Cos'è Voriconazolo Hikma?
Voriconazolo Hikma è un farmaco a base del principio attivo
Voriconazolo , appartenente alla categoria degli Antimicotici
e nello specifico Derivati triazolici e tetrazolici. E' commercializzato in Italia dall'azienda
Hikma Italia S.p.A. .
Voriconazolo Hikma può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.
Voriconazolo Hikma può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.
Confezioni
Voriconazolo Hikma 200 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino
Indicazioni
Perché si usa Voriconazolo Hikma? A cosa serve?
Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:
- Trattamento dell'aspergillosi invasiva.
- Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.
- Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
- Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
Voriconazolo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
Posologia
Come usare Voriconazolo Hikma: Posologia
Posologia
Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere
monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con
Voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda di somministrare voriconazolo ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/h nell'arco di 1-3 ore.
Trattamento
Adulti
Voriconazolo Hikma 200 mg polvere per soluzione per infusione è indicato unicamente per uso endovenoso. Forme farmaceutiche di voriconazolo per uso orale sono disponibili da parte di altri produttori.
La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di Voriconazolo Hikma per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
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Endovena
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Orale*
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Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre**
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Pazienti di peso inferiore ai 40 kg**
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Dose da carico
(prime 24 ore)
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6 mg/kg ogni 12 ore
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400 mg ogni 12 ore
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200 mg ogni 12 ore
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Dose di mantenimento
(dopo le prime 24 ore)
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4 mg/kg due volte/die
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200 mg due volte/die
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100 mg due volte/die
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*Formulazioni di voriconazolo per uso orale sono disponibili da parte di altri produttori
**Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Aggiustamento della dose (Adulti)
Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg).
Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.
Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)
Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.
Il regime posologico raccomandato è il seguente:
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Endovena
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Orale*
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Dose da carico
(prime 24 ore)
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9 mg/kg ogni 12 ore
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Non raccomandata
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Dose di mantenimento
(dopo le prime 24 ore)
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8 mg/kg due volte/die
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9 mg/kg due volte/die
(la dose massima è di 350 mg due volte/die)
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* Formulazioni di voriconazolo per uso orale sono disponibili da parte di altri produttori
Nota: Basata su un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.
Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)
Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.
Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg])
Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose endovenosa gradualmente di 1 mg/kg per volta.
L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Profilassi negli Adulti e nei Bambini
La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).
Dose
Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.
Durata della profilassi
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.
Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Le seguenti istruzioni sono valide sia per la Terapia che per la Profilassi
Aggiustamento della dose
Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante
La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ad esempio 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell'eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD). In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l'uso del voriconazolo per via endovenosa.
I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2).
Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
L'eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 55 ml/min.
Compromissione epatica
In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l'impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
L'impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.
Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale > 5 volte il limite superiore della norma).
L'impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica e alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Voriconazolo Hikma deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Voriconazolo Hikma
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina, fenobarbitale ed erba di S. Giovanni perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del Voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz a dosaggi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, un substrato del CYP3A4, perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol può aggravare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan perché i potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone perché aumenti significativi dell'esposizione a lurasidone possono causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax poiché è probabile che voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5)
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Voriconazolo Hikma
Ipersensibilità
Si raccomanda cautela quando Voriconazolo Hikma viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Durata del trattamento
La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).
Apparato cardiovascolare
Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un'aritmia quali:
- Prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc.
- Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.
- Bradicardia sinusale.
- Aritmia sintomatica pre-esistente.
- Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l'effetto di voriconazolo sull'intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico di 500 msec (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all'infusione endovenosa
Reazioni collegate all'infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Epatotossicità
Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (prevalentemente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio la durata del trattamento viene prolungata (vedere paragrafo 4.2), in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile.
Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente,
Voriconoazolo Hikma deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.
Gravi reazioni avverse dermatologiche
- Fototossicità
Inoltre Voriconazolo Hikma è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C'è un potenziale aumento del rischio di reazioni
cutanee/tossicità cutanea con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio
metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l'esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Voriconazolo Hikma e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).
- Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)
Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di Voriconazolo Hikma e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Hikma, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo Hikma qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).
- Reazioni cutanee esfoliative
Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Voriconazolo Hikma deve essere interrotta.
Eventi surrenalici
Casi irreversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi. In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è correlata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.
I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es. budenoside e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica.
Terapia a lungo termine
Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l'esposizione a Voriconazolo Hikma (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con Voriconazolo Hikma (vedere paragrafo 4.8).
La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di Voriconazolo Hikmadopo consulto multidisciplinare(vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse a carico della vista
Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali
La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale
I pazienti dovranno essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un'alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzione pancreatica
I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
- Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)
Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.
Profilassi
Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento
monitoraggio dei livelli di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Glasdegib(substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.
Inibitori della tirosin chinasi (substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell'inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).
Rifabutina (induttore potente del CYP450)
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento
monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)
La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sul dosaggio in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4)
Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di
voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l'emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l'uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell'AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della Cmax e dell'AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Sodio
Questo medicinale contiene 217,6 mg di sodio per flaconcino equivalente a 10,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Ciclodestrine
La polvere per soluzione per infusione contiene ciclodestrine (3200 mg ciclodestrine per flaconcino che corrisponde a 160 mg/ml quando ricostituita in 20 ml, vedere il paragrafo 2 e 6.1) che possono influenzare le proprietà (come la tossicità) della sostanza attiva o di altri medicinali. Gli aspetti di sicurezza delle ciclodestrine sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza di questo medicinale.
Essendo le ciclodestrine escrete per via renale, si può manifestare un accumulo di ciclodestrina nei pazienti con disfunzione reale da moderata a grave.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Voriconazolo Hikma
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e
CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono
rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché il voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere la tabella seguente).
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l'area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.
Nella tabella le interazioni sono presentate nell'ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.
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Medicinale
[Meccanismo di interazione]
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Interazione
Variazione della media
geometrica (%)
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Raccomandazioni sulla
somministrazione
concomitante
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Astemizolo, cisapride,
pimozide, chinidina,
terfenadina e ivabradina
[substrati del CYP3A4]
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Sebbene tale interazione non sia stata studiata l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Carbamazepina e barbiturici a
lunga azione ( a
titolo esemplificativo, ma non
esaustivo:fenobarbitale, metilfenobarbital)
[induttori potenti del CYP450]
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Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Efavirenz (un inibitore nonnucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450;
inibitore e substrato del CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
somministrato in concomitanza
con voriconazolo 200 mg
BID*
Efavirenz 300 mg QD,
somministrato in concomitanza
con voriconazolo 400 mg
BID*
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Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Voriconazolo Cmax ↓ 61%
Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23%
Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
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L'uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
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Alcaloidi della segale cornuta
(a titolo esemplificativo, ma non
esaustivo: ergotamina e
diidroergotamina)
[substrati del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Lurasidone
[substrato del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Naloxegol
[substrato del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Rifabutina
[induttore potente del CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*
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Voriconazolo Cmax ↓ 69%
Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↓ 4%
Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
Rifabutina Cmax ↑ 195%
Rifabutina AUCτ ↑ 331%
Rispetto al voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104%
Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
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L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite).
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Rifampicina (600 mg QD)
[induttore potente del CYP450]
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Voriconazolo Cmax ↓ 93%
Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Ritonavir (inibitore della
proteasi)
[induttore potente del CYP450;
inibitore e substrato del
CYP3A4]
Dose alta (400 mg BID)
Dose bassa (100 mg BID)*
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Ritonavir Cmax and AUCτ ↔
Voriconazolo Cmax ↓ 66%
Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓13%
Voriconazolo Cmax ↓ 24%
Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
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La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo.
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Erba di S. Giovanni
[induttore del CYP450; induttore della P-gp]
300 mg TID (somministrato
in concomitanza con una dose singola di voriconazolo
400 mg)
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In uno studio clinico indipendente pubblicato,
Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59%
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Tovalptan
[substrato del CYP3A]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan.
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Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
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Venetoclax
[substrato del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax
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La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzione della dose di venetoclax è richiesta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.
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Fluconazolo (200 mg QD)
[inibitore del CYP2C9,
CYP2C19 e CYP3A4]
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Voriconazolo Cmax ↑ 57%
Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUCτ ND
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Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazole.
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Fenitoina
[substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (somministrato
in concomitanza con
voriconazolo 400 mg BID)*
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Voriconazolo Cmax ↓ 49%
Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
Fenitoina Cmax ↑ 67%
Fenitoina AUCτ ↑ 81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 34%
Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
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L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). |
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Letermovir
[induttore del CYP2C9 e CYP2C19]
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Voriconazolo Cmax ↓ 39%
Voriconazolo AUC0-12 ↓ 44%
Voriconazolo C12 ↓ 51%
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Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e letermovir non può essere evitata, è necessario monitorare la perdita di efficacia di voriconazolo.
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Flucloxacillina
[induttore del CYP450]
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Sono state riferite concentrazioni plasmatiche di voriconazolo significativamente ridotte.
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Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo.
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Glasdegib
[substrato del CYP3A4] |
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di glasdegib e del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.
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Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere paragrafo 4.4).
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Inibitori della tirosin chinasi ( a
titolo esemplificativo, ma non
esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib)
[substrati del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4.
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Se non fosse possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell'inibitore della tirosinchinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
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Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose
singola, somministrato in
concomitanza con 300 mg
BID di voriconazolo)
[substrato del CYP2C9]
Altri anticoagulanti
cumarinici orali
( a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone,
acenocumarolo)
[substrati del CYP2C9,
CYP3A4]
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L'incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
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Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
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Ivacaftor
[substrato del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ivacaftor, con conseguente rischio di aumentodelle reazioni avverse.
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Una riduzione della dose di ivacaftor è raccomandata.
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Benzodiazepine
[substrati del CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.)
Midazolam (7,5 mg in dose singola orale)
Altre benzodiazepine (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: triazolam, alprazolam)
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In uno studio indipendente pubblicato,
Midazolam AUC0-¥ 3,7 volte
In uno studio indipendente pubblicato,
Midazolam Cmax 3,8 volte
Midazolam AUC0-¥ 10,3 volte
Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre benzodiazepine
metabolizzate dal CYP3A4 e
causare un effetto sedativo
prolungato.
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Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere
considerata.
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Immunosoppressori
[substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose
singola)
Everolimus
[anche substrato della P-gP]
Ciclosporina (in pazienti
stabili sottoposti a trapianto
di rene in corso di terapia
cronica con ciclosporina)
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)
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In uno studio indipendente
pubblicato,
Sirolimus Cmax ↑ 6.6-volte
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-volte
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.
Ciclosporina Cmax ↑ 13%
Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus AUCτ ↑ 221%
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La somministrazione concomitante di voriconazolo
e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L'aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L'aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
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Oppiacei a lunga azione
[substrati del CYP3A4]
Ossicodone (10 mg in dose singola)
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In uno studio indipendente
pubblicato,
Ossicodone Cmax ↑ 1.7-volte
Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3.6-volte
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La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei può essere necessario.
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Metadone (32-100 mg QD)
[substrato del CYP3A4]
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R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31%
R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
S-metadone Cmax ↑ 65%
S-metadone AUCτ ↑ 103%
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Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
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Farmaci Antinfiammatori Non
Steroidei (FANS)
[substrati del CYP2C9]
Ibuprofene (400 mg in dose singola)
Diclofenac (50 mg in dose singola) |
S-Ibuprofene Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
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Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS.Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
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Omeprazolo (40 mg QD)*
[inibitore del CYP2C19;
substrato del CYP2C19 e del
CYP3A4]
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Omeprazolo Cmax ↑ 116%
Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
Voriconazolo Cmax ↑ 15%
Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
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Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazole.
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Contraccettivi orali*
[substrato del CYP3A4;
inibitori del CYP2C19]
Noretisterone/etinilestradiolo
(1 mg/0,035 mg QD)
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Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%
Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
Noretisterone Cmax ↑ 15%
Noretisterone AUCτ ↑ 53%
Voriconazolo Cmax ↑ 14%
Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
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Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all'uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
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Oppiacei ad azione breve
[substrati del CYP3A4]
Alfentanile (20 μg/kg in dose
singola, in concomitanza con
naloxone)
Fentanile (5 μg/kg in dose singola)
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In uno studio indipendente
pubblicato,
Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6-volte
In uno studio indipendete pubblicato, Fentanile AUC0-∞ ↑ 1,34-volte
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La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
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Statine (per es., lovastatina)
[substrati del CYP3A4]
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Sebbene tale interazione non sia stata studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi.
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Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, si deve considerare una riduzione della dose della statina.
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Sulfaniluree (, (a
titolo esemplificativo, ma non
esaustivo
tolbutamide, glipizide,
gliburide)
[substrati del CYP2C9]
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Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia.
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Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Si deve considerare una riduzione della dose delle
sulfaniluree.
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Alcaloidi della Vinca (a
titolo esemplificativo, ma non
esaustivo:
vincristina and vinblastina)
[substrati del CYP3A4]
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Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità.
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Si deve considerare una riduzione della dose degli
alcaloidi della vinca.
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Altri inibitori delle proteasi dell'HIV (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo, saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]
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Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell'HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell'HIV.
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Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
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Inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa (NNRTI)
(a titolo esemplificativo, ma non
esaustivo delavirdina, nevirapina)*
[substrati, inibitori del CYP3A4
o induttori del CYP450]
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Interazioni non studiate
clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.
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Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
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Tretinoina
[substrato del CYP3A4]
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Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia).
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Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina.
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Cimetidina (400 mg BID)
[inibitore non specifico del
CYP450 con azione di
incremento del pH gastrico]
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Voriconazolo Cmax ↑ 18%
Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
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Nessun aggiustamento della dose.
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Digossina (0,25 mg QD)
[substrato della P-gp]
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Digossina Cmax ↔
Digossina AUCτ ↔
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Nessun aggiustamento della dose.
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Indinavir (800 mg TID)
[inibitore e substrato del
CYP3A4]
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Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Voriconazolo Cmax ↔
Voriconazolo AUCτ ↔
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Nessun aggiustamento della dose.
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Antibiotici macrolidi
Eritromicina (1 g BID)
[inibitore del CYP3A4]
Azitromicina (500 mg QD)
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Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔
Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔
L'effetto di voriconazolo sia sull'azitromicina che
sull'eritromicina non è noto.
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Nessun aggiustamento della dose.
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Acido micofenolico (1 g in dose singola)
[substrato della UDP-glucoronil transferasi]
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Acido micofenolico Cmax ↔
Acido micofenolico AUCτ ↔
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Nessun aggiustamento della
dose.
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Corticosteroidi
Prednisolone (60 mg in dose singola)
[substrato del CYP3A4]
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Prednisolone Cmax ↑ 11%
Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
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Nessun aggiustamento delle dose.
I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es. budenoside e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.4).
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Ranitidina (150 mg BID)
[aumenta il pH gastrico]
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Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔
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Nessun aggiustamento della dose.
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Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Voriconazolo Hikma" insieme ad altri farmaci come “Abstral”, “Actiq”, “Adoport”, “Afinitor”, “Aircort - Sospensione”, “Aircort - Spray”, “Alghedon”, “Alpheus”, “Alunbrig”, “Amaryl”, “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone EG”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Amisitela”, “Ancilleg”, “Arkas”, “Atoris - Compresse Rivestite”, “Atorvastatina ABC - Compresse Rivestite”, “Atorvastatina Accord”, “Atorvastatina Almus Pharma”, “Atorvastatina Alter”, “Atorvastatina Aurobindo”, “Atorvastatina DOCgen”, “Atorvastatina Doc Generics”, “Atorvastatina EG”, “Atorvastatina Git”, “Atorvastatina Krka”, “Atorvastatina Laboratori Alter”, “Atorvastatina Mylan Generics Italia”, “Atorvastatina Nisura”, “Atorvastatina Pensa Pharma”, “Atorvastatina Sandoz GmbH”, “Atorvastatina Sun”, “Atorvastatina Tecnigen”, “Atorvastatina Teva Italia”, “Atorvastatina Viatris”, “Atorvastatina Zentiva”, “Auretica - Compresse Rivestite”, “Ayrdozelia”, “Ayvakyt”, “Bidien”, “Bodinet”, “Bodix”, “Bosulif”, “Bosutinib Dr. Reddy's”, “Bosutinib Zentiva”, “Braftovi”, “Brilique - Compressa Orodispersibile”, “Brilique - Compresse Rivestite”, “Buccolam”, “Budesonide DOC”, “Budesonide E Formoterolo Sandoz - Polvere Per Inalazione”, “Budesonide Sandoz”, “Budesonide Teva”, “Budesonide Viatris Novolizer - Polvere”, “Budexan”, “Budineb”, “Bufanet”, “Cafergot”, “Calquence - Capsula”, “Calquence - Compresse Rivestite”, “Cardiovasc - Compresse Rivestite”, “Carelimus”, “Certican - Compressa”, “Certican - Compressa Orodispersibile”, “Chinina Cloridrato Agenzia Ind Difesa”, “Chinina Cloridrato Galenica Senese”, “Chinina Cloridrato Salf”, “Cholib - Compresse Rivestite”, “Cinacalcet EG”, “Colchicina Lirca - Compressa”, “Colchicina Lirca - Compressa Divisibile”, “Conferoport”, “Cordarone”, “Coripren - Compresse Rivestite”, “Corlentor”, “Cortiment”, “Cotellic”, “Dasatinib EG”, “Dasatinib Krka”, “Dasatinib Mylan”, “Dasatinib Sandoz”, “Dasatinib Zentiva”, “Depas”, “Diabrezide”, “Diaglimet”, “Diamicron - Compressa A Rilascio Modificato”, “Diidergot”, “Dineza”, “Dogetic”, “Domperidone ABC”, “Domperidone DOC Generici”, “Domperidone EG”, “Domperidone Mylan Generics”, “Domperidone Sandoz”, “Domperidone Teva”, “Dotecine”, “Dramion - Compressa A Rilascio Modificato”, “Dronedarone Aristo”, “Dronedarone Aurobindo”, “Duoresp Spiromax - Aerosol”, “Durfenta”, “Durogesic”, “Effentora”, “Elahere”, “Eldisine”, “Eletriptan Aurobindo”, “Eletriptan DOC Generici”, “Eletriptan EG”, “Eletriptan Mylan”, “Eletriptan Teva”, “Eletriptan Viatris”, “Eliquis - Compresse Rivestite”, “Eltair”, “Eltairneb”, “Enalapril E Lercanidipina Doc”, “Enalapril E Lercanidipina EG”, “Enalapril E Lercanidipina EG Stada”, “Enalapril E Lercanidipina KRKA”, “Enalapril E Lercanidipina Mylan”, “Enalapril E Lercanidipina Mylan Pharma”, “Enalapril E Lercanidipina Teva - Compresse Rivestite”, “Enalapril E Lercanidipina Zentiva”, “Enalapril E Lercanidipina Zentiva Italia”, “Entocir”, “Eplerenone Accord”, “Eplerenone Doc Generici”, “Eplerenone Krka”, “Eplerenone Mylan”, “Eritromicina Idi - Crema, Soluzione”, “Eritromicina Idi - Gel”, “Eritromicina Lattobionato Fisiopharma”, “Everolimus Ethypharm”, “Everolimus Medac”, “Everolimus Sandoz GmbH”, “Ezetimibe E Atorvastatina Doc”, “Ezetimibe E Atorvastatina EG”, “Ezetimibe E Atorvastatina Mylan”, “Ezetimibe E Atorvastatina Pensa”, “Ezetimibe E Atorvastatina Teva”, “Ezetimibe E Simvastatina Accord”, “Ezetimibe E Simvastatina Almus”, “Ezetimibe E Simvastatina Alter”, “Ezetimibe E Simvastatina Aurobindo”, “Ezetimibe E Simvastatina Doc Generici”, “Ezetimibe E Simvastatina EG”, “Ezetimibe E Simvastatina Krka”, “Ezetimibe E Simvastatina Mylan”, “Ezetimibe E Simvastatina Sandoz”, “Ezetimibe E Simvastatina Sun”, “Ezetimibe E Simvastatina Tecnigen”, “Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.”, “Ezetimibe E Simvastatina Zentiva”, “Ezevast”, “Felodipina Mylan Generics - Compressa A Rilascio Modificato”, “Felodipina Ratiopharm”, “Felodipina Sandoz”, “Felodipina Zentiva”, “FenPatch”, “Fenroo”, “Fentanest”, “Fentanil Aristo”, “Fentanil Kalceks”, “Fentanil Zentiva”, “Fentanyl Hameln”, “Fenticer”, “Fenvel”, “Fobuler - Polvere Per Inalazione”, “Gibiter - Polvere Per Inalazione”, “Gleukos”, “Gliben”, “Glibomet - Compresse Rivestite”, “Gliboral”, “Gliclazide Aurobindo”, “Gliclazide DOC Generici”, “Gliclazide DOC Generics”, “Gliclazide EG”, “Gliclazide Eg Stada”, “Gliclazide KRKA - Compressa A Rilascio Modificato”, “Gliclazide Molteni”, “Gliclazide Mylan Generics”, “Gliclazide Pensa”, “Gliclazide Sandoz - Compressa A Rilascio Modificato”, “Gliclazide Tecnigen - Compressa A Rilascio Prolungato”, “Gliclazide Teva Italia”, “Gliclazide Zentiva”, “Gliclazide Zentiva Lab”, “Gliconorm”, “Glicorest”, “Glimepiride Accord Healthcare”, “Glimepiride Aurobindo”, “Glimepiride Sandoz GmbH”, “Glurenor”, “Goltor”, “Halcion”, “Himavat”, “Imbruvica”, “Inegy”, “Inspra”, “Intesticort”, “Intesticortmono”, “Ipnovel”, “Ivabradina Accord”, “Ivabradina Aurobindo”, “Ivabradina Doc Generici”, “Ivabradina EG”, “Ivabradina Krka”, “Ivabradina Mylan Pharma”, “Ivabradina Teva Italia”, “Ivabradina Zentiva”, “Jorveza”, “Kadcyla”, “Kerendia”, “Kesol”, “Kexrolt”, “Kinpeygo”, “Kisqali”, “Kolester”, “Koselugo”, “Krustat”, “Latuda”, “Lauromicina”, “Lercadip - Compresse Rivestite”, “Lercanidipina Accord”, “Lercanidipina Aurobindo”, “Lercanidipina DOC Generici”, “Lercanidipina EG”, “Lercanidipina Mylan”, “Lercanidipina Ratiopharm Italia”, “Lercanidipina Sandoz”, “Lercanidipina Tecnigen”, “Lercanidipina Zentiva”, “Lipenil”, “Liponorm”, “Lisitens”, “Lovastatina Doc”, “Lovastatina EG”, “Lovastatina Mylan Pharma”, “Lovastatina Teva”, “Lovinacor”, “Lupkynis”, “Lurasidone Accord”, “Lynparza”, “Lytgobi”, “Matrifen”, “Medipo”, “Melemib”, “Methergin”, “Midazolam Accord Healthcare”, “Midazolam B. Braun - Soluzione (uso Interno)”, “Midazolam Bioindustria L.I.M.”, “Midazolam Hameln Pharmaceuticals”, “Midazolam Ibi”, “Midazolam Kalceks”, “Mirebax - Compresse Rivestite”, “Motilium”, “Moventig”, “Multaq”, “Navelbine”, “Nidipress”, “Nilotinib Accord”, “Nilotinib Teva”, “Odefsey”, “Omegastatin”, “Omistat”, “Orap”, “Orserdu”, “Orvatez”, “Ozased”, “Pasaden”, “Paxlovid”, “PecFent”, “Peridon”, “Plendil”, “Prevex”, “Procoralan”, “Protopic - Unguento”, “Pulmaxan”, “Pulmelia”, “Quviviq”, “Ranexa - Compressa A Rilascio Modificato”, “Ranolazina Doc Generici”, “Ranolazina EG”, “Ranolazina Krka”, “Ranolazina Pensa”, “Ranolazina Teva”, “Ranozek”, “Rapamune - Compresse Rivestite”, “Rapamune - Soluzione”, “Raxar”, “Reagila”, “Relpax”, “Rextat”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Riges”, “Rivaroxaban Abdi”, “Rivaroxaban Doc - Compresse Rivestite”, “Rivaroxaban Dr. Reddy’s”, “Rivaroxaban EG - Compresse Rivestite”, “Rivaroxaban Sandoz - Compresse Rivestite”, “Rivaroxaban Teva - Compresse Rivestite”, “Rivaroxaban Viatris - Compressa”, “Rizmoic”, “Rozlytrek”, “Setorilin”, “Silodosina Aristo”, “Silodosina Aurobindo”, “Silodosina Doc”, “Silodosina EG”, “Silodosina Krka”, “Silodosina Mylan”, “Silodosina Sandoz”, “Silodosina Teva”, “Silodosina Zentiva”, “Silodyx - Capsula”, “Simbatrix”, “Simvastatina Abc”, “Simvastatina Accord”, “Simvastatina Almus”, “Simvastatina Alter”, “Simvastatina Aurobindo”, “Simvastatina Doc”, “Simvastatina EG”, “Simvastatina Hexal”, “Simvastatina KRKA”, “Simvastatina Mylan Generics”, “Simvastatina Pensa”, “Simvastatina Sandoz”, “Simvastatina Sun”, “Simvastatina Tecnigen”, “Simvastatina Teva Italia”, “Simvastatina Zentiva - Compresse Rivestite”, “Sincol”, “Sinestic - Aerosol”, “Sinvacor”, “Sinvalip”, “Sinvat”, “Sivastin”, “Solosa”, “Songar”, “Sopavi”, “Sprycel - Compresse Rivestite”, “Stadmycin”, “Staticol”, “Stivarga”, “Sublifen”, “Sunitinib Accord”, “Sunitinib Dr. Reddy’s”, “Sunitinib Mylan”, “Sunitinib Sandoz”, “Sunitinib Teva”, “Sunitinib Zentiva”, “Sutent”, “Symbicort - Aerosol”, “Symbicort Mite”, “Talentum”, “Tandemact”, “Tasigna”, “Tavacor”, “Taxat”, “Tibsovo”, “Ticagrelor DOC”, “Ticagrelor Dr. Reddy’s”, “Ticagrelor EG”, “Ticagrelor Krka”, “Ticagrelor Mylan”, “Ticagrelor Pensa - Compresse Rivestite”, “Ticagrelor Sandoz”, “Ticagrelor Teva”, “Ticagrelor Zentiva - Compresse Rivestite”, “Torastin”, “Torisel”, “Torvacol”, “Torvast - Compressa, Compresse Rivestite”, “Torvast - Compressa Masticabile”, “Totalip”, “Tovanira”, “Tovastibe”, “Triapin”, “Triazolam DOC Generici”, “Triazolam EG”, “Triazolam Mylan Generics”, “Triazolam Pensa”, “Triazolam Ratiopharm Italia”, “Triazolam Zentiva”, “Trinocard”, “Triveram”, “Trixeo Aerosphere”, “Truqap”, “Tyverb”, “Urisax”, “Urorec - Capsula”, “Vastat”, “Vastgen”, “Velbe”, “Vellofent”, “Verzenios”, “Vincristina Pfizer Italia”, “Vincristina Teva Italia”, “Vinorelbina Medac”, “Virdex”, “Virsil”, “Votrient”, “Votubia”, “Vydura”, “Vytorin”, “Xalkori”, “Xarator”, “Xarelto - Compresse Rivestite”, “Xarelto - Granuli”, “Xipocol”, “Zanedip - Compresse Rivestite”, “Zepatier”, “Zestan”, “Zetovar”, “Zevistat”, “Zineryt”, “Zocor”, “Zykadia”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Voriconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Voriconazolo Hikma non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento
L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L'allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Hikma.
Fertilità
In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Voriconazolo Hikma altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Voriconazolo Hikma
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di Voriconazolo in adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1.603 pazienti arruolati in studi terapeutici e 270 adulti in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.
Tabella delle reazioni avverse
Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270) e sono suddivise per classificazione per organi e sistemi.
Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (>1/10), Comune (>1/100 e <1/10), Non comune (>1/1.000 e <1/100), Raro (>1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
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Classificazione per sistemi e organi
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Molto comune
(≥ 1/10)
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Comune
(≥ 1/100, < 1/10)
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Non comune
(≥ 1/1.000, < 1/100)
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Raro
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
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Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
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Infezioni ed infestazioni
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sinusite
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colite pseudomembranosa
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Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
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carcinoma a cellule
squamose (incluso
CCS cutaneo in situ
o malattia di
Bowen)*,**
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*
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia
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insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
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coagulazione intravasale disseminata
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Disturbi del sistema immunitario
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ipersensibilità
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reazione anafilattoide
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Patologie endocrine
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insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
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ipertiroidismo
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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edema periferico
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ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
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Disturbi psichiatrici
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depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
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Patologie del sistema nervoso
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cefalea
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convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri
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Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
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encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo
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Patologie dell'occhio
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compromissione della vista6
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emorragia retinica
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disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite
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atrofia ottica, opacità della cornea
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Patologie dell'orecchio e del labirinto
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ipoacusia, vertigini, tinnito
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Patologie cardiache
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aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
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fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare
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torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
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Patologie vascolari
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ipotensione, flebite
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tromboflebite, linfangite
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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distress respiratorio9
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sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
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Patologie gastrointestinali
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diarrea, vomito, dolore addominale, nausea
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cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite
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peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
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Patologie epatobiliari
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test di funzionalità epatica anormale
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ittero, ittero colestatico, epatite10
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insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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rash
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dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema. fotossicità**
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sindrome di Stevens-Johnson8, , porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema
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necrolisi epidermica tossica8, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) 8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci
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lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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dolore alla schiena
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Artrite, periostite*,**
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Patologie renali e urinarie
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insufficienza renale acuta, ematuria
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necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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piressia
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dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
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Reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale
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Esami diagnostici
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creatinina ematica aumentata
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urea ematica aumentata, ipercolesterolemia
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*Reazione avversa da farmaco identificata durante l'utilizzo post-marketing.
**La frequenza è basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in
Svezia.
1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.
2 Include porpora trombicitopenica immune.
3 Include rigidità nucale e tetania.
4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.
5 Include acatisia e parkinsonismo.
6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.
7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l'utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.
8 Vedere paragrafo 4.4.
9 Include dispnea e dispnea da sforzo.
10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.
11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Compromissione della vista
Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell'occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell'arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.
Il meccanismo d'azione non è noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). L'ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all'ERG non sono peggiorate nell'arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni dermatologiche
Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (rara) durante il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Hikma dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica
Nel programma clinico con voriconazolo l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.
Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni correlate all'infusione endovenosa
Durante l'infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash. I sintomi sono comparsi immediatamente dopo l'inizio dell'infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).
Profilassi
In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Voriconazolo Hikma
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l'antidoto per Voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. L'eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l'eccipiente SBECD dall'organismo.
Scadenza
2 anni
Dopo ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 36 ore tra 2°C e 8°C per la soluzione ricostituita.
Dopo diluizione
La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita per l'infusione è stata dimostrata per un periodo di 36 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C seguita da 3 ore a temperatura ambiente.
Dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente il medicinale non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD).
Farmaci Equivalenti
I farmaci equivalenti di Voriconazolo Hikma a base di Voriconazolo sono: Vfend - Polvere, Voriconazolo Ibisqus, Voriconazolo Sandoz GMBH
