale.

Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15.

¹ Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera orale di morfina sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con fentanil transdermico.

La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di fentanil transdermico non può essere effettuata prima di 24 ore dalla applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto transdermico.

Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente sino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica con fentanil transdermico.

Il cerotto di FENVEL deve essere sostituito ogni 72 ore.

La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata sulla base dell'impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L'aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 o di 25 mcg/h, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale 45/90 mg/die ≈ fentanil transdermico 12/25 mcg/h) e dell'entità del dolore del paziente. In seguito a un incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto, dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerotto della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose.

Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di un cerotto di FENVEL alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione per il dolore “breakthrough“. Quando la dose di fentanil supera i 300 mcg/h per alcuni pazienti potrebbero essere necessari metodi addizionali o alternativi di somministrazione dell'oppioide.

Se l'analgesia è insufficiente, soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di FENVEL può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose, oppure la dose può essere aumentata dopo 72 ore.

Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Se fosse necessario interrompere la terapia con FENVEL, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale, iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di FENVEL. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmatica di fentanil diminuisca del 50%. In generale, l'interruzione dell'analgesia di tipo oppiaceo deve essere graduale al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8).

I sintomi da astinenza da oppiacei possono insorgere in alcuni pazienti dopo la conversione o l'aggiustamento della dose.

Le Tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da altri oppioidi a fentanil transdermico e non da fentanil transdermico ad altre terapie, per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e di causare un possibile sovradosaggio.

I pazienti anziani devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di fentanil.

I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale o epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di fentanil.

Seguire la posologia raccomandata per gli adulti.

FENVEL deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) che stanno già ricevendo almeno 30 mg di morfina orale equivalenti al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a fentanil transdermico, fare riferimento alla conversione della potenza equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di fentanil transdermico in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4).

Morfina orale nelle 24 ore (mg/die)	Dose di fentanil transdermico (mcg/h)
30-44	12
45-134	25

¹ La conversione a fentanil transdermico per dosi superiori a 25 mcg/h è uguale a quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2).

² Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione a fentanil transdermico.

In due studi pediatrici la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente:

una dose giornaliera da 30 mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con un cerotto di fentanil transdermico 12 mcg/h. Questa tabella di conversione per i bambini si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o suo equivalente) a fentanil cerotti transdermici. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni da fentanil transdermico ad altri oppioidi, poiché potrebbe comportare un sovradosaggio.

L'effetto analgesico della prima dose di fentanil cerotti transdermici non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a FENVEL, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici. Nelle successive 12 ore questi analgesici devono essere somministrati in base alla necessità clinica.

Fentanil non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite.

Il cerotto di FENVEL deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l'effetto analgesico di FENVEL è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d'azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell'entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/h.

FENVEL è un cerotto per uso transdermico.

FENVEL deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio.

Nei bambini piccoli, la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto.

La sede di applicazione deve essere depilata (un'area senza peli è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell'applicazione. Se la sede di applicazione necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua (pulita). Non devono essere usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso. Cerotti tagliati, divisi, o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati.

I cerotti transdermici di fentanil devono essere applicati immediatamente dopo la rimozione della bustina sigillata. Per rimuovere il cerotto dalla bustina protettiva, individuare le tacche pre-tagliate al bordo sigillato della bustina. Strappare con cura il materiale della bustina da una tacca pre-tagliata all'altra. Aprire ulteriormente la bustina lungo il lato adiacente e ripiegarla per aprirla completamente. La pellicola amovibile del cerotto è tagliata. Rimuovere con estrema attenzione metà della pellicola amovibile. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Premere la parte adesiva del cerotto sulla pelle. Rimuovere l'altra metà della pellicola amovibile. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi, assicurandosi che i bordi del cerotto aderiscano adeguatamente. Lavarsi accuratamente le mani con acqua pulita.

I cerotti transdermici di fentanil devono essere applicati immediatamente dopo la rimozione della bustina sigillata. Per rimuovere il cerotto dalla bustina protettiva, tagliare nelle due aree del bordo sigillato della bustina indicate dalle frecce. Strappare con cura e completamente entrambi i bordi della bustina, partendo dalle incisioni. Aprire ulteriormente la bustina lungo i lati adiacenti e ripiegarla per aprirla completamente. La pellicola amovibile del cerotto è tagliata. Rimuovere con estrema attenzione metà della pellicola amovibile. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Premere la parte adesiva del cerotto sulla pelle. Rimuovere l'altra metà della pellicola amovibile. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi, assicurandosi che i bordi del cerotto aderiscano adeguatamente. Lavarsi accuratamente le mani con acqua pulita.

I cerotti transdermici di fentanil devono essere portati ininterrottamente per 72 ore. Alla rimozione del precedente sistema transdermico il nuovo cerotto deve essere applicato su un'area diversa dalla precedente. È necessario che sia trascorso un periodo di alcuni giorni prima di poter applicare un nuovo sistema sulla medesima area cutanea.

Il fentanil può provocare bradicardia e perciò deve essere somministrato con cautela a pazienti con bradiaritmia.

Gli oppioidi possono causare ipotensione, specialmente nei pazienti con ipovolemia acuta. Bisogna correggere l'ipotensione sintomatica latente e/o l'ipovolemia prima di iniziare il trattamento con fentanil cerotti transdermici.

Poiché il fentanil viene metabolizzato in metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica potrebbe ritardare l'eliminazione del farmaco. I pazienti con compromissione epatica che sono in trattamento con fentanil devono essere osservati attentamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose di fentanil, se necessario, deve essere ridotta (vedere paragrafo 5.2).

Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l'eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se pazienti con compromissione renale ricevono fentanil, essi devono essere attentamente osservati per la comparsa di segni di tossicità da fentanil e la loro dose, se necessario, deve essere ridotta. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Le concentrazioni sieriche di fentanil possano aumentare se la temperatura corporea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per quanto riguarda l'insorgenza di effetti indesiderati di tipo oppioide e la dose di fentanil deve essere modificata, se necessario. Sussiste la possibilità che il rilascio di fentanil da parte del cerotto aumenti in dipendenza dalla temperatura con conseguente possibile sovradosaggio e morte.

Tutti i pazienti devono essere informati di evitare l'esposizione del sito di applicazione di fentanil cerotto transdermico a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni al sole, borse di acqua calda, bagni caldi prolungati, saune e idromassaggi termali caldi.

Si consiglia cautela quando si co-somministra fentanil con medicinali che influenzano il sistema di neurotrasmissione serotoninergica.

Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l'uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina, come gli Inibitori selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina e Norepinefrina (SNRI), e con sostanze che alterano il metabolismo della serotonina (inclusi gli inibitori delle monoaminossidasi [IMAO]). Questo potrebbe manifestarsi entro le dosi raccomandate.

La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (per es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (per es. tachicardia, instabilità della pressione sanguigna, ipertermia), anomalie neuromuscolari (per es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (per es. nausea, vomito, diarrea).

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, il trattamento con fentanil deve essere interrotto.

L'uso concomitante di fentanil con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonché causare depressione respiratoria grave. Quindi, l'uso concomitante di fentanil e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l'aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto transdermico di fentanil. La durata dell'inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di fentanil, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell'inibitore del CYP3A4 per conoscerne l'emivita del principio attivo e la durata dell'effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con fentanil deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l'uso concomitante di fentanil con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di fentanil deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5).

Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non utilizzatore (particolarmente nei bambini), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un'overdose da oppioidi per il non utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non utilizzatore (vedere paragrafo 4.9).

I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un'emivita prolungata del farmaco, e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con fentanil devono essere tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2).

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell'effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi e, deve essere considerato l'uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o sospettato ileo paralitico, il trattamento con fentanil deve essere interrotto.

Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave.

L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5).

Fentanil non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve a oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste la possibilità di grave ipoventilazione con pericolo di morte indipendentemente dalla dose di fentanil somministrata.

Non sono stati eseguiti studi sul fentanil cerotto transdermico nei bambini al disotto dei 2 anni d'età. I cerotti transdermici di fentanil devono essere somministrati solo a bambini che tollerano gli oppioidi dai 2 anni in su (vedere paragrafo 4.2).

Per impedire l'ingestione accidentale del prodotto da parte dei bambini, si deve scegliere con attenzione la sede di applicazione del fentanil transdermico (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e si deve controllare attentamente che il cerotto sia ben aderente.

La sicurezza di fentanil cerotti transdermici è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno assunto almeno una dose di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con fentanil cerotti transdermici è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l'uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all'uso di fentanil cerotto transdermico in bambini anche di solo 2 anni di età se utilizzato come indicato.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza da questi 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥ 10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

Con l'uso prolungato di fentanil possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica (vedere paragrafo 4.4).

Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) sono possibili in alcuni pazienti in seguito alla conversione del precedente trattamento analgesico con oppioidi a fentanil o se la terapia viene interrotta all'improvviso (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico di fentanil durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza a farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).