Simvastatina Sandoz

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1.).

L’intervallo della dose è di 5-80 mg/die di Simvastatina assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemiagrave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento con dosaggi inferiori e quando ci si aspetta che i benefici attesi superino i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria unaampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina è di 40 mg/diealla sera. In questi pazienti simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischiodi cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata in concomitanzaalla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazionedeve avvenire più di 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che stanno assumendo simvastatina in concomitanza con fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza con simvastatina, il dosaggio di quest’ultima nondeve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4. e 4.5).

Non sono necessarie modificazioni posologiche nei pazienti con danno renale moderato.

Nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina<30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuto necessario, somministrati con cautela.

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Per i bambini e gli adolescenti (maschi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote,la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una voltaal giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg/die, la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono esserepersonalizzate in base allo scopo della terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre-puberale è limitata.

Simvastatina Sandoz va somministrato per via orale. Simvastatina Sandoz può essere somministrato come dose singola alla sera.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

• Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo,inibitori dell’HIV-proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

• Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

• In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >40 mg di Simvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5)

Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associate a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia simanifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioè livelli plasmatici elevatidi simvastatina e di acido simvastatinico), che possono essere dovuti, in parte, all'interazione di medicinali che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le vie del trasportatore (vedere paragrafo 4.5).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta collegato al dosaggio. In studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati instudi con follow up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono statiattentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti.

In uno studio clinico in cui sono stati trattati pazienti con storia di infarto miocardico con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto al 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina rispetto ad altre terapie a base di statine con effetto simile di abbassamento LDL-C. Pertanto una dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia ed elevato rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno ottenuto risultati con trattamenti a dosaggi più bassi e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg, per i quali è necessario un agente interagente, deve essere utilizzata una dose più bassa di simvastatina o di un regime a base di statine alternativo con un minore potenziale di interazione dei medicinali (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è statadi circa 0,05% per i pazienti non-cinesi (n = 7367) a fronte di0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Dal momento che l'unicapopolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina ai pazienti asiatici e deve essere impiegata la più bassa dosenecessaria.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento deisintomi Simvastatina Sandoz deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a medicinali interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è dicirca l’1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) è 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi,in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essereevitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati.

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina, o quelli ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili.

Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

• Anziani (età ≥ 65 anni)

• Sesso femminile

• Compromissione della funzionalità renale

• Ipotiroidismo non controllato

• Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

• Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

• Abuso di alcool

In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di unastatina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano <5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzanteimmunomediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy,IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimalepersistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8).

Se la sintomatologia regredisce e i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statinaalternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio.

Un più elevato tasso di miopatia è stata osservato in pazienti titolati al dosaggio di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni della CK in quanto possono essere utili per individuare i casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesapochi giorni prima di essere sottoposti a interventi di chirurgia maggiore di elezione e nel caso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti.

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali contenenti cobicistat), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta, inoltre, incrementato dall’utilizzo contemporaneo di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinati dosaggi di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine (vedere il paragrafo 4.5). Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con simvastatina.

Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4,l’utilizzo contemporaneo di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinalicontenenti cobicistat risulta controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4(agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante iltrattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina e altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo esimvastatina va evitata.

L’utilizzo concomitante di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri in pazienti che assumono simvastatina insieme ad altri fibrati, eccetto fenofibrato(vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve procedere con cautela nei casi in cui fenofibrato venga prescritto insieme a simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.

Simvastatina Sandoz non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di Simvastatina Sandoz e acido fusidico deve essere valutata caso per caso sotto stretto controllo medico.

L’utilizzo combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg giornaliere con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem va evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die con lomitapide deve essere evitato. (Vedere i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

I pazienti che stanno assumendo altri prodotti medicinali classificati per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 contemporaneamente alla simvastatina, in particolare alte dosi di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia.

In caso di co-somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2).

Simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina resistente al cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitoridella BCRP (ad esempio elbasvir e grazoprevir) possono portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina ead un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti che assumono in concomitanza medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), ciascuno dei quali può causare miopatia quando somministrato da solo.

In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che coinvolge i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di LDL-C ben controllati su simvastatina 40 mg/die cono senza ezetimibe 10 mg, non vi era alcun beneficio maggiore sugli esiti cardiovascolari con l'aggiunta di dosi ipolipemizzanti(≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico). Pertanto, i mediciche prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell'altromedicinale viene aumentata.

Inoltre, in questo studio, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,24% per i pazienti cinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto al 1,24% per i pazienticinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg somministrata contemporaneamente con acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg a rilascio modificato. Dal momento che l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, perché l'incidenza di miopatia è più altain pazienti cinesi rispetto ai pazienti non-cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlata alla niacina. Sebbene acipimox non sia stata studiata, il rischio di effetti muscolari tossici correlati può essere simile a quello della niacina.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) somministrati in concomitanza con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori dell'HMG-CoA reduttasi con daptomicina,poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare le informazioni di prescrizione della daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio. (vedere paragrafo 4.5.)

Negli studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) delle transaminasi. Quandotali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento.

Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di un progressivo aumento della dose a 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti adun test addizionale prima di incominciare tale aumento, 3 mesi dopo il progressivo aumento a 80 mg e successivamente a intervalli periodici (per esempio ogni sei mesi) nel corso del primo anno di trattamento. Particolare attenzione va prestata ai pazientiche sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, il trattamento con simvastatina va interrotto, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti. Da notare che le ALT possono essere rilasciate dai muscoli, quindi l’aumento delle ALT con CK può indurremiopatia (vedere sopra Miopatia/Rabdomiolisi).

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienzaepatica fatale e non-fatale in pazienti che assumono statine, tra le quali simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere prontamente interrotta. Se non viene trovata alcuna eziologia alternativa, non riprendere la terapia con simvastatina.

Il prodotto va utilizzato con cautela dai pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.

Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestati subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono risultati transitori, non sono stati accompagnati da alcuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimicoin accordo con le linee guida nazionali.

Con alcune statine, inclusa simvastatina, sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I relativi sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali del paziente (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta lo sviluppo nel paziente della malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere sospesa.

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato condotto su ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno presentato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono stati studiati dosaggisuperiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale degli adolescenti maschi o femmine, né qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale delle femmine (vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Durante la terapia con simvastatina le adolescenti femmine devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata >48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale e nelle ragazze pre-menarca.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (per esempio CYP3A4) e/o trasportatore (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido simvastatinico e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Studi di interazione son stati condotti solo negli adulti

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati. Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche ei paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanzae di farmacocinetica per altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati a simvastatina in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che interagiscono sono sintetizzate nella tabella sottostante (ulterioriinformazioni sono fornite nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4)

Interazioni con medicinali associate a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di oltre 10 volte l’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). Telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione all’acido simvastatinico.

L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come anche l’associazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra simvastatina e altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata a somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina con simvastatina, pertanto l’uso di ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Anche se il meccanismo non èdel tutto chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporinaincrementa l’AUC degli inibitori HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’acido simvastatinico probabilmente è in parte dovuto all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo e simvastatina, pertanto l’uso di danazolo è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4)

Gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l’AUC dell’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione dellavia della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione può portare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con simvastatinadeve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone e simvastatina (vedere il paragrafo 4.4).

In una sperimentazione clinica, è stata riportata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Per questi motivi, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti che stanno contemporaneamente assumendo amiodarone.

• Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha determinato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione all’acido simvastatinico presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione delCYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

• Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

• Amlodipina

Si è verificato un aumento del rischio di miopatia in pazienti trattati contemporaneamente con amlodipina e simvastatina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodopina ha determinato un aumento di 1,6 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono concomitantemente amlodipina.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IFomozigote, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide.

La co-somministrazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la C_max della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56% e ha aumentato la C_max dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% con alcuni aumenti individuali pari a 2-3volte.

La co-somministrazione di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse di simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante diticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

I pazienti che assumono altri medicinali classificati come moderati inibitori del CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, in particolare ad elevati dosaggi di simvastatina, possono avere unelevato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

L’acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatichedi acido simvastatinico e ad un aumento del rischio di miopatia(vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La somministrazione concomitante dei prodotti medicinali che sono inibitori di BCRP, inclusi prodotti che contengono elbasvir ograzoprevir, può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministrato con dosi ipolipemizzanti (≥ 1g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento della AUC di simvastatina e di acido simvastatinico e nella C_max delle concentrazioni plasmatiche di acido simvastatinico.

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più diun litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione di acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino edi simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, durante la terapia con simvastatina deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo.

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico di questi pazienti che assumono questa combinazione.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) e di daptomicina (vedere paragrafo 4.4).

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) si può verificare unaperdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per l acido simvastatinico era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non ci si aspetta che simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come International Normalized Ratio (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di 2,6-3,4 volte rispettivamente nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici. Sono stati riportaticasi molto rari di elevazione dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempodi protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e, durante il periodo iniziale della terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere ripetuto con la periodicità di solito raccomandata nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. è opportuno ripetere la stessa procedura nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite in seguito all’esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre a simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questegravidanze sono state statisticamente sufficienti a escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non ci siano prove che l’incidenza delle anomaliecongenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o conaltri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina seguito dalla madre potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi èun processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, simvastatina non deve essere assunta dalle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta ladurata della gravidanza o finché non sia stato accertatoche la donna non è incinta (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e considerata la potenzialità di reazioni avverse serie causate da simvastatina, le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno (vedere il paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina non influenza o influenza in maniera trascurabile l’abilità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, va tenuto in considerazione che nelle esperienze post-marketing sono stati raramente riportati capogiri.

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati riportati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base di una valutazione della loro incidenza nel corso di ampi studi clinici, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S rispettivamente con 20.536 e 4444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per quantoriguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e diaumento delle transaminasi e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se il tasso di incidenza degli effetti indesiderati legati a Simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo,ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi di causa ragionevolmente analoga, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come “rari”.

Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), sono stati confrontati i profili di sicurezza riscontrabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per una media di 5 anni. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa delle reazioni avverse è risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro 5,1% nei pazienti trattati con placebo).L’incidenza di miopatia è risultata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9)dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:

molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), noncomune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l'uso di statina, inclusa simvastatina. Le segnalazioni sonostate generalmente non serie, e reversibili dopo l'interruzionedella terapia con statina, con tempi variabili per l'insorgenzadei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

** in uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1.0% vs 0.02% rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

*** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia immuno-mediata necrotizzante (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare mostra miopatia necrotizzante senza un’infiammazione significante; miglioramenti con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4)

**** è stata raramente segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguentisintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere.

***** Con le statine, tra cui simvastatina, sono stati riportati aumenti dei livelli della glicemia a digiuno e di HbA1c

^# Esperienza post-marketing

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe/simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con statine:

- Disturbi del sonno, inclusi incubi

- Disfunzione sessuale

- Diabete Mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).

In uno studio di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo.

Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono attualmente disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Fino a oggi è stato segnalato un numero limitato di casidi sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Non vi è alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Inquesto caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

3 anni.

Contenitore per compresse:

2 anni.

3 anni

Non conservare a una temperatura superiore ai 30°C. Conservare i blister nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Non conservare a una temperatura superiore ai 30°C. Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Nucleo della compressa per 10 mg:

amido pregelatinizzato

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina

butilidrossianisolo (E320)

acido ascorbico (E300)

acido citrico monoidrato (E330)

magnesio stearato.

Nucleo della compressa per 20 mg e 40 mg:

amido pregelatinizzato

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina

butilidrossianisolo (E320)

acido citrico monoidrato (E330)

magnesio stearato.

Rivestimento:

ipromellosa

talco

titanio diossido (E171)

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro giallo (E172)

ossido di ferro rosso (E172)