Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Ketoconazole HRA

HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale
Ultimo aggiornamento: 18/11/2022




Cos'è Ketoconazole HRA?

Ketoconazole HRA è un farmaco a base del principio attivo Ketoconazolo, appartenente alla categoria degli Antimicotici e nello specifico Derivati imidazolici. E' commercializzato in Italia dall'azienda HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale.

Ketoconazole HRA può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.


Confezioni

Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: HRA Pharma Rare Diseases
Concessionario: HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: A
Principio attivo: Ketoconazolo
Gruppo terapeutico: Antimicotici
ATC: J02AB02 - Ketoconazolo
Forma farmaceutica: compressa

Indicazioni

Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.
Posologia
Inizio del trattamento
La dose raccomandata all'inizio del trattamento in adulti e adolescenti è 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1.200 mg/die suddivisa in due o tre dosi.
All'inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane.
Aggiustamento della posologia
La dose giornaliera di Ketoconazolo deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico.
  • Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purché la dose sia tollerata dal paziente;
  • Per ripristinare livelli di cortisolo normali può rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1.200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die;
  • Una volta stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.4);
  • In caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravità dell'evento, la dose di ketoconazolo deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell'evento. In seguito, ketoconazolo può essere reintrodotto ad una dose inferiore (vedere paragrafo 4.4);
  • Il trattamento con ketoconazolo può essere interrotto bruscamente senza necessità di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio:
  • misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina
  • informare i pazienti dei rischi di epatotossicità, compresa la necessità di interrompere il trattamento e di contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalità epatica.
A causa dell'epatotossicità nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafo 4.3).
Durante il trattamento:
  • deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso
  • si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina:
    • con cadenza settimanale per un mese dopo l'inizio del trattamento
    • poi con cadenza mensile per 6 mesi
    • con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose.
In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg.
In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalità, il ketoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità. Il ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite.
In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi):
Sebbene l'epatotossicità si osservi generalmente all'inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese.
Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento
La successiva terapia di mantenimento può essere somministrata in uno dei due modi seguenti:
  • Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di ketoconazolo può continuare come sopra descritto;
  • Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di ketoconazolo deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
I dati sull'uso del ketoconazolo in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
Sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica del ketoconazolo non è significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione.
Insufficienza epatica
Il ketoconazolo è controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Uso orale.

Controindicazioni

  • Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
  • Ipersensibilità a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo;
  • Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4);
  • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6);
  • Allattamento (vedere paragrafo 4.6);
  • Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato;
  • Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):
    • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell'aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi;
    • eplerenone per l'aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione;
    • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l'intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina;
    • dabigatran per l'aumento del rischio emorragico;
    • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria;
    • alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l'aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi;
    • lurasidone;
    • quetiapina per l'aumento del rischio di tossicità;
    • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l'aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell'intervallo QT;
    • felodipina, nisoldipina per l'aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia;
    • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l'aumento del rischio di reazioni avverse gravi;
    • irinotecan per l'alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale;
    • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l'incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali;
    • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
    • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
    • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale;
    • tolvaptan usato per una malattia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico“.
La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il Ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Monitoraggio della funzionalità epatica
Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono Ketoconazolo.A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Monitoraggio della funzionalità surrenalica
La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con ketoconazolo (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall'inizio del trattamento con ketoconazolo, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l'adeguamento della dose in caso di insufficienza surrenalica).
Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all'ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia).
Se i sintomi clinici sono suggestivi di un'insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente ketoconazolo o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con ketoconazolo può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2).
Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva
I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza.
Monitoraggio dell'intervallo QTc
È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull'intervallo QTc. Eseguire un ECG:
  • Prima dell'inizio della terapia con ketoconazolo
  • Entro una settimana dall'inizio del trattamento
  • In seguito, quando clinicamente indicato.
In caso di somministrazione concomitante di un medicinale noto per prolungare l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG.
Contraccezione
Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).
Diminuzione dell'acidità gastrica
La diminuzione dell'acidità gastrica influisce negativamente sull'assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l'assunzione di ketoconazolo. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare ketoconazolo con una bevanda acida come cola o succo d'arancia.
Se si aggiungono o si eliminano dai medicinali concomitanti dei soppressori della secrezione acida, la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.
Potenziale interazione con prodotti medicinali
Il ketoconazolo ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali.
Il ketoconazolo è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 può ridurre la biodisponibilità di ketoconazolo. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poiché il ketoconazolo è un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l'RCP dei prodotti usati in concomitanza per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitori potenti di CYP3A4.
Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4: l'inibizione di CYP3A4 da parte del ketoconazolo può aumentare l'esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico (vedere paragrafo 4.5).
Il ketoconazolo è inoltre un inibitore potente della P-gp: l'inibizione della P-gp da parte del ketoconazolo può aumentare l'esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).
I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l'intervallo QT possono essere controindicati o non raccomandati a seconda degli effetti osservati o previsti con ketoconazolo (ovvero aumento di concentrazione plasmatica, AUC, Cmax dei farmaci) e dei margini terapeutici noti dei farmaci. Alcune combinazioni possono aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi di torsione di punta, un'aritmia potenzialmente fatale (vedere la Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione, paragrafo 4.5).
Uso con prodotti medicinali epatotossici
La co-somministrazione di ketoconazolo e altri medicinali noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perché questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato.
Uso con pasireotide
La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata, perché questa combinazione può prolungare l'intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti
Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l'esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo.
Alcool
Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenza relativa agli eccipienti
Questo prodotto medicinale contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Terapia concomitante con medicinali controindicati durante il trattamento con ketaconazolo e che causano reazioni avverse potenzialmente fatali:
  • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell'aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi;
  • eplerenone per l'aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione;
  • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l'intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina;
  • dabigatran per l'aumento del rischio emorragico;
  • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria;
  • alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l'aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi;
  • lurasidone;
  • quetiapina per l'aumento del rischio di tossicità;
  • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l'aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell'intervallo QT;
  • felodipina, nisoldipina per l'aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia;
  • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l'aumento del rischio di reazioni avverse gravi;
  • irinotecan per l'alterazione del metabolismo di questo medicinale;
  • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l'incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali;
  • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l'aumento del rischio di reazioni avverse;
  • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale;
  • tolvaptan impiegato per una patologia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico“.
La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.
Medicinali che influiscono sull'assorbimento di ketoconazolo
I medicinali che influiscono sull'acidità gastrica riducono l'assorbimento di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di altri medicinali sul metabolismo di ketoconazolo
Il ketoconazolo è metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4.
Medicinali induttori enzimatici come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazide, nevirapina, mitotano e fenitoina possono ridurre significativamente la biodisponibilità di ketoconazolo. L'uso di ketoconazolo con induttori enzimatici potenti non è raccomandato.
Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. antivirali come ritonavir, darunavir con booster di ritonavir e fosamprenavir con booster di ritonavir) possono aumentare la biodisponibilità di ketoconazolo, per cui questi medicinali devono essere usati con cautela nella co-somministrazione con ketoconazolo, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evidenziare eventuali segni e sintomi di insufficienza surrenalica. La dose di ketoconazolo deve essere aggiustata di conseguenza.
Effetti di ketoconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali
  • Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima. Ciò può aumentare e/o prolungare i loro effetti, comprese le reazioni avverse.
  • I dati in vitro indicano che ketoconazolo è un inibitore di CYP1A2 e non inibisce significativamente CYP 2A6 e 2E1. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l'inibizione di CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 e 2D6 da parte di ketoconazolo non può essere esclusa.
  • Il ketoconazolo può inibire il trasporto di medicinali da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali.
  • Il ketoconazolo inibisce la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) negli studi in vitro. I dati sull'inibizione indicano che non è possibile escludere il rischio di interazione con i substrati della BCRP a livello sistemico con dosi di ketoconazolo molto elevate. Il ketoconazolo può inibire la BCRP a livello intestinale a concentrazioni clinicamente rilevanti. Dato il rapido assorbimento di ketoconazolo, è necessario attendere 2 ore dall'assunzione di ketoconazolo prima di prendere substrati della BCRP.
Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione
Le interazioni tra il ketoconazolo e altri prodotti medicinali sono elencate nella tabella seguente (l'aumento è indicato da “↑“, la riduzione da “↓“ e nessuna variazione da “↔“). I gradi di interazione di seguito indicati non sono valori assoluti e possono dipendere dalla dose di ketoconazolo somministrata, ad esempio molti di questi risultati sono stati riportati dopo una dose di ketoconazolo di 200 mg, e ci si può attendere una maggiore interazione con una dose superiore e/o un intervallo di dosaggio inferiore. Quello che segue non è un elenco completo delle interazioni tra il ketoconazolo e altri medicinali.
Prodotto medicinale per area terapeutica
Effetti attesi sui livelli del farmaco
Raccomandazione sulla co-somministrazione
Analgesici oppioidi
 
 
Metadone
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di metadone
Controindicata a causa dell'aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compresi prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta, o di depressione respiratoria o delle funzioni del SNC (sistema nervoso centrale) (vedere paragrafo 4.3).
Buprenorfina EV e sublinguale
Buprenorfina:
AUC: ↑ di 1,5 volte
Cmax: ↑ di 1,7 volte
Monitoraggio attento.
Adeguare la dose di buprenorfina.
Alfentanil, fentanil
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di alfentanil e fentanil
Si raccomanda attento monitoraggio degli effetti avversi (depressione respiratoria, sedazione). Può essere necessario ridurre la dose di alfentanil e fentanil.
Ossicodone
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di ossicodone
 
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di ossicodone.
Antiaritmici
 
 
Disopiramide
Chinidina
Dronedarone
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di disopiramide e chinidina
Dosi ripetute di ketoconazolo 200 mg/die hanno causato un aumento di 17 volte dell'esposizione a dronedarone
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Digossina
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di digossina
Si raccomanda attento monitoraggio dei livelli di digossina.
Anticoagulanti e antipiastrinici
 
 
Dabigatran
 
Dabigatran:
AUC: ↑ di 2,6 volte
Cmax: ↑ di 2,5 volte
Controindicata per l'aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.3).
Rivaroxaban
 
Rivaroxaban:
AUC: ↑ di 2,6 volte
Cmax: ↑ di 1,7 volte
Non raccomandata per l'aumento del rischio emorragico.
Apixaban
Apixaban
AUC: ↑ di 2 volte
Cmax: ↑ di 1,6 volte
Non raccomandata per l'aumento del rischio emorragico.
Cilostazolo
 
Cilostazolo:
AUC: ↑ di 2,2 volte
L'attività farmacologica complessiva del cilostazolo aumenta del 35% nella co-somministrazione con ketoconazolo
Monitoraggio attento.
In combinazione con Ketoconazole HRA si raccomanda una dose di cilostazolo di 50 mg due volte al giorno.
Warfarin e altri farmaci cumarinici
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di warfarin
Monitoraggio attento.
Si raccomanda il monitoraggio dell'INR (international normalised ratio).
Edoxaban
AUC: ↑ 1,8 volte
Cmax: ↑ 1,8 volte
La dose di edoxaban deve essere ridotta con l'uso concomitante, consultare l'RCP di edoxaban.
Antiepilettici
 
 
Carbamazepina
Fenitoina
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e fenitoina
È attesa una potenziale ↓ delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo
(Induzione dell'enzima CYP3A)
Non raccomandata.
(Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA“).
Antidiabetici
 
 
Repaglinide
 
Repaglinide:
AUC: ↑ di 1,2 volte
Cmax: ↑ di 1,2 volte
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di repaglinide.
Saxagliptina
Saxagliptina:
AUC: ↑ di 2,5 volte
Cmax: ↑ di 1,6 volte
Associata a una riduzione dei valori corrispondenti del metabolita attivo
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di saxagliptina.
 
Tolbutamide
Tolbutamide:
AUC: ↑ di 1,7 volte
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di tolbutamide.
Anti-infettivi
 
 
Rifabutina
Rifampicina
Isoniazide
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
È attesa una potenziale ↓ delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo (induzione dell'enzima CYP3A4)
Non raccomandata.
(Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA“).
Telitromicina
Claritromicina
 
Telitromicina:
AUC: ↑ di 2 volte
Cmax: ↑ di 1,5 volte
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di claritromicina
 
Non raccomandata.
Controindicata in pazienti con insufficienza renale grave per il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e reazioni avverse epatiche gravi (vedere paragrafo 4.3).
Isavuconazolo
AUC: ↑ 5 volte
Cmax: ↑ 1,1 volte
Non raccomandata per l'aumento del rischio di reazioni avverse a isavuconazolo, consultare l'RCP di isavuconazolo.
Praziquantel
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di praziquantel
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un adeguamento della dose di praziquantel.
Farmaci anti-emicranici
 
 
Alcaloidi ergotinici come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina)
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi ergotinici
Controindicata per l'aumento del rischio di ergotismo e altri eventi avversi da vasospasmo gravi (vedere paragrafo 4.3).
Eletriptan
Eletriptan:
AUC: ↑ di 5,9 volte
Cmax: ↑ di 2,7 volte
Non raccomandata.
 
Antineoplastici
 
 
Irinotecan
 
Irinotecan:
AUC: ↑ di 2,1 volte
Controindicata per l'alterazione del metabolismo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).
Sunitinib
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib
Dabrafenib
Cabozantinib
 
Sunitinib:
AUC: ↑ di 1,5 volte
Cmax: ↑ di 1,5 volte
Lapatinib:
AUC: ↑ di 3,6 volte
Nilotinib:
AUC: ↑ di 3,0 volte
Erlotinib:
AUC: ↑ di 1,9 volte
Cmax: ↑ di 1,7 volte
Dasatinib:
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Dabrafenib
AUC: ↑ di 1,7 volte
Cmax: ↑ di 1,3 volte
Cabozantinib
AUC: ↑ di 1,4 volte
Cmax: ↔
Non raccomandata per il rischio di aumento dell'esposizione a questi farmaci e prolungamento dell'intervallo QT.
Ibrutinib
Ibrutinib:
AUC: ↑ di 24 volte
Cmax: ↑ di 29 volte
Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata a ibrutinib.
 
Crizotinib
Crizotinib
AUC: ↑ di 3,2 volte
Cmax: ↑ di 1,4 volte
Non raccomandata per il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di reazioni epatiche avverse gravi.
Monitoraggio del prolungamento QT con l'uso concomitante.
Bortezomib
Busulfano
Docetaxel
Imatinib
Cabazitaxel
 
Bortezomib:
AUC: ↑ di 1,4 volte
Imatinib:
AUC: ↑ di 1,4 volte
Cmax: ↑ di 1,3 volte
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di docetaxel
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di busulfano
Cabazitaxel
AUC: ↑ di 1,3 volte
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose per ognuno di questi farmaci.
 
Paclitaxel
 
Paclitaxel:
Non è stata dimostrata nessuna variazione della concentrazione plasmatica con paclitaxel concentrato. Non sono stati eseguiti studi su nanoparticelle legate all'albumina.
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di paclitaxel.
Vincristina, vinblastina (alcaloidi della vinca)
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di alcaloidi della vinca
Monitoraggio attento, poiché può determinare l'insorgenza precoce e/o aumentare la gravità degli effetti indesiderati.
Antipsicotici, ansiolitici e ipnotici
 
 
Triazolam
Alprazolam
Midazolam orale
AUC: ne è stato osservato un ↑
Cmax: ne è stato osservato un ↑
Controindicata a causa del rischio di sedazione potenzialmente prolungata o aumentata e di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
Lurasidone
Lurasidone:
AUC: ↑ di 9 volte
Cmax: ↑ di 6 volte
Controindicata per l'aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di pimozide
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Sertindolo
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di sertindolo
Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina
 
Quetiapina:
AUC: ↑ di 6,2 volte
Cmax: ↑ di 3,4 volte
Controindicata perché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).
Aloperidolo
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo
 
Non raccomandata per l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di sintomi extra-piramidali. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di aloperidolo.
Reboxetina
 
Reboxetina:
AUC: ↑ di 1,5 volte di entrambi gli enantiomeri
Non raccomandata a causa del ristretto margine terapeutico della reboxetina.
Midazolam EV
 
Midazolam:
AUC: ↑ di 1,6 volte
 
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di midazolam EV.
Buspirone
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di buspirone
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di buspirone.
Aripiprazolo
Aripiprazolo
AUC: ↑ di 1,6 volte
Cmax: ↑ di 1,4 volte
Monitoraggio attento.
La dose di aripiprazolo deve essere ridotta approssimativamente a metà della dose prescritta.
Risperidone
 
Potenziale ↑ dell'AUC del risperidone
 
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di risperidone.
Prodotti antivirali
 
 
Saquinavir
(saquinavir/ritonavir
1000/100 mg due volte al giorno)
Saquinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ketoconazolo:
AUC: ↑ di 2,7 volte
Cmax: ↑ di 1,5 volte
(Inibizione dell'enzima CYP3A4 da parte di ritonavir)
Controindicata a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Paritaprevir/Ombitasvir
(ritonavir)
Paritaprevir:
AUC: ↑ di 2,2 volte
Cmax: ↑ di 1,7 volte
Ombitasvir:
AUC: ↑ di 1,3 volte
Cmax: ↔
Ketoconazolo:
AUC: ↑ di 2,1 volte
Cmax: ↑ 1,1 volte
t1/2: ↑ di 4 volte
Controindicata per l'aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3).
Nevirapina
Ketoconazolo:
AUC: ↓ di 0,28 volte
Cmax: ↓ di 0,56 volte
Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici
(Induzione dell'enzima CYP3A)
Non raccomandata
Maraviroc
Maraviroc:
AUC: ↑ di 5 volte
Cmax: ↑ di 3,4 volte
Monitoraggio attento. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno.
Indinavir
 
Indinavir (600 mg tre volte al giorno)
AUC= 0,8 volte
Cmin: ↑ di 1,3 volte
(Relativamente a indinavir 800 mg tre volte al giorno da solo)
Monitoraggio attento. Considerare la riduzione della dose di indinavir a 600 mg ogni 8 ore.
Ritonavir
Ketoconazolo:
AUC: ↑ di 3,4 volte
Cmax: ↑ di 1,6 volte
(Inibizione dell'enzima CYP3A)
Considerare una riduzione della dose di ketoconazolo nella co-somministrazione con ritonavir dosato come agente antiretrovirale o come booster farmacocinetico. (Vedere anche “Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA“.)
Beta-bloccanti
 
 
Nadololo
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di nadololo
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di nadololo.
Calcio-antagonisti
 
 
Felodipina
Nisoldipina
 
AUC: è stato osservato un ↑
Cmax: è stato osservato un ↑
 
Controindicata per l'aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3).
Altre diidropiridine
Verapamil
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
Monitoraggio attento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di diidropridine e verapamil.
Farmaci per disturbi cardiovascolari, vari
 
 
Ranolazina
 
Ranolazina:
AUC: ↑ da 3,0 a 3,9 volte
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Bosentan
 
Bosentan:
AUC: ↑ di 2 volte
Cmax: ↑ di 2 volte
Non raccomandata per il rischio di epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
Aliskiren
 
Aliskiren:
AUC: ↑ di 1,8 volte
 
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di aliskiren.
Diuretici
 
 
Eplerenone
 
Eplerenone:
AUC: ↑di 5,5 volte
Controindicata per l'aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci per disturbi gastrointestinali
 
 
Aprepitant
 
Aprepitant:
AUC: ↑ di 5 volte
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di aprepitant.
 
Domperidone
 
Domperidone:
AUC: ↑ di 3,0 volte
Cmax: ↑ di 3,0 volte
Non raccomandata per l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
Naloxegol
Naloxegol
AUC ↑ di 12,9 volte
Cmax ↑ di 9,6 volte
Non raccomandata.
Immunosoppressori
 
 
Everolimus
Sirolimus (rapamicina)
 
Everolimus:
AUC: ↑ di 15,3 volte
Cmax: ↑ di 4,1 volte
Sirolimus (rapamicina):
AUC: ↑ di 10,9 volte
Cmax: ↑ di 4,4 volte
Controindicata a causa del forte aumento delle concentrazioni di questi farmaci (vedere paragrafo 4.3).
Temsirolimus
Tacrolimus
Ciclosporina
Budesonide
Ciclesonide
Temsirolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Metabolita attivo della ciclesonide:
AUC: ↑ di 3,5 volte
Per gli altri farmaci, è stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
Non raccomandata se non necessaria. Possono essere necessari un monitoraggio attento e un aggiustamento della dose di questi farmaci.
Desametasone, fluticasone, metilprednisolone
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
 
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di questi farmaci.
Farmaci ipolipemizzanti
 
 
Lovastatina, simvastatina, atorvastatina*
 
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
 
Controindicata a causa dell'aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci per disturbi respiratori
 
 
Salmeterolo
Salmeterolo
AUC: ↑ di 15 volte
Cmax: ↑ di 1,4 volte
Non raccomandata per l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
Farmaci urologici
 
 
Fesoterodina
Tolterodina
Solifenacina
 
Metabolita attivo della fesoterodina:
AUC: ↑ di 2,3 volte
Cmax: ↑ di 2,0 volte
Solifenacina:
AUC: ↑ di 3,0 volte
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina
Non raccomandata per l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
Fesoterodina e solifenacina sono controindicati nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
 
 
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Tadalafil:
AUC: ↑ di 4 volte
Cmax: ↑ di 1,2 volte
Vardenafil:
AUC: ↑ di 10 volte
Cmax: ↑ di 4 volte
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil
Non raccomandata per l'aumento del rischio di eventi avversi.
Vardenafil è controindicato negli uomini di età superiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.3).
Altro
 
 
Tolvaptan
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan
Controindicata per l'aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.3).
Mizolastina
Alofantrina
Potenziale ↑ delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci
Controindicata a causa del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.3).
Colchicina
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di colchicina
 
Non raccomandata per il potenziale aumento della tossicità correlata alla colchicina.
Controindicata nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Cinacalcet
 
Cinacalcet
AUC: ↑ di 2 volte
Cmax: ↑ 2 volte
Monitoraggio attento.
Può essere necessario un aggiustamento della dose di cinacalcet.
Ebastina
 
È stato osservato un ↑ delle concentrazioni plasmatiche di ebastina
Non raccomandata per l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
* La rosuvastatina non è un substrato di CYP3A4. Il ketoconazolo non ha alterato la farmacocinetica della rosuvastatina, per cui è improbabile che la co-somministrazione di ketoconazolo e rosuvastatina aumenti il rischio di tossicità della rosuvastatina. Altre statine che non sono substrati di CYP3A4 (pravastatina e fluvastatina) possono essere somministrate con ketoconazolo.
Altre interazioni
Con il ketoconazolo co-somministrato con alcool sono stati riferiti casi eccezionali di reazione disulfiram-simile, caratterizzata da rossore, eruzione cutanea, edema periferico, nausea e cefalea. Tutti i sintomi si sono risolti in maniera completa entro poche ore.
La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata perché questa combinazione può prolungare l'intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti.
Non vi sono evidenze che suggeriscono un'interazione tra ketoconazolo e altri inibitori della steroidogenesi (ovvero metirapone).


Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Ketoconazole HRA" insieme ad altri farmaci come “Abstral”, “Actiq”, “Adoport”, “Afinitor”, “Aircort - Sospensione”, “Aircort - Spray”, “Airflusal Sprayhaler”, “Airsus”, “Alghedon”, “Aliflus Diskus”, “Aliflus”, “Alpheus”, “Alunbrig”, “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Amisitela”, “Anasso”, “Ancilleg”, “Antunes”, “Arkas”, “Assieme”, “Assieme Mite”, “Atoris - Compresse Rivestite”, “Atorvastatina ABC - Compresse Rivestite”, “Atorvastatina Accord”, “Atorvastatina Almus Pharma”, “Atorvastatina Alter”, “Atorvastatina Aristo Pharma”, “Atorvastatina Aurobindo”, “Atorvastatina DOCgen”, “Atorvastatina EG”, “Atorvastatina Git - Compresse Rivestite”, “Atorvastatina Krka”, “Atorvastatina Mylan Generics Italia”, “Atorvastatina Nisura”, “Atorvastatina Pensa”, “Atorvastatina Sandoz GmbH”, “Atorvastatina Sun”, “Atorvastatina Tecnigen”, “Atorvastatina Teva Italia”, “Atorvastatina Viatris”, “Atorvastatina Zentiva”, “Atover - Compresse Rivestite”, “Atover - Compresse Rivestite”, “Aurantin - Soluzione (uso Interno)”, “Ayvakyt”, “Bidien”, “Biskus - Polvere Per Inalazione”, “Bodinet”, “Bodix”, “Bosulif”, “Botam”, “Braftovi”, “Brilique - Compresse Rivestite”, “Buccolam”, “Budesonide Sandoz”, “Budesonide Teva”, “Budesonide Viatris Novolizer - Polvere”, “Budexan”, “Budineb”, “Cafergot”, “Calquence”, “Cardiovasc - Compresse Rivestite”, “Carelimus”, “Certican - Compressa”, “Certican - Compressa Orodispersibile”, “Chinina Cloridrato Agenzia Ind Difesa”, “Chinina Cloridrato Galenica Senese”, “Chinina Cloridrato Salf”, “Cholib - Compresse Rivestite”, “Cinacalcet EG”, “Cinacalcet Gen. Orph.”, “Cinacalcet Sandoz GmbH - Compresse Rivestite”, “Clever”, “Colchicina Lirca”, “Combodart”, “Conferoport”, “Cordarone - Compressa”, “Cordarone - Soluzione (uso Interno)”, “Coripren - Compresse Rivestite”, “Corlentor”, “Cortiment”, “Cotellic”, “Dasatinib EG”, “Dasatinib Krka”, “Dasatinib Mylan”, “Dasatinib Sandoz”, “Dasatinib Zentiva”, “Diidergot”, “Dintoina”, “Dintoinale”, “Dogetic”, “Domperidone ABC”, “Domperidone DOC Generici”, “Domperidone EG”, “Domperidone Giuliani”, “Domperidone Mylan Generics”, “Domperidone Sandoz”, “Domperidone Teva”, “Dronedarone Aristo”, “Duoresp Spiromax - Aerosol”, “Durfenta”, “Durogesic”, “Dutasteride E Tamsulosina Aristo”, “Dutasteride E Tamsulosina Pensa”, “Duttam”, “Ebastina Aristo - Compressa Orodispersibile”, “Ebastina Aurobindo”, “Ebastina DOC”, “Ebastina EG”, “Ebastina Mylan Pharma”, “Ebastina Sandoz”, “Ebastina Teva”, “Effentora”, “Eldisine”, “Eletriptan DOC Generici”, “Eletriptan EG”, “Eletriptan Mylan”, “Eletriptan Teva”, “Eletriptan Viatris”, “Eliquis - Compresse Rivestite”, “Eltair”, “Eltairneb”, “Enalapril E Lercanidipina Doc”, “Enalapril E Lercanidipina EG”, “Enalapril E Lercanidipina EG Stada”, “Enalapril E Lercanidipina KRKA”, “Enalapril E Lercanidipina Mylan Pharma”, “Enalapril E Lercanidipina Teva - Compresse Rivestite”, “Entocir”, “Eplerenone Accord”, “Eplerenone Doc Generici”, “Eplerenone Krka”, “Eplerenone Mylan”, “Eritromicina Idi - Crema, Soluzione”, “Eritromicina Idi - Gel”, “Eritromicina Lattobionato Fisiopharma”, “Everolimus Ethypharm”, “Everolimus Medac”, “Everolimus Sandoz GmbH”, “Ezetimibe E Atorvastatina Doc”, “Ezetimibe E Simvastatina Almus”, “Ezetimibe E Simvastatina Alter”, “Ezetimibe E Simvastatina Aurobindo”, “Ezetimibe E Simvastatina Doc Generici”, “Ezetimibe E Simvastatina EG”, “Ezetimibe E Simvastatina Krka”, “Ezetimibe E Simvastatina Mylan”, “Ezetimibe E Simvastatina Sandoz”, “Ezetimibe E Simvastatina Sun”, “Ezetimibe E Simvastatina Tecnigen”, “Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.”, “Ezetimibe E Simvastatina Zentiva”, “Ezevast”, “Fenitoina Hikma”, “FenPatch”, “Fenroo”, “Fentalgon”, “Fentanest”, “Fentanil Aristo”, “Fentanil Kalceks”, “Fentanil Zentiva”, “Fentanyl Hameln”, “Fenticer”, “Fenvel”, “Fobuler - Polvere Per Inalazione”, “Gamibetal Complex”, “Gibiter - Polvere Per Inalazione”, “Goltor”, “Halcion”, “Ibrance”, “Imbruvica - Capsula”, “Imbruvica - Compresse Rivestite”, “Inegy”, “Inspra”, “Instanyl”, “Intesticort”, “Intesticortmono”, “Ipnovel”, “Ivabradina Accord”, “Ivabradina Aristo”, “Ivabradina Aurobindo”, “Ivabradina Doc Generici”, “Ivabradina EG”, “Ivabradina Krka”, “Ivabradina Mylan Pharma”, “Ivabradina Teva Italia”, “Ivabradina Zentiva”, “Jelnu”, “Jorveza”, “Kerendia”, “Kesol”, “Kestine - Compresse Rivestite”, “Kestine - Liofilizzato Uso Orale”, “Kexrolt”, “Kisqali”, “Kolester”, “Krustat”, “Lauromicina”, “Lercadip - Compresse Rivestite”, “Lercanidipina Aurobindo”, “Lercanidipina DOC Generici”, “Lercanidipina EG”, “Lercanidipina Mylan”, “Lercanidipina Ratiopharm Italia”, “Lercanidipina Sandoz”, “Lercanidipina Sun”, “Lercanidipina Tecnigen”, “Lercanidipina Zentiva”, “Lercaprel - Compresse Rivestite”, “Lercaprel - Compresse Rivestite”, “Lipenil”, “Liponorm”, “Lisitens”, “Lojuxta”, “Lovastatina Doc”, “Lovastatina EG”, “Lovastatina Mylan Pharma”, “Lovastatina Teva”, “Lovinacor”, “Lura”, “Lynparza”, “Marxide”, “Matrifen”, “Medipo”, “Melemib”, “Methergin”, “Midazolam Accord Healthcare”, “Midazolam B. 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Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
I dati relativi all'uso di Ketoconazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati preclinici mostrano che ketoconazolo attraversa la placenta ed è teratogeno. Il ketoconazolo è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Dal momento che il ketoconazolo è escreto nel latte, le madri in trattamento non devono allattare durante la terapia con Ketoconazole HRA (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il ketaconazolo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di sviluppare capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8) e devono essere istruiti a non guidare veicoli o usare macchinari in presenza di questi sintomi.


Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici.
La reazione avversa più grave è l'epatotossicità, principalmente come tossicità epatocellulare acuta, ma può anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicità misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza del Ketoconazolo è stata valutata in base alla letteratura pubblicata e all'uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico.
Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 2 sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio marcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti
Classe sistemico-organica
Frequenza
Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune
Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune
Condizioni allergiche inclusi shock anafilattico, reazione anafilattoide e reazione anafilattica e angioedema
Patologie endocrine
Comune
Insufficienza surrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota
Intolleranza all'alcool, anoressia, aumento dell'appetito
Disturbi psichiatrici
Non nota
Insonnia, nervosismo
Patologie del sistema nervoso
Non comune
Cefalea, capogiro, sonnolenza
 
Non nota
Aumento della pressione endocranica (papilledema, fontanella sporgente), parestesie
Patologie dell'occhio
Non nota
Fotofobia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota
Epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune
Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea
 
Non nota
Dispepsia, flatulenza, alterazione del colore della lingua, bocca secca, disgeusia
Patologie epatobiliari
Molto comune
Test di funzionalità epatica anormali
 
Rara
Epatotossicità grave, inclusi ittero, epatite, necrosi epatica, cirrosi epatica, insufficienza epatica con casi che richiedono il trapianto o che portano al decesso
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune
Prurito, eruzione cutanea
 
Non comune
Orticaria, alopecia
 
Non nota
Fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite, eritema, xeroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota
 
Mialgia, artralgia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non nota
Disturbi mestruali, azoospermia, disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune
Astenia
 
Molto rara
Piressia
 
Non nota
Edema periferico, malessere, vampate di calore
Esami diagnostici
Molto comune
Enzimi epatici aumentati
 
Non comune
Conta delle piastrine diminuita
 
Non nota
Riduzione transitoria delle concentrazioni di testosterone
Descrizione di alcune reazioni avverse
Epatotossicità
L'epatotossicità grave causata dal trattamento con ketoconazolo è rara (1/15.000).È stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, così come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicità. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento è stato continuato nonostante l'innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (≤ 5N e > 5N) in ~13,5% e ~2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l'interruzione del ketoconazolo. L'epatotossicità non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con ketoconazolo, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicità e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell'inizio del trattamento con ketoconazolo. Il ketoconazolo non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri medicinali epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio più rigoroso della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicità grave.
Insufficienza surrenalica
L'insufficienza surrenalica può verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senza terapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all'ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemia o ipoglicemia). L'insufficienza surrenalica può essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi.
Popolazione pediatrica
La frequenza dell'epatotossicità potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicità grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese più tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo è stato interrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente è deceduta. Una ragazza di 17 anni è stata trattata con ketoconazolo 1.200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalità epatica alterata a 22 giorni. Dopo l'interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 3 settimane (paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto noto per Ketoconazolo. La dose massima usata per il trattamento della sindrome di Cushing è 1.600 mg/die.
In caso di sovradosaggio accidentale, il trattamento consiste in misure di supporto. Entro la prima ora dall'ingestione può essere eseguita la lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno è possibile somministrare carbone attivo.
In presenza di segni suggestivi di insufficienza surrenalica, oltre alle misure generali per eliminare il medicinale e ridurne l'assorbimento, deve essere somministrata immediatamente una dose da 100 mg di idrocortisone, unitamente a infusioni di soluzione salina e glucosio. Sarà necessaria una stretta sorveglianza: monitorare per alcuni giorni pressione sanguigna ed equilibrio elettrolitico.


Scadenza

3 anni


Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


Elenco degli eccipienti

Amido di mais
Lattosio monoidrato
Povidone
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale
Magnesio stearato


Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali



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