Cos'è Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite?
Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite è un farmaco a base del principio attivo Darunavir , appartenente alla categoria degli Antivirali, inibitori delle proteasi e nello specifico Inibitori delle proteasi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Sandoz S.p.A. .
Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Darunavir Sandoz 600 mg 60 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Sandoz S.p.A.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Darunavir
Gruppo terapeutico:Antivirali, inibitori delle proteasi
ATC:J05AE10 - Darunavir
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Indicazioni
Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).
Darunavir Sandoz può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2).
- Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza
- Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L'analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell'impiego di Darunavir Sandoz.
Posologia
Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia
Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.
L'utilizzo delle compresse da 75 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.
L'utilizzo delle compresse da 75 e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg.
Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l, (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz compresse da 400 mg e 800 mg).
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale
Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
| Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavira | |
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) |
| ≥ 15 kg a < 30 kg | 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| ≥ 30 kg a < 40 kg | 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| ≥40 kg | 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)
È solitamente raccomandata l'assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.
Può essere usato il regime di Darunavir Sandoz una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l.
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo e non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
| Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali | ||
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) | Dose (due volte al giorno con il cibo) |
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≥ 15 kg–< 30 kg
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600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
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375 mg darunavir /50 mg ritonavir due volte al giorno
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≥ 30 kg–< 40 kg
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675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
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450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno
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≥ 40 kg
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800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
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600 mg darunavir /100 mg ritonavir due volte al giorno
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a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell'HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell'HIV.
L'utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate
In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall'orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinchè assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull'emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l'intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
Popolazioni speciali
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell'esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all'esposizione di darunavir entro l'intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che darunavir una volta al giorno è stato anche registrato per l'uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l, la stessa indicazione di darunavir una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Gravidanza e postpartum
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Metodo di somministrazione
I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con un medicinale contenente l'associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l'aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:
- alfuzosina (antagonista dei recettori alfa1-adrenergici)
- amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)
- astemizolo, terfenadina (antistaminici)
- colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)
- alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)
- cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)
- pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)
- triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
- sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)
- simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5)
- ticagrelor (inibitore dell'aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Sandoz deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).
L'aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.
Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART–mono-somministrazione giornaliera
Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen - OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza
Darunavir Sandoz deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Anziani
Dal momento che le informazioni disponibili sull'impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz /ritonavir devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir(vedere paragrafo 4.8)
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità
Con l'uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l'aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l'interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell'herpes simplex e dell'herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali
Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest'ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.
Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P- gp può determinare un aumento dell'esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l'effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l'aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).
L'effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell'esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell'attività del CYP2D6, in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l'effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Medicinali che modificano l'esposizione a darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l'attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l'attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).
Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni
Le interazioni tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.“). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%.
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
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INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
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Medicinali per area terapeutica
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Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
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Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
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| ANTIRETROVIRALI HIV | ||
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Inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi
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Dolutegravir
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dolutegravir AUC ↓ 32%
dolutegravir C24h 38%
dolutegravir Cmax ↓ 11%
darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
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Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
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Elvitegravir
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elvitegravir AUC ↔
elvitegravir Cmin ↔
elvitegravir Cmax ↔
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin 17%
darunavir Cmax ↔
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Quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.
Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
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Raltegravir
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Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.
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Allo stato attuale l'effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
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| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
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Didanosina
400 mg una volta al giorno.
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didanosina AUC ↓ 9%
didanosina Cmin ND
didanosina Cmax ↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↔
darunavir Cmax ↔
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L'associazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir assunti con cibo.
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Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg una volta al giorno.
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tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir Cmin ↑ 37%
tenofovir Cmax ↑ 24%
#darunavir AUC ↑ 21%
#darunavir Cmin ↑ 24%
#darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall'effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
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Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
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Abacavir
Emtricitabina
Lamivudina
Stavudina
Zidovudina
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Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
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| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
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Efavirenz
600 mg una volta al giorno.
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efavirenz AUC ↑ 21%
efavirenz Cmin ↑ 17%
efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31%
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall'inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall'induzione del CYP3A)
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Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l'aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub- ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest'ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
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Etravirina
100 mg due volte al giorno.
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etravirina AUC ↓ 37%
etravirina Cmin ↓ 49%
etravirina Cmax ↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin ↔
darunavir Cmax ↔
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Nevirapina
200 mg due volte al giorno.
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nevirapina AUC ↑ 27%
nevirapina Cmin ↑ 47%
nevirapina Cmax ↑ 18%
# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall'inibizione del CYP3A)
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Rilpivirina
150 mg una volta al giorno
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rilpivirina AUC ↑ 130%
rilpivirina Cmin ↑ 178%
rilpivirina Cmax ↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Inibitori delle proteasi dell'HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
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Atazanavir
300 mg una volta al giorno.
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atazanavir AUC ↔
atazanavir Cmin ↑ 52%
atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Indinavir
800 mg due volte al giorno.
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indinavir AUC ↑ 23%
indinavir Cmin ↑ 125%
indinavir Cmax ↔
#darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
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Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
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Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno.
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#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42%
#darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
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Non è raccomandato associare Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
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| Inibitori delle proteasi dell'HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† | ||
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Lopinavir/ritonavir
400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.
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lopinavir AUC ↑ 9%
lopinavir Cmin ↑ 23%
lopinavir Cmax ↓ 2%
darunavir AUC ↓ 38%‡
darunavir Cmin ↓ 51%‡
darunavir Cmax ↓ 21%‡
lopinavir AUC ↔
lopinavir Cmin ↑ 13%
lopinavir Cmax ↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
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A causa di una diminuzione del 40% nell'esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell'associazione. Pertanto l'uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l'associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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| CCR5 ANTAGONISTI | ||
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Maraviroc
150 mg due volte al giorno.
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maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc Cmin ND
maraviroc Cmax ↑ 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
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La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con Darunavir Sandoz associato a basse dosi di ritonavir.
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| ANESTETICI | ||
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Alfentanil
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Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
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L'uso concomitante con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
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| ANTIANGINA/ANTIARITMICI | ||
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Disopiramide
Flecainide
Mexiletina
Propafenone
Amiodarone
Bepridil
Dronedarone
Lidocaina (sistemica) Chinidina
Ranolazina
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Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)
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Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Digossina
0,4 mg dose singola
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digossina AUC ↑ 61%
digossina Cmin ND
digossina Cmax ↑ 29%
(↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
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Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
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| ANTIBIOTICI | ||
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Claritromicina
500 mg due volte al giorno.
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claritromicina AUC ↑ 57%
claritromicina Cmin ↑ 174%
claritromicina Cmax ↑ 26%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir. (↑ claritromicina dall'inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp)
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È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
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| ANTICOAGULANTI | ||
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Apixaban
Dabigatran etexilato Rivaroxaban
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Non studiato. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell'anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp).
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L'uso di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
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Warfarin
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Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.
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L'indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
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| ANTICONVULSIVANTI | ||
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Fenobarbitale
Fenitoina
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Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450)
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
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Carbamazepina 200 mg due volte al giorno
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Carbamazepina AUC ↑ 45%
carbamazepina Cmin ↑ 54%
carbamazepina Cmax ↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 15%
darunavir Cmax ↔
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Non si raccomanda aggiustamento di dose per Darunavir Sandoz/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir
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| ANTIDEPRESSIVI | ||
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Paroxetina
20 mg una volta al giorno
Sertralina
50 mg una volta al giorno
Amitriptilina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trazodone
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paroxetina AUC ↓ 39%
paroxetina Cmin ↓ 37%
paroxetina Cmax ↓ 36%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6%
#darunavir Cmax ↔
L'uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
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Se gli antidepressivi sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, l'approccio raccomandato è una titolazione della dose dell'antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all'antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all'antidepressivo.
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo.
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| ANTIFUNGINI | ||
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Voriconazolo
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Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)
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Voriconazolo non deve essere co- somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo.
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Ketoconazolo
200 mg due volte al giorno.
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ketoconazolo AUC ↑ 212%
ketoconazolo Cmin ↑ 868%
ketoconazolo Cmax ↑ 111%
#darunavir AUC ↑ 42%
#darunavir Cmin ↑ 73%
#darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A)
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È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
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Posaconazolo
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Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)
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È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
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Itraconazolo
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Non studiata. L'uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)
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È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
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clotrimazolo
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Non studiata. L'uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
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Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. |
| ANTIGOTTA | ||
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Colchicina
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Non studiata. L'uso concomitante di colchicina e darunavir co- somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l'esposizione alla colchicina.
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Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4)
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| ANTIMALARICI | ||
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Artemetere/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore
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artemetere AUC ↓ 16%
artemetere Cmin ↔
artemetere Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18%
diidroartemisinina Cmin ↔
diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
lumefantrina AUC ↑ 175%
lumefantrina Cmin ↑ 126%
lumefantrina Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
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L'associazione Darunavir Sandoz e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione di lumefantrina, l'associazione deve essere usata con cautela.
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| ANTIMICOBATTERICI | ||
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Rifampicina
Rifapentina
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Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.
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L'associazione di rifapentina con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
L'associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Rifabutina
150 mg a giorni alterni.
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rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir Cmin ↑ 68%
darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita)
Lo studio di interazione ha evidenziato un'esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell'esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
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Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l'associazione.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di Darunavir Sandoz/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
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| ANTINEOPLASTICI | ||
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Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus
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Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)
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Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
L'impiego concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
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ANTICOAGULANTI
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Ticagrelor |
Non studiata. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell'esposizione a ticagrelor.
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La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata.
È raccomandato l'uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
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| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI | ||
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Quetiapina |
A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici.
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La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L'aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma.
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Risperidone
Tioridazina
Pimozide
Sertindolo
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Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP2D6 e/o P-gp)
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Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e pimozide o sertindolo è controindicata.
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| β-BLOCCANTI | ||
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Carvedilolo Metoprololo Timololo |
Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi beta- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti.
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BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO |
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Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil |
Non studiata. Ci si attende che Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)
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Si raccomanda il controllo clinic delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
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| CORTICOSTEROIDI | ||
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Fluticasone Budesonide |
In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
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La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz, co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
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Desametasone (sistemico)
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Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir(induzione del CYP3A)
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Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
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Prednisone
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Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone.(Inibizione del CYP3A)
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L'uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico.
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| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI | ||
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Bosentan
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Non studiata. L'uso concomitante di bosentan e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
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Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
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Telaprevir
750 mg ogni 8 ore
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telaprevir AUC ↓ 35%
telaprevir Cmin ↓ 32%
telaprevir Cmax ↓ 36%
darunavir AUC12 ↓ 40%
darunavir Cmin ↓ 42%
darunavir Cmax ↓ 40%
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Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
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Boceprevir
800 mg tre volte al giorno
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boceprevir AUC ↓ 32%
boceprevir Cmin ↓ 35%
boceprevir Cmax ↓ 25%
darunavir AUC ↓ 44%
darunavir Cmin ↓ 59%
darunavir Cmax ↓ 36%
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Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
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Simeprevir
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simeprevir AUC ↑ 159%
simeprevir Cmin ↑ 358%
simeprevir Cmax ↑ 79%
darunavir AUC ↑ 18%
darunavir Cmin ↑ 31%
darunavir Cmax ↔
In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
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Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e simeprevir. |
| PRODOTTI ERBORISTICI | ||
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
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Non studiata. Ci si aspetta che l'erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450)
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l'Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest'ultima e se possibile dosare la carica virale. L'esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l'Erba di San Giovanni. L'effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l'Erba di San Giovanni
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| INIBITORI DELL'HMG CO-A REDUTTASI | ||
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Lovastatina Simvastatina
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Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)
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L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l'uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
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Atorvastatina
10 mg una volta al giorno.
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atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte
atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte
atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
#darunavir
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Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
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Pravastatina
40 mg dose singola
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pravastatina AUC ↑ 81¶
pravastatina Cmin ND
pravastatina Cmax ↑ 63%
¶un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
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Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all'effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
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Rosuvastatina
10 mg una volta al giorno
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rosuvastatina AUC ↑ 48II
rosuvastatina Cmax ↑ 144%II
IIbasati su dati pubblicati
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Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all'effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
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| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 | ||
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Ranitidina
150 mg due volte al giorno.
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#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
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| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
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Ciclosporina
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
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Non studiata. L'esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)
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È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.
L'uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
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| BETA AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
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Salmeterolo
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Non studiata. L'uso concomitante di salmeterolo e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
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L'uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L'associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
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| ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI | ||
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Metadone
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.
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R(-) metadone AUC ↓ 16%
R(-) metadone Cmin ↓ 15%
R(-) metadone Cmax ↓ 24%
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Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con Darunavir Sandoz /ritonavir. Può essere comunque necessario l'aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all'induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
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Buprenorfina/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno.
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buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC ↑ 46%
norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND
naloxone Cmax ↔
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Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell'aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con Darunavir Sandoz/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
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| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
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Etinilestradiolo Noretindrone
35 µg/1 mg una volta al giorno.
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etinilestradiolo AUC ↓ 44%
etinilestradiolo Cmin ↓ 62%
etinilestradiolo Cmax ↓ 32%
noretindrone AUC ↓ 14%
noretindrone Cmin ↓ 30%
noretindrone Cmax ↔
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Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
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| INIBITORI DELLA PDE-5 | ||
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Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
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In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l'assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi.
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L'associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L'uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione
erettile, con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l'uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
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Per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa
Sildenafil
Tadalafil
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Non studiata. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.
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Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co- somministrazione di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
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| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
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Omeprazolo
20 mg una volta al giorno.
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#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
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Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
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| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
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Buspirone
Clorazepato
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Triazolam
Zolpidem
Midazolam
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Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Sulla base dei dati degli altri inibitori del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall'uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.
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Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam.
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre, deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale.
Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
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† L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell'HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
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Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l'esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull'esito della gravidanza con Darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell'HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Sandoz.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell'analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l'eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell'analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
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Reazione avversa
|
|
Infezioni ed infestazioni
|
|
|
Non comune
|
Herpes simplex
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Patologie del sistema emolinfopoietico
|
|
|
Non comune
|
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
|
|
Raro
|
Aumento degli eosinofili
|
|
Disturbi del sistema immunitario
|
|
|
Non comune
|
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
|
|
Patologie endocrine
|
|
|
Non comune
|
Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell'ormone stimolatore della tiroide
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
|
|
Comune
|
Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
|
|
Non comune
|
Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell'appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
|
|
Disturbi psichiatrici
|
|
|
Comune
|
Insonnia
|
|
Non comune
|
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
|
|
Raro
|
Stato confusionale, disturbi dell'umore, irrequietezza
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
|
|
Comune
|
Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
|
|
Non comune
|
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
|
|
Raro
|
Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
|
|
Patologie dell'occhio
|
|
|
Non comune
|
Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
|
|
Raro
|
Disturbi visivi
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto
|
|
|
Non comune
|
Vertigini
|
|
Patologie cardiache
|
|
|
Non comune
|
Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, tachicardia
|
|
Raro
|
Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
|
|
Patologie vascolari
|
|
|
Non comune
|
Ipertensione, vampate
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Non comune
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Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
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Raro
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Rinorrea
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Patologie gastrointestinali
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Molto Comune
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Diarrea
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Comune
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Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell'amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
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Non comune
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Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite
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Raro
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Stomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata
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Patologie epatobiliari
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Comune
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Aumento di alanina aminotransferasi
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Non comune
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Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutammil transferasi
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Comune
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Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
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Non comune
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Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
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Raro
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DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
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Non nota
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Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Non comune
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Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
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Raro
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Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
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Patologie renali ed urinarie
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Non comune
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Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
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Raro
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Diminuzione della clearance renale della creatinina
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Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
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Non comune
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Disfunzione erettile, ginecomastia
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Comune
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Astenia, affaticamento
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Non comune
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Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
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Raro
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Brividi, sensazioni anomale, xerosi
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Rash
Rash
Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l'avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l'esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell'apparato muscoloscheletrico
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l'impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull'analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):
- 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
- 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
- 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni particolari
Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sovradosaggio
I casi di sovradosaggio acuto nell'uomo con l'impiego di Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell'attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.
Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l'eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l'eliminazione significativa del principio attivo.
Scadenza
30 mesi
Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi se non conservato a temperatura superiore ai 25°C.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura vedere paragrafo 6.3
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina (E460)
Crospovidone (tipo A) (E1202)
Silice colloidale anidra (E551)
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film
Alcool polivinilico (E1203)
Biossido di titanio (E171)
Macrogol (3350) (E1521)
Talco (E553b)
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film
Alcool polivinilico (E1203)
Biossido di titanio (E171)
Macrogol (3350) (E1521)
Talco (E553b)
Giallo tramonto FCF (E110)
Farmaci Equivalenti
I farmaci equivalenti di Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite a base di Darunavir sono: Darunavir Accord - Compresse Rivestite, Darunavir Aurobindo - Compresse Rivestite, Darunavir Dr. Reddy's - Compresse Rivestite, Darunavir EG, Darunavir KRKA - Compresse Rivestite, Darunavir Mylan - Compresse Rivestite, Darunavir Teva, Darunavir Zentiva - Compresse Rivestite
