Cos'è Darunavir Tillomed - Compresse Rivestite?
Darunavir Tillomed - Compresse Rivestite può essere prescritto con Ricetta
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Informazioni commerciali sulla prescrizione
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
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Indicazioni
Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).
Darunavir Tillomed 600 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato (vedere paragrafo 4.2)
- Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza.
- Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L'analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e l'anamnesi farmacologica devono fungere da guida nell'impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Posologia
Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Dopo l'inizio della terapia con Darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia
Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con ART
Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno da assumere con il cibo.
Pazienti adulti naïve alla ART
Per le raccomandazioni posologiche nei pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)
La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse* e ritonavira |
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Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) |
≥15 kg a <30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
≥30 kg a <40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
≥40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml |
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)
È solitamente raccomandata l'assunzione di Darunavir Tillomed due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.
Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione associata a resistenza a darunavir (DRV RAM)* e con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106/L.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
La dose di Darunavir Tillomed e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di darunavir con basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
Dose raccomandata per i pazienti pediatrici precedentemente trattati (3-17 anni) con darunavir compresse* e ritonavira | ||
Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) | Dose (due volte al giorno con il cibo) |
≥15 kg a <30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno | 375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno |
≥30 kg a <40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno | 450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno |
≥40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml |
Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell'HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell'HIV.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate
Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall'orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di darunavir e ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull'emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l'intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
In caso di vomito entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un'altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un'altra dose di darunavir con ritonavir fino all'orario abituale della dose successiva.
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell'esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
Il regime posologico di darunavir e ritonavir calcolato sulla base del peso corporeo è indicato nella tabella sottostante.
Gravidanza e post partum
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Modo di somministrazione
I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di induttori forti del CYP3A4 come la rifampicina con Darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l'associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con preparazioni erboristiche contenenti l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l'aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente.
Questi principi attivi comprendono ad esempio:
- alfuzosina
- amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina,chinidina, ranolaziona
- astemizolo, terfenadina
- colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)
- derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetina
- domperidone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)
- triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
- sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, avanafil
- simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)
- ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in conformità alle linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir, come appropriato.
L'aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.
Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera
Darunavir in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza
Darunavir/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Anziani
Poiché le informazioni disponibili sull'impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
L'eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità
Con l'uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l'aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l'interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinate per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall'inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell'herpes simplex e dell'herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali
Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Pertanto, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione a darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir
Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell'esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l'effetto terapeutico e le reazioni avverse.
La co-somministrazine di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno metabiliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).
Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l'aumento dell'esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).
L'effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell'esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir a basse dosi come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un'inibizione dell'attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell'esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.
Sebbene l'effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell'esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.
Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata).
Medicinali che influenzano l'esposizione a darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l'attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir).
La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all'intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND“).
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia“). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante.
INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
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Medicinali per area terapeutica
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Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
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Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
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ANTIRETROVIRALI HIV
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Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi
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Dolutegravir
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dolutegravir AUC ↓ 22%
dolutegravir C24h ↓ 38%
dolutegravir Cmax ↓ 11%
darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e dolutegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Raltegravir
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Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.
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Allo stato attuale l'effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e raltegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
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Didanosina
400 mg una volta al giorno
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didanosina AUC ↓ 9%
didanosina Cmin ND
didanosina Cmax ↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↔
darunavir Cmax ↔
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo. |
Tenofovir disoproxil
245 mg una volta al giorno‡
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tenofovir AUC Î 22%
tenofovir Cmin Î 37%
tenofovir Cmax Î 24%
# darunavir AUC Î 21%
# darunavir Cmin Î 24%
# darunavir Cmax Î 16%
( Î tenofovir dall'effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
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Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
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Emtricitabina/tenofovir alafenamide
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Tenofovir alafenamide ↔
Tenofovir Î
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La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in somministrazione concomitante con darunavir con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno.
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Abacavir
Emtricitabina
Lamivudina
Stavudina
Zidovudina
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Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir, il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
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Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
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Efavirenz
600 mg una volta al giorno
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efavirenz AUC Î 21%
efavirenz Cmin Î 17%
efavirenz Cmax Î 15%
# darunavir AUC ↓ 13%
# darunavir Cmin ↓ 31%
# darunavir Cmax ↓ 15%
(Î efavirenz dall'inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall'induzione del CYP3A)
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Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata all'aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a efavirenz.
Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). |
Etravirina
100 mg due volte al giorno
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etravirina AUC ↓ 37%
etravirina Cmin ↓ 49%
etravirina Cmax ↓ 32%
darunavir AUC Î 15%
darunavir Cmin ↔
darunavir Cmax ↔
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Nevirapina
200 mg due volte al giorno
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nevirapina AUC Î 27%
etravirina Cmin Î 47%
nevirapina Cmax Î 18%
# darunavir: le concentrazioni erano coerenti con i dati storici ( Î nevirapina dall'inibizione del CYP3A)
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
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Rilpivirina
150 mg una volta al giorno
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rilpivirina AUC Î 130%
rilpivirina Cmin Î 178%
rilpivirina Cmax Î 79%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere usato senza aggiustamento della dose.
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Inibitori della proteasi (PI) dell'HIV – senza somministrazione concomitante aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
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Atazanavir
300 mg una volta al giorno
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atazanavir AUC ↔
atazanavir Cmin Î 52%
atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose.
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Indinavir
800 mg due volte al giorno
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indinavir AUC Î 23%
indinavir Cmin Î 125%
indinavir Cmax ↔
# darunavir AUC Î 24%
# darunavir Cmin Î 44%
# darunavir Cmax Î 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
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Quando usato in combinazione con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
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Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno
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#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42%
#darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
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Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
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Inibitori della proteasi (PI) dell'HIV – con somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir†
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Lopinavir/ritonavir
400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.
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lopinavir AUC Î 9%
lopinavir Cmin Î 23%
lopinavir Cmax ↓ 2%
darunavir AUC ↓ 38%‡
darunavir Cmin ↓ 51%‡
darunavir Cmax ↓ 21%‡
lopinavir AUC ↔
lopinavir Cmin Î 13%
lopinavir Cmax Î 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
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A causa di una diminuzione del 40% nell'esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite le dosi appropriate dell'associazione. Pertanto, l'uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l'associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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ANTAGONISTI DEL CCR5
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Maraviroc
150 mg due volte al giorno
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maraviroc AUC Î 305%
maraviroc Cmin ND
maraviroc Cmax Î 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano coerenti con i dati storici
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La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrato in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
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ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
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Alfuzosina
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Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.(Inibizione del CYP3A)
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La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANESTETICI
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Alfentanil
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Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir somministrato con basse dosi di ritonavir.
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L'uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere l'abbassamento della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
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ANTIANGINA/ANTIARITMICI
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Disopiramide
Flecainide
Lidocaina (sistemica)
Mexiletina
Propafenone
Amiodarone
Bepridil
Dronedarone
Ivabradina
Chinidina
Ranolazina
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Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)
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Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono somministrati in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Digossina
0,4 mg dose singola
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digossina AUC Î 61%
digossina Cmin ND
digossina Cmax Î 29%
( Î digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
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Poiché la digossina ha un ristretto indice terapeutico, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata accuratamente per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
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ANTIBIOTICI
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Claritromicina
500 mg due volte al giorno
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claritromicina AUC Î 57%
claritromicina Cmin Î 174%
claritromicina Cmax Î 26%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin Î 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir.
( Î claritromicina dall'inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della P-gp)
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È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di claritromicina.
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ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL'AGGREGAZIONE PIASTRINICA
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Apixaban
Rivaroxaban
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Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell'anticoagulante.
(Inibizione di CYP3A e/o P-gp).
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L'uso di darunavir potenziato con un anticogulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dalCYP3A4 e trasportato dalla P-gp e questi anticoagulanti non è raccomandato in quanto può portare a un aumentato rischio di sanguinamento.
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Dabigatran
Edoxaban
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dabigatran etexilato (150 mg):
darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola:
dabigatran AUC Î 72% dabigatran Cmax Î 64% darunavir/ritonavir 800/100
mg una volta al giorno:
dabigatran AUC Î 18% dabigatran Cmax Î 22% |
Darunavir/ritonavir:
Devono essere considerati il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC è trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato da CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxban, è cosomministrato con darunavir7rtv. |
Ticagrelor | Sulla base di conisiderazioni teoretiche, la co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare le concentrazioni di ticagrelor (inibizione del CYP3A4 e/o glicoproteina-P) |
La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata. (vedere paragrafo 4.3).
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Clopidogrel
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Non studiato. Ci si aspetta che la somministrazione concomitante di clopidogrel e darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l'attività piastrinica di clopidogrel.
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La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l'uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti a inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
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Warfarin
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Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando somministrata in concomitanza con basse dosi di darunavir.
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Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
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ANTICONVULSIVANTI
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Fenobarbitale
Fenitoina
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Non studiata. Si prevede che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.
(Induzione degli enzimi del CYP450)
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione a questi medicinali.
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Devono essere monitorate
200 mg due volte al giorno
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carbamazepina AUC Î 45%
carbamazepina Cmin Î 54%
carbamazepina Cmax Î 43%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 15%
darunavir Cmax ↔
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Non si raccomanda un aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare potenziali eventi avversi da carbamazepina. Devono essere monitorate le concentrazioni di carbamazepina e deve essere effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
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Clonazepam
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Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (Inibizione del CYP3A)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato viene somministrato con clonazepam.
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ANTIDEPRESSIVI
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Paroxetina
20 mg una volta al giorno
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paroxetina AUC ↓ 39%
paroxetina Cmin ↓ 37%
paroxetina Cmax ↓ 36%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
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Se gli antidepressivi sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, l'approccio raccomandato è una titolazione della dose dell'antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all'antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabile di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all'antidepressivo.
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Sertralina
50 mg una volta al giorno
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sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6%
#darunavir Cmax ↔
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Amitriptilina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trazodone
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L'uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'antidepressivo.
(Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A) |
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir è somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo.
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ANTIEMETICI
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Domperidone
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Non studiata.
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La somministrazione concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
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ANTIFUNGINI
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Voriconazolo
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Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(Induzione degli enzimi del CYP450) |
Voriconazolo non deve essere associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo.
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Fluconazolo
Isavuconazolo
Itraconazolo
Posaconazolo
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Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir.
(Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).
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È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
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Clotrimazolo
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Non studiata. L'uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basata su un modello di popolazione farmacocinetica)
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ANTIGOTTA
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Colchicina
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Non studiata. L'uso concomitante di colchicina e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare l'esposizione alla colchicina.
(Inibizione del CYP3A e/o della P-gp). |
Se è richiesta una terapia con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o un'interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale.
Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). |
ANTIMALARICI
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Artemeter/Lumefantrina
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore
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artemeter AUC ↓ 16%
artemeter Cmin ↔
artemeter Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18%
diidroartemisinina Cmin ↔
diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
lumefantrina AUC Î 175%
lumefantrina Cmin Î 126%
lumefantrina Cmax Î 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
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L'associazione di darunavir e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione di lumefantrina, l'associazione deve essere impiegata con cautela.
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ANTIMICOBATTERICI
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Rifampicina
Rifapentina
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Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi; ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (Induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.
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L'associazione di rifapentina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir non è raccomandata.
L'associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
Rifabutina
150 mg a giorni alterni
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rifabutina AUC** Î 55%
rifabutina Cmin ** Î ND
rifabutina Cmax ** ↔
darunavir AUC Î 53%
darunavir Cmin Î 68%
darunavir Cmax Î 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-desacetil)
Lo studio di interazione ha evidenziato un'esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione a darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell'esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, l'AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A.) È stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir quando darunavir in somministrazione concomitante con 100 mg di ritonavir era somministrato in concomitanza con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
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Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina nei pazienti che ricevono l'associazione con darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali relative all'appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l'aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. |
ANTINEOPLASTICI
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Dasatinib
Nilotinib
Vinblastina
Vincristina
Everolimus
Irinotecan
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Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione del CYP3A)
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Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di somministrazione concomitante con darunavir associato a basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La somministrazione concomitante di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve avvenire con cautela.
L'impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
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ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
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Quetiapina
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Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(Inibizione del CYP3A)
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La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L'aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
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Perfenazina
Risperidone
Tioridazina
Lurasidone
Pimozide
Sertindolo
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Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(Inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o della P-gp)
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Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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β-BLOCCANTI
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Carvedilolo
Metoprololo
Timololo
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Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti.
(Inibizione del CYP2D6)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir viene somministrato in concomitanza con questi β-bloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei β-bloccanti.
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BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
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Amlodipina
Diltiazem
Felodipina
Nicardipina
Nifedipina
Verapamil
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Non studiata. Si prevede che darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio.
(Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
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CORTICOSTEROIDI
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Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A
(compresi betametasone,
budesonide, fluticasone,
mometasone, prednisone,
triamcinolone)
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Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato
somministrato in concomitanza con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82-89%). Si prevedono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
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L'utilizzo concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (tutte le vie di somministrazione) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l'assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l'impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone in particolare per l'utilizzo a lungo termine.
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Desametasone (sistemico)
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Non studiata. Desametasone potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(Induzione del CYP3A)
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Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
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ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
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Bosentan
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Non studiata. L'uso concomitante di bosentan e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Si prevede che bosentan e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) |
Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)
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Inibitori della proteasi NS3-4A
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Elbasvir/grazoprevir
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Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l'esposizione a grazoprevir.
(Inibizione del CYP3A e OATP1B)
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La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è
controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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Glecaprevir/pibrentasvir
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Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l'esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)
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La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir e pibrentasvir non è raccomandata.
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PRODOTTI ERBORISTICI
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
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Non studiata. Si prevede che l'erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
(Induzione del CYP450)
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza con prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l'Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest'ultima e se possibile controllare la carica virale. L'esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l'Erba di San Giovanni. L'effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la interruzione del trattamento con l'Erba di San Giovanni.
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INIBITORI DELL'HMG CO-A REDUTTASI
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Lovastatina
Simvastatina
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Non studiata. Si prevede che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
(Inibizione del CYP3A)
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L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L'uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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Atorvastatina
10 mg una volta al giorno
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atorvastatina AUC Î 3-4 volte
atorvastatina Cmin Î ≈ 5,5-10 volte
atorvastatina Cmax Î ≈ 2 volte
# darunavir/ritonavir
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Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Successivamente è possibile aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
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Pravastatina
40 mg – dose singola
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pravastatina AUC Î 81%¶
pravastatina Cmin ND
pravastatina Cmax Î 63%
¶ un aumento fino a cinque volte è stato osservato in un limitato sottogruppo di soggetti
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Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir , si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all'effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
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Rosuvastatina
10 mg una volta al giorno
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rosuvastatina AUC Î 48%¦
rosuvastatina Cmax Î 144%¦ ¦basate su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir |
Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir , si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all'effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
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ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
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Lomitapide
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Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir potenziato aumenti l'esposizione a lomitapide quando somministrato in concomitanza.
(Inibizione del CYP3A)
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La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
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ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
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Ranitidina
150 mg due volte al giorno
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# darunavir AUC ↔
# darunavir Cmin ↔
# darunavir Cmax ↔
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione ad antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamenti della dose.
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IMMUNOSOPPRESSORI
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Ciclosporina
Sirolimus
Tacrolimus
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Non studiata. L'esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
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È necessario il monitoraggio terapeutico dell'agente immunosoppressore quando questi vengono somministrati in concomitanza.
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Everolimus
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(Inibizione del CYP3A)
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L'impiego concomitante di everolimus e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
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BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
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Salmeterolo
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Non studiata. L'uso concomitante di salmeterolo e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
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L'impiego concomitante di salmeterolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L'associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, compresi prolungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
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ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
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Metadone
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno
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R(-) metadone AUC ↓ 16%
R(-) metadone Cmin ↓ 15%
R(-) metadone Cmin ↓ 24%
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Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir. Tuttavia, può essere necessario l'aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo a causa dell'induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
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Buprenorfina/naloxone
8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.
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buprenorfina AUC ↓ 11%
buprenorfina Cmin ↔
buprenorfina Cmax ↓ 8%
norbuprenorfina AUC Î 46%
norbuprenorfina Cmin Î 71%
norbuprenorfina Cmax Î 36%
naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND
naloxone Cmax ↔
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Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell'aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando somministrata in concomitanza con darunavir/ritonavir, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
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Fentanil
Ossicodone
Tramadolo
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Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con questi analgesici.
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CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
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Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)
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Non studiata con darunavir/ritonavir.
etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30%β noretindrone Cmax ↔ β β con darunavir/ritonavir |
Quando darunavir viene somministrato in concomitanza con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
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Etinilestradiolo
Noretindrone
35 μg/1 mg una volta al giorno.
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Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si somministrano contraccettivi a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per verificare segni di deficienza di estrogeni.
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ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI
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Naloxegol
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Non studiata.
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La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
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INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
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Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
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In uno studio di interazione #, è stata osservata un'esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l'assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
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L'associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L'uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l'uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
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Per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa
Sildenafil
Tadalafil
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Non studiata. L'uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.
(Inibizione del CYP3A)
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Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste potenziale più elevato di eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
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INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
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Omeprazolo
20 mg una volta al giorno
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# darunavir AUC ↔
# darunavir Cmin ↔
# darunavir Cmax ↔
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Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione agli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
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SEDATIVI/IPNOTICI
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Buspirone
Clorazepato
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenterale)
Zolpidem
Midazolam (orale
Triazolam
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Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questi medicinali.
Se midazolam per via parenterale è somministrato in concomitanza con darunavir con basse dosi di darunavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.
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Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir viene somministrato in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Se darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo, che garantisca un attento monitoraggio clinico e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam per via orale(vedere paragrafo 4.3).
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TRATTAMENTO DELL'EIACULAZIONE PRECOCE
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Dapoxetina
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Non studiata.
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La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata.
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FARMACI UROLOGICI
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Fesoterodina
Solifenacina
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Non studiata.
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Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.
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# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia“).
† L'efficacia e la sicurezza dell'uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore della proteasi (PI) dell'HIV (ad esempio (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In base alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi generalmente non è raccomandata.
‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.
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Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Darunavir Tillomed - Compresse Rivestite" insieme ad altri farmaci come “Abriff”, “Afinitor”, “Airsusgen”, “Airsus”, “Albaflo”, “Alfaflor”, “Alfatex”, “Aliflus Diskus”, “Aliflus”, “Almarytm - Compressa”, “Almarytm - Soluzione (uso Interno)”, “Alpheus”, “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone EG”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Amisitela”, “Anoro”, “Aribec”, “Aureocort”, “Avamys”, “Azurvig”, “Balcoga”, “Beben 0,025%”, “Beben 0,1%”, “Bentelan - Compressa Effervescente”, “Bentelan - Soluzione”, “Beta 21”, “Betabioptal”, “Betacream”, “Betamesol”, “Betametasone Dipropionato Sandoz”, “Betametasone DOC”, “Betametasone DOC Generici”, “Betametasone EG”, “Betametasone EG Stada”, “Betametasone L.F.M.”, “Betametasone Zentiva”, “Betesil”, “Bettamousse”, “Biorinil”, “Biskus - Polvere Per Inalazione”, “Bosentan ABDI”, “Bosentan Accord”, “Bosentan Aurobindo”, “Bosentan Mylan”, “Bosentan Sun”, “Bosentan Teva”, “Bosulif”, “Brilique - Compresse Rivestite”, “Brumeton Colloidale”, “Buccolam”, “Cafergot”, “Calbeta”, “Cardiovasc - Compresse Rivestite”, “Certican - Compressa”, “Certican - Compressa Orodispersibile”, “Cholib - Compresse Rivestite”, “Colchicina Lirca”, “Cordarone - Compressa”, “Cordarone - Soluzione (uso Interno)”, “Coripren - Compresse Rivestite”, “Cortiflam”, “Dasatinib EG”, “Dasatinib Krka”, “Dasatinib Mylan”, “Dasatinib Sandoz”, “Dasatinib Zentiva”, “Dermatar”, “Diidergot”, “Diprosalic”, “Diprosone”, “Dirahist”, “Domperidone ABC”, “Domperidone DOC Generici”, “Domperidone EG”, “Domperidone Giuliani”, “Domperidone Mylan Generics”, “Domperidone Sandoz”, “Domperidone Teva”, “Dovobet - Gel”, “Dovobet - Unguento”, “Dronedarone Aristo”, “Dymista”, “Ecoval”, “Egerian”, “Elebrato Ellipta”, “Eletriptan Aurobindo”, “Eletriptan DOC Generici”, “Eletriptan EG”, “Eletriptan Mylan”, “Eletriptan Teva”, “Eletriptan Viatris”, “Eliquis - Compresse Rivestite”, “Enalapril E Lercanidipina Doc”, “Enalapril E Lercanidipina EG”, “Enalapril E Lercanidipina EG Stada”, “Enalapril E Lercanidipina KRKA”, “Enalapril E Lercanidipina Mylan Pharma”, “Enalapril E Lercanidipina Teva - Compresse Rivestite”, “Enstilar”, “Eplerenone Accord”, “Eplerenone Doc Generici”, “Eplerenone Krka”, “Eplerenone Mylan”, “Etason”, “Everolimus Ethypharm”, “Everolimus Medac”, “Everolimus Sandoz GmbH”, “Ezetimibe E Simvastatina Accord”, “Ezetimibe E Simvastatina Almus”, “Ezetimibe E Simvastatina Alter”, “Ezetimibe E Simvastatina Aurobindo”, “Ezetimibe E Simvastatina Doc Generici”, “Ezetimibe E Simvastatina EG”, “Ezetimibe E Simvastatina Krka”, “Ezetimibe E Simvastatina Mylan”, “Ezetimibe E Simvastatina Sandoz”, “Ezetimibe E Simvastatina Sun”, “Ezetimibe E Simvastatina Tecnigen”, “Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.”, “Ezetimibe E Simvastatina Zentiva”, “Fidagenbeta”, “Firacrono”, “Flecainide Aurobindo”, “Flecainide Doc”, “Flecainide EG”, “Flecainide Teva”, “Fleiderina”, “Flixoderm”, “Flixonase”, “Flixotide”, “Flogoderm”, “Flugenix”, “Flunutrac”, “Fluspiral Spray”, “Fluticasone Doc”, “Fluticrem”, “Flutiformo”, “Frequil”, “Fucicort”, “Fucimixbeta”, “Fusapielbeta”, “Fusicutanbeta”, “Gentalyn Beta”, “Gentamicina E Betametasone ABC”, “Gentamicina + Betametasone Actavis”, “Gentamicina + Betametasone Almus”, “Gentamicina + Betametasone Alter”, “Gentamicina + Betametasone DOC Generici”, “Gentamicina + Betametasone EG”, “Gentamicina E Betametasone Esapharma”, “Gentamicina + Betametasone Git”, “Gentamicina + Betametasone Hexal”, “Gentamicina + Betametasone IDI”, “Gentamicina + Betametasone Mylan Generics”, “Gentamicina + Betametasone Pensa”, “Gentamicina + Betametasone Sun”, “Gentamicina + Betametasone Teva”, “Gentamicina + Betametasone Zentiva”, “Goltor”, “Granpidam”, “Halcion”, “Ibet”, “Inegy”, “Inspra”, “Ipnovel”, “Javlor”, “Kataval”, “Kenacort”, “Krustat”, “Laventair”, “Lercadip - Compresse Rivestite”, “Lercanidipina Accord”, “Lercanidipina Aurobindo”, “Lercanidipina DOC Generici”, “Lercanidipina EG”, “Lercanidipina Mylan”, “Lercanidipina Ratiopharm Italia”, “Lercanidipina Sandoz”, “Lercanidipina Sun”, “Lercanidipina Tecnigen”, “Lercanidipina Zentiva”, “Lipenil”, “Liponorm”, “Lisitens”, “Lixiana”, “Lovastatina Doc”, “Lovastatina EG”, “Lovastatina Mylan Pharma”, “Lovastatina Teva”, “Lovinacor”, “Lypnas”, “Maviret - Compresse Rivestite”, “Maviret - Granulato”, “Medipo”, “Methergin”, “Midazolam Accord Healthcare”, “Midazolam B. 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Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l'esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull'esito della gravidanza con Darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.
Allattamento
Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell'HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all'effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Darunavir in associazione a ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell'analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l'eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell'analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing
Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA
Categoria di frequenza
|
Reazione aversa
|
Infezioni e infestazioni
|
|
Non comune
|
Herpes simplex
|
Patologie del sistema emolinfopoietico
|
|
Non comune
|
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
|
Raro
|
Aumento degli eosinofili
|
Disturbi del sistema immunitario
|
|
Non comune
|
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
|
Patologie endocrine
|
|
Non comune
|
Ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante ematico
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
|
Comune
|
Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
|
Non comune
|
Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell'appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi ematica
|
Disturbi psichiatrici
|
|
Comune
|
Insonnia
|
Non comune
|
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
|
Raro
|
Stato confusionale, disturbi dell'umore, irrequietezza
|
Patologie del sistema nervoso
|
|
Comune
|
Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
|
Non comune
|
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
|
Raro
|
Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
|
Patologie dell'occhio
|
|
Non comune
|
Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
|
Raro
|
Disturbi visivi
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto
|
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Non comune
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vertigini
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Patologie cardiache
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Non comune
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Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia
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Raro
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Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
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Patologie vascolari
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Non comune
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Ipertensione, vampate
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Non comune
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Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
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Raro
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Rinorrea
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Patologie gastrointestinali
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Molto comune
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Diarrea
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Comune
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Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell'amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
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Non comune
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Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
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Raro
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Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
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Patologie epatobiliari
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Comune
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Aumento dell'alanina aminotransferasi
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Non comune
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Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Comune
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Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
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Non comune
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Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
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Raro
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DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
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Non nota
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Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Non comune
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Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
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Raro
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Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare
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Patologie renali e urinarie
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Non comune
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Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
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Raro
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Diminuzione della clearance renale della creatinina
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Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
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Non comune
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Disfunzione erettile, ginecomastia
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Comune
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Astenia, affaticamento
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Non comune
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Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
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Raro
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Brividi, sensazioni anomale, xerosi
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Eruzione cutanea
Negli studi clinici, l'eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l'avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l'eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l'esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l'eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell'apparato muscoloscheletrico
Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l'impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull'analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1):
- 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
- 21 pazienti pediatrici di età da 3 a < 6 anni, di peso corporeo da 10 a < 20 kg (16 partecipanti da 15 a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
- 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni speciali
Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell'epatite B e/o dell'epatite C
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
I casi di sovradosaggio acuto nell'uomo con l'impiego di Darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell'attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l'eliminazione significativa del principio attivo.
Scadenza
Prodotto chiuso: 30 mesi.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa monocristallina silicificata
Crospovidone
Idrossipropilcellulosa
Cloruro di sodio
Silice colloidale anidro
Magnesio stearato
Potassio poliacrilato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato
Macrogol 4000
Titanio diossido (E171)
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)