Arkas

ARKAS è indicato, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C-totale), del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), dell'apolipoproteina B e dei trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

ARKAS è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ritenuti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Prima di ricevere ARKAS il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con ARKAS.

Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti viene controllata con ARKAS alla dose di 10 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si evidenza entro due settimane e la massima risposta terapeutica viene solitamente raggiunta entro 4 settimane. L'effetto terapeutico si mantiene durante il trattamento cronico.

I pazienti devono avviare il trattamento con ARKAS alla dose di 10 mg/al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

ARKAS deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ARKAS è controindicato in pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Ipercolesterolemia: L´uso pediatrico deve essere riservato a medici specializzati nel trattamento dell'iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere rivalutati su base regolare per valutare i progressi della cura.

La dose iniziale raccomandata nei pazienti a partire dai 10 anni di età è di 10 mg di atorvastatina al giorno con incremento fino a 20 mg/die. Nei pazienti pediatrici la dose deve essere incrementata a seconda della risposta e della tollerabilità individuale. Le informazioni sulla sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, pari a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.

L'esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L'atorvastatina non è indicata per il trattamento di pazienti con meno di 10 anni di età.

Per questa popolazione di pazienti possono essere maggiormente indicate altre formulazioni farmaceutiche.

ARKAS è un farmaco da somministrare per via orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

ARKAS è controindicato nei pazienti:

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.

Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di ARKAS (vedere paragrafo 4.8).

ARKAS deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'arruolamento nello studio.

Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall'impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all'insufficienza renale.

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Il livello di creatina chinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause alternative di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 volte il limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L'atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerata indispensabile la somministrazione per via sistemica di acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se avverte sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora fosse necessaria una somministrazione prolungata di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di ARKAS e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui si rende necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali in seguito all'utilizzo di alcune statine, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi iniziali possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Non è stata stabilita la sicurezza sulla fase evolutiva nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8).

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla co-somministrazione di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche riportate di seguito). Se possibile la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e gli inibitori delle proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata.

Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia in seguito all'uso concomitante di eritromicina e statine. Non sono stati condotti studi di interazione a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell'attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell'esposizione a atorvastatina. Si prenda pertanto in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti quando trattati contemporaneamente con moderati inibitori del CYP3A4. All'inizio del trattamento con l'inibitore o in seguito ad aggiustamenti posologici del dosaggio dell'inibitore, si consiglia un appropriato monitoraggio clinico.

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Non si conosce tuttavia l'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti; se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare l'efficacia del trattamento.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere Tabella 1).

L'uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico ed atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si utilizzi la dose più bassa di atorvastatina necessaria per raggiungere l'obiettivo terapeutico; il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di ezetimibe in monoterapia è stato associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può quindi aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe ed atorvastatina. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a ARKAS. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando ARKAS e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione.

Se fosse necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha determinato un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

La somministrazione contemporanea di ARKAS e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Nell'ambito di uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione, pari a circa 1,7 secondi, del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché si siano verificate solo molto raramente interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia precoce, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.

Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nella sezione 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Medicinale co-somministrato e regime di dosaggio	Atorvastatina
	Dose (mg)	Rapporto di AUC&	Raccomandazione clinica#
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg, SD	↑ 7,9 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina è necessaria non superare la dose di 10 mg di atorvastatina al giorno. Si consiglia il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal 14.mo al 21.mo giorno)	40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20	↑ 9.4 volte
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8.7 volte
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5.9 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina è necessaria si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 20 mg devono essere clinicamente monitorati.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4.4 volte
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir 300 mg BID nei giorni dal 5 al 7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8, nei giorni da 5 a 18, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3.9 volte	Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina è necessaria si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 40 mg devono essere clinicamente monitorati.
Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3.3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3.3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2.5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2.3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1.7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 mL OD*	40 mg, SD	↑ 37%	Si sconsiglia l'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina.
Diltiazem 240 mg OD per 28 giorni	40 mg, SD	↑ 51%	All'inizio del trattamento con diltiazem o in seguito ad adattamenti posologici si consiglia il monitoraggio clinico dei pazienti.
Eritromicina 500 mg QID per 7 giorni	10 mg, SD	↑ 33%^	Si consiglia la somministrazione di dosaggi massimi più bassi e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ meno dell'1%^	Nessuna raccomandazione specifica
Sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio, 30 mL QID o per 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata)	40 mg SD	↑ 30%	Se non è possibile evitare la co-somministrazione di atorvastatina con rifampicina si raccomanda il monitoraggio clinico
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Si consiglia la somministrazione di una dose iniziale più bassa ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 2,3 volte	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir.
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	8,3	La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	1,95	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.

^& i dati mostrati come alterazione per x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione combinata e la somministrazione di atorvastatina da sola (ad esempio 1-volta = nessun cambiamento). I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

^#Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

^*Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L'assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato inoltre una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento dell'AUC dell'atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento dell'AUC dell'attivo (atorvastatina e metaboliti).

^{^}Attività equivalente totale di atorvastatina

L'aumento è indicato con il simbolo “↑“, la diminuzione con il simbolo “↓“

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

^&I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

^*La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

L'aumento è indicato con il simbolo “↑“, la diminuzione con il simbolo “↓“

OD = una volta al giorno; SD = dose singola.

Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

ARKAS è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con atorvastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico, e l'interruzione consueta dell'assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, ARKAS non deve essere usato in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con ARKAS deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. (vedere paragrafo 5.3).

A causa della possibile insorgenza di gravi reazioni avverse nell'infante le donne in trattamento con ARKAS non devono allattare il proprio figlio al seno (vedere paragrafo 4.3). L'atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Studi nell'animale hanno dimostrato che l'atorvastatina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

ARKAS non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dall'analisi dei dati relativi allo studio clinico su atorvastatina controllato con placebo che ha coinvolto 16.066 pazienti (8.755 trattati con Lipitor vs 7.311 trattati con placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane si è osservato che il 5,2% dei pazienti trattati con Atorvastatina ha dovuto interrompere la terapia a causa della comparsa di reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Le informazioni relative al profilo di reazioni avverse per ARKAS illustrate nella tabella seguente sono riconducibili a studi clinici effettuati e ad una vasta esperienza di post-marketing.

I raggruppamenti di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤1/10.000).

Comune: Rinofaringite

Raro: Trombocitopenia

Comune: Reazioni allergiche

Molto raro: Anafilassi

Comune: Iperglicemia

Non comune: Ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia

Non comune: Incubi, insonnia

Comune: Cefalea

Non comune: Capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: Neuropatia periferica.

Non comune: Visione offuscata

Raro: Alterazioni della visione

Non comune: Tinnito

Molto raro: Perdita di udito

Comune: Dolore faringo-laringeo, epistassi

Comune: Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea

Non comune: Vomito, dolore al basso e alto addome, eruttazioni, pancreatite

Non comune: Epatite

Raro: Colestasi

Molto raro: Insufficienza epatica

Non comune: Orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: Edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Comune: Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena

Non comune: Dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: Miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia, a volte complicata da rottura

Molto raro: sindrome simil lupoide

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Molto raro: Ginecomastia

Non comune: Malessere, astenia, dolore al torace, edema periferico, affaticamento, piressia

Comune: Test anomali di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatin-chinasi nel sangue

Non comune: Urine positive per i globuli bianchi.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con ARKAS sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con ARKAS. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con ARKAS, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con ARKAS sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, dei quali 7 avevano un'età inferiore a 6 anni, 14 avevano un'età compresa tra 6 e 9 anni, e 228 avevano un'età compresa tra 10 e 17 anni.

Comune: Cefalea

Comune: Dolore addominale

Comune: Aumento dei livelli di alanina transferasi, aumento dei livelli ematici di creatina fosfochinasi.

Sulla base dei dati disponibili si ritiene che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano comparabili a quelli osservati negli adulti. Al momento l'esperienza in materia di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è limitata.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di ARKAS. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto. Si devono eseguire i test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

Compresse in flaconi di plastica 2 anni

Compresse in blister Al/Al 3 anni

Flacone di plastica: non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Blister Al/Al: non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Nucleo della compressa:

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Sodio carbonato anidro

Povidone K30

Metionina

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa 6cP

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 6000