UniversitÓ degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Fluconazolo Hikma

Hikma Italia S.p.A.
Ultimo aggiornamento: 26/10/2022




Cos'Ŕ Fluconazolo Hikma?

Fluconazolo Hikma Ŕ un farmaco a base del principio attivo Fluconazolo, appartenente alla categoria degli Antimicotici e nello specifico Derivati triazolici e tetrazolici. E' commercializzato in Italia dall'azienda Hikma Italia S.p.A..

Fluconazolo Hikma pu˛ essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.


Confezioni

Fluconazolo Hikma 2 mg/ml soluz. per infusione 1 flac. 100 ml
Fluconazolo Hikma 2 mg/ml soluz. per infusione 1 flac. 50 ml
Fluconazolo Hikma 2 mg/ml soluz. per infusione 1 sacca 200 ml

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Hikma Pharmaceutica S.A.
Concessionario: Hikma Italia S.p.A.
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: H
Principio attivo: Fluconazolo
Gruppo terapeutico: Antimicotici
ATC: J02AC01 - Fluconazolo
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)

Indicazioni

Fluconazolo Hikma è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).
Fluconazolo Hikma è indicato negli adulti per il trattamento di:
  • Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).
  • Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).
  • Candidiasi invasiva.
  • Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.
  • Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti.
Fluconazolo Hikma è indicato negli adulti per profilassi di:
  • Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.
  • Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute.
  • Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).
Fluconazolo Hikma è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:
Fluconazolo Hikma è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee, esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi.
Fluconazolo Hikma può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4).
La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente.
Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.

Posologia

Posologia
Il dosaggio deve essere basato sulla natura e sulla gravità dell'infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosaggi multipli deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l'infezione micotica attiva sia scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell'infezione attiva.
Adulti
Indicazioni
Posologia
Durata del trattamento
Criptococcosi
- Trattamento della meningite criptococcica.
Dose di carico: 400 mg il giorno 1
Dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die
Generalmente da 6 a 8 settimane.
Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose può essere aumentata fino a 800 mg.
- Terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva.
200 mg/die
Indefinitamente alla dose giornaliera di 200 mg
Coccidioidomicosi
 
Da 200 mg a 400 mg
11 mesi fino a 24 mesi o più in base ai pazienti. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti
Candidiasi invasive
 
Dose di carico: 800 mg il giorno 1
Dose successiva: 400 mg/die
In genere, la durata raccomandata della terapia per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia.
Trattamento della Candidiasi delle mucose
- Candidiasi orofaringea
Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1
Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die
Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidasi orofaringea non è in remissione).
Periodi più lunghi possono essere considerati nei pazienti con grave compromissione immunitaria.
- Candidiasi esofagea
Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1
Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die
Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidasi esofagea non è in remissione).
Periodi più lunghi possono essere considerati nei pazienti con grave compromissione immunitaria.
- Candiduria
Da 200 mg a 400 mg/die
Da 7 a 21 giorni.
Periodi più lunghi possono essere considerati nei pazienti con grave compromissione immunitaria.
- Candidiasi atrofica cronica
50 mg/die
14 giorni
- Candidiasi mucocutanea cronica
Da 50 mg a 100 mg/die
Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell'infezione che all'immuno-compromissione e all'infezione di base.
Prevenzione delle recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva
- Candidiasi orofaringea
Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana
Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica.
- Candidiasi esofagea
Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg tre volte a settimana
Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica.
Profilassi delle infezioni da Candida
 
Dose: da 200 mg a 400 mg
Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre 1000 cellule per mm3.
Popolazioni speciali
Anziani
Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzionalità renale (vedere “Compromissione renale“).
Compromissione renale
Fluconazolo Hikma viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con insufficienza renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovrà essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l'indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, il dosaggio giornaliero (a seconda dell'indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente:
Clearance della creatinina (ml/min)
Dose raccomandata (percentuale)
> 50
100 %
≤ 50 (nessuna dialisi)
50 %
Dialisi regolare
100% dopo ogni seduta di dialisi
I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina.
Compromissione epatica
Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica; quindi fluconazolo dev'essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die.
Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo Hikma viene somministrato in dose singola giornaliera.
Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo “Compromissione renale“. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i “neonati a termine“ che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito).
Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni):
Indicazione
Posologia
Raccomandazioni
- Candidiasi delle mucose
Dose iniziale: 6 mg/kg
Dose successiva: 3 mg/kg/die
La dose iniziale può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli di steady-state.
- Candidiasi invasive
- Meningite criptococcica
Dose: da 6 a 12 mg/kg/die
In base alla gravità della malattia
- Terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva
Dose: 6 mg/kg/die
In base alla gravità della malattia
- Profilassi della Candida nei pazienti immunocompromessi
Dose: da 3 a 12 mg/kg/die
In base all'entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere posologia negli adulti)
Adolescenti (da 12 a 17 anni):
In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un'esposizione sistemica comparabile.
Neonati a termine (da 0 a 27 giorni):
L'escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).
Età
Posologia
Raccomandazioni
Neonati a termine (da 0 a 14 giorni)
La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 72 ore
Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore
Neonati a termine (da 15 a 27 giorni)
La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 48 ore
Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore
Modo di somministrazione
Fluconazolo Hikma può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.
La velocità di infusione non deve essere superiore a 10 ml/min. Fluconazolo Hikma soluzione per infusione è formulato in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), ogni 200 mg (flacone da 100 ml) contengono 15 mmol di Na+ e Cl-. Poiché il prodotto è disponibile diluito in soluzione di cloruro di sodio, si deve tenere conto della percentuale di liquido somministrato per i pazienti che richiedono restrizione di sodio o di liquido.
Per le istruzioni sulla manipolazione del prodotto vedere paragrafo 6.6.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo Hikma a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tinea capitis
Il Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi Fluconazolo Hikma non deve essere usato per la tinea capitis.
Criptococcosi
L'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio.
Micosi endemiche profonde
L'evidenza dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio.
Sistema renale
Fluconazolo Hikma deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza surrenalica
Il chetoconazolo è noto per causare insufficienza surrenalica e ciò potrebbe anche essere applicabile al fluconazolo, sebbene evidenziato raramente. L'insufficienza surrenalica relativa al trattamento concomitante con prednisone è descritta nel paragrafo 4.5 Effetti del fluconazolo su altri medicinali.
Sistema epatobiliare
Fluconazolo Hikma deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).
Fluconazolo Hikma è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente. L'epatotossicità del fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento.
I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi.
I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico.
Sistema cardiovascolare
Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano Fluconazolo Hikma si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo.
Fluconazolo Hikma deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Alofantrina
È stato dimostrato che l'alofantrina prolunga l'intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni dermatologiche
In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme.
Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Gli studi hanno mostrato un aumento della prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali spesso sono intrinsecamente resistenti (ad es., C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa secondaria al fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida.
Ipersensibilità
In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3).
Citocromo P450
Il fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4. Il fluconazolo inibisce anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Fluconazolo Hikma in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).
Terfenadina
La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Eccipienti
Questo farmaco contiene 0,154 mmol di sodio per ml. Da tenere in considerazione per i pazienti soggetti ad una dieta controllata di sodio.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:
Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell'intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell'intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.
Astemizolo: L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell'astemizolo possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l'inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Eritromicina: L'uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L'uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato:
Alofantrina: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'alofantrina a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L'uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento dell'intervallo QT. Quindi va posta particolare attenzione quando i due farmaci vengono presi contemporaneamente, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg).
L'uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:
Effetti di altri medicinali sul fluconazolo
Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento del dosaggio di fluconazolo deve essere preso in considerazione.
Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.
Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica del fluconazolo del 40%. Un effetto di questa portata non richiede un cambiamento del regime posologico di fluconazolo nei soggetti trattati contemporaneamente con diuretici.
Effetti del fluconazolo su altri medicinali
Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore dell'isoenzima CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L'effetto inibente del fluconazolo sull'enzima permane 4-5 giorni dopo l'interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).
Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 µg/kg) in volontari sani, l'AUC10 dell'alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell'alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all'inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell'amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.
Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due prodotti medicinali nelle infezioni sistemiche da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.
Anticoagulanti: Nell'esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o indanedione in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell'anticoagulante.
Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.
Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell'effetto delle concentrazioni.
Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi.
Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.
Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.
Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l'eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi.
Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):
Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell'AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.
Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell'everolimus attraverso l'inibizione del CYP3A4.
Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione.
Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell'intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.
Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell'attività antagonista con i recettori dell'angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.
Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofene da solo. Analogamente, la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all'ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell'ibuprofene racemico da solo.
Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.
Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell'AUC24 e del 128% della Cmin della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina.
Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell'attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo.
Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina.
Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax del saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell'inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. L'interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio del saquinavir.
Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un'adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.
Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo, e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.
Vinca alcaloidi: Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4.
Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l'interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l'incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.
Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUCτ del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo.
Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l'emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.
Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell'azitromicina. Non c'è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina.
Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Ivacaftor: La co-somministrazione con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione ad ivacaftor di 3 volte e l'esposizione ad idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte. Una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno è raccomandato per i pazienti che assumono in concomitanza inibitori moderati del CYP3A, come il fluconazolo ed eritromicina.

FertilitÓ, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Uno studio osservazionale ha indicato un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne trattate con Fluconazolo durante il primo trimestre.
I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l'esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale era associata a un piccolo incremento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato
era pari a 1,29 (IC al 95%: da 1,05 a 1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (IC al 95%: da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l'uso del fluconazolo e questi eventi avversi non è chiaro.
Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.
Il fluconazolo ad alti dosaggi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita.
Allattamento
Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori ai livelli plasmatici. L'allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola standard pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l'allattamento dopo l'uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo.
Fertilità
Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).


Effetti sulla capacitÓádi guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Fluconazolo Hikma sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con Fluconazolo Hikma, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.


Effetti indesiderati

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) correlata
al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell'alanina aminostransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina e rash.
Durante il trattamento con fluconazolo sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione per sistemi e organi
Comune
Non comune
Raro
Non noto
Patologie del sistema emolinfopoietico
 
Anemia
Agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia
 
Disturbi del sistema immunitario
 
 
Anafilassi
 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
 
Diminuzione dell'appetito
Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia
 
Disturbi psichiatrici
 
Sonnolenza, insonnia
 
 
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
Convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto
 Tremore
 
Patologie dell'orecchio e del labirinto
 
Vertigine
 
 
Patologie cardiache
 
 
Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4)
 
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale, vomito, diarrea, nausea
Stipsi, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci
 
 
Patologie epatobiliari
Aumento dell'alanina aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento dell'aspartato aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento della fosfatasi alcalina ematica (vedere paragrafo 4.4)
Colestasi (vedere paragrafo 4.4), ittero (vedere paragrafo 4.4), aumento della bilirubina (vedere paragrafo 4.4)
 Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.4), epatite (vedere paragrafo 4.4), danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4)
 
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash (vedere paragrafo 4.4)
Eruzione da farmaco* (vedere paragrafo 4.4), orticaria (vedere
paragrafo 4.4), prurito, aumento della sudorazione
 
Necrolisi epidermica tossica, (vedere paragrafo 4.4), sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4), pustolosi esantematosa generalizzata acuta (vedere paragrafo 4.4), dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
 
Mialgia
 
 
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
 
Fatica, malessere, astenia, febbre
 
 
*Inclusa eruzione fissa da farmaci
Popolazione pediatrica
La tipologia e l'incidenza delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili, ad esclusione dell'indicazione per la candidiasi genitale, a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo Hikma e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.
In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).
Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.


Scadenza

Non aperto
Flaconi di vetro: 3 anni
Sacche in plastica: 2 anni
Una volta aperto il prodotto deve essere usato immediatamente. L'infusione non utilizzata deve essere gettata.
Da un punto di vista microbiologico, la diluizione deve essere usata immediatamente.
Se il medicinale non viene usato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; il medicinale può essere conservato per un periodo massimo di 24 ore a 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.


Conservazione

Non congelare.
Per la conservazione del medicinale aperto o diluito, vedere il paragrafo 6.3.


Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili
Acido cloridrico per correggere il pH.


Farmaci Equivalenti

I farmaci equivalenti di Fluconazolo Hikma a base di Fluconazolo sono: Diflucan - Soluzione (uso Interno)

Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali


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