Braftovi

Encorafenib è indicato:

Il trattamento con Encorafenib deve essere iniziato e supervisionato sotto la responsabilità di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

La dose raccomandata di encorafenib è 450 mg (sei capsule da 75 mg) una volta al giorno, quando usato in associazione con binimetinib.

La dose raccomandata di encorafenib è 300 mg (quattro capsule da 75 mg) una volta al giorno, quando usato in associazione con cetuximab.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib (vedere Tabelle 1, 3 e 4).

Per informazioni sulla posologia e le modifiche della dose raccomandate per binimetinib, vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib.

Le raccomandazioni sulla riduzione della dose per encorafenib sono presentate nella Tabella 1.

Non è raccomandata la somministrazione di encorafenib alla dose di 450 mg una volta al giorno come agente singolo. Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di interruzione della dose di binimetinib [vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di binimetinib (RCP)] poiché encorafenib non è ben tollerato alla dose di 450 mg come agente singolo. Se binimetinib viene interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere le Tabelle 3 e 4), binimetinib deve essere temporaneamente interrotto. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Se si verificano tossicità correlate al trattamento, allora encorafenib e binimetinib devono essere ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le modifiche della dose necessarie per il solo binimetinib (reazioni avverse principalmente correlate al binimetinib) sono le seguenti: distacco dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, retinal pigment epithelial detachment), occlusione della vena retinica (RVO, retinal vein occlusion), malattia polmonare interstiziale/polmonite, disfunzione cardiaca, creatinfosfochinasi (CPK) aumentata e rabdomiolisi e tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism).

Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib per le istruzioni sulla modifica della dose di binimetinib.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib (vedere Tabelle 2, 3 e 4).

Per informazioni sulla posologia e le modifiche della dose raccomandate per cetuximab, vedere paragrafo 4.2 del RCP di cetuximab.

Le raccomandazioni sulla riduzione della dose per encorafenib sono presentate nella Tabella 2.

Se encorafenib è interrotto definitivamente, cetuximab deve essere interrotto definitivamente.

Se cetuximab è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono fornite di seguito e nelle Tabelle 3 e 4.

Per nuovi tumori maligni cutanei primari: non sono necessarie modifiche della dose di encorafenib.

Per nuovi tumori maligni non cutanei primari positivi alla mutazione RAS: deve essere considerato di interrompere encorafenib definitivamente.

Severità della reazione avversaa	Encorafenib
Reazioni cutanee
- Grado 2	Encorafenib deve essere continuato. Se l'eruzione cutanea trattata peggiora o non migliora entro 2 settimane, encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a raggiungimento del Grado 0 o 1 e poi ripreso alla stessa dose.
- Grado 3	Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a raggiungimento del Grado 0 o 1 e poi ripreso alla stessa dose in caso di primo episodio o ripreso a dose ridotta se il Grado 3 è ricorrente.
- Grado 4	Encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome)
- Grado 2	Encorafenib deve essere continuato e devono essere predisposte misure di supporto come la terapia topica. Se non si osserva miglioramento entro 2 settimane nonostante la terapia di supporto, encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a raggiungimento del Grado 0 o 1 e il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o a dose ridotta.
- Grado 3	Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente e devono essere predisposte misure di supporto come la terapia topica e il paziente deve essere rivaluto settimanalmente. - Encorafenib deve essere ripreso alla stessa dose o a dose ridotta a raggiungimento del Grado 0 o 1.
Uveite compresa irite e iridociclite
- Grado 1-3	Se l'uveite di Grado 1 o 2 non risponde a terapia oculare specifica (ad es. topica) o in caso di uveite di Grado 3, encorafenib deve essere interrotto temporaneamente e il monitoraggio oftalmico deve essere ripetuto entro 2 settimane. - Se l'uveite è di Grado 1 e migliora fino a Grado 0, allora il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose. - Se l'uveite è di Grado 2 o 3 e migliora fino a Grado 0 o 1, allora il trattamento deve essere ripreso a dose ridotta. - Se non migliora entro 6 settimane, il monitoraggio oftalmico deve essere ripetuto ed encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
- Grado 4	Encorafenib deve essere interrotto definitivamente e deve essere eseguito un follow-up con un monitoraggio oftalmologico.
Prolungamento del QT
- QTcF> 500 ms e variazione ≤60 ms rispetto al valore pre-trattamento	Encorafenib deve essere sospeso temporaneamente (vedere paragrafo 4.4 per il monitoraggio). Encorafenib deve essere ripreso a dose ridotta quando QTcF ≤ 500 ms. Encorafenib deve essere interrotto definitivamente in caso di più di una ricorrenza.
- QTcF> 500 ms e aumento di > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento	Encorafenib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4 per il monitoraggio).
Alterazioni degli esami di laboratorio epatici
- Grado 2 [(aspartato aminotransferasi AST) o alanina aminotransferasi ALT) > 3 volte ≤ 5 volte il limite superiore dei valori normali (ULN, upper limit of normal)]	Encorafenib deve essere continuato. - In assenza di miglioramento entro 4 settimane, encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 o a livelli pre-trattamento/basali e poi ripreso alla stessa dose.
- Primo episodio di Grado 3 (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina ematica > 2 volte il ULN)	Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane. - Se migliorato al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, deve essere ripreso a dose ridotta. - Se non migliorato, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
- Primo episodio di Grado 4 (AST o ALT> 20 volte il ULN)	Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane - Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, allora deve essere ripreso a dose ridotta. - Se non migliorato, encorafenib deve essere interrotto definitivamente. Oppure, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
- Grado 3 ricorrente (AST o ALT> 5 volte il ULN e bilirubina ematica > 2 volte il ULN)	Si deve considerare l'ipotesi di interrompere definitivamente encorafenib.
- Grado 4 ricorrente (AST o ALT> 20 il ULN)	Encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

^a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute

Severità della reazione avversa	Encorafenib
- Reazioni avverse ricorrenti o inaccettabili di Grado 2 - Primo episodio di reazioni avverse di Grado 3		Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane - Se migliorato al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, deve essere ripreso a dose ridotta. - Se non migliorato, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
- Primo episodio di una qualsiasi reazione avversa di Grado 4		Encorafenib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane - Se migliorato al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, deve essere ripreso a dosaggio ridotto. - Se non migliorato, encorafenib deve essere interrotto definitivamente. Oppure, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.
- Reazioni avverse ricorrenti di Grado 3		Si deve considerare l'ipotesi di interrompere definitivamente encorafenib.
- Reazioni avverse ricorrenti di Grado 4		Encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Se una dose di encorafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva prevista.

In caso di vomito dopo la somministrazione di encorafenib, il paziente non deve assumere un'altra dose e deve assumere la dose successiva programmata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con compromissione epatica da lieve a severa possono avere una maggiore esposizione a encorafenib (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di encorafenib deve essere eseguita con cautela alla dose di 300 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh).

Non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata sulla base di un'analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione. Non ci sono dati clinici con encorafenib in pazienti con compromissione renale severa. Pertanto, non è possibile determinare la potenziale necessità di un aggiustamento della dose. Encorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di encorafenib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili.

Braftovi è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di encorafenib con succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Encorafenib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in alcuni pazienti trattati con encorafenib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

A dosi di Encorafenib tra 600 e 800 mg una volta al giorno, è stata osservata disfunzione renale (ipercreatinemia di Grado 3) in 3 pazienti su 14. La dose più elevata somministrata è avvenuta in seguito a un errore di dosaggio in un paziente che aveva assunto encorafenib alla dose di 600 mg due volte al giorno per 1 giorno (dose totale 1200 mg). Le reazioni avverse riportate da questo paziente sono stati eventi di Grado 1 di nausea, vomito e visione offuscata, tutti successivamente risolti.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio.

Poiché encorafenib si lega moderatamente alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da encorafenib. Non esiste un antidoto noto per encorafenib. In caso di sovradosaggio, il trattamento con encorafenib deve essere interrotto e deve essere monitorata la funzionalità renale, così come le reazioni avverse. Trattamento sintomatico e misure di supporto devono essere fornite secondo necessità.