Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Everolimus Sandoz GmbH

Sandoz S.p.A.
Ultimo aggiornamento: 15/11/2022




Cos'è Everolimus Sandoz GmbH?

Everolimus Sandoz GmbH è un farmaco a base del principio attivo Everolimus, appartenente alla categoria degli Immunosoppressori e nello specifico Inibitori della protein chinasi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Sandoz S.p.A..

Everolimus Sandoz GmbH può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.


Confezioni

Everolimus Sandoz GmbH 10 mg 30 compresse
Everolimus Sandoz GmbH 5 mg 30 compresse

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Sandoz GmbH
Concessionario: Sandoz S.p.A.
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: H
Principio attivo: Everolimus
Gruppo terapeutico: Immunosoppressori
ATC: L01XE10 - Everolimus
Forma farmaceutica: compressa

Indicazioni

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo
Everolimus Sandoz GmbH è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell'aromatasi non steroideo.
Tumori neuroendocrini di origine pancreatica
Everolimus Sandoz GmbH è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare
Everolimus Sandoz GmbH è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Carcinoma renale
Everolimus Sandoz GmbH è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti-VEGF.

Posologia

Il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.
Posologia
Per i differenti regimi di dosaggio Everolimus Sandoz GmbH è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.
La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.
Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.
Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse
La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Everolimus Sandoz GmbH. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die.
La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).
Tabella 1 Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Everolimus Sandoz GmbH
Reazione avversa
Gravità1
Aggiustamento della dose di Everolimus Sandoz GmbH
Polmonite non infettiva
 
Grado 2
Considerare l'interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Sospendere il trattamento se non c'è un recupero entro 4 settimane.
Grado 3
Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4
Sospendere il trattamento.
Stomatite
 
Grado 2
Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1.
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 3
 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4
Sospendere il trattamento.
Altre tossicità non-ematologiche
(esclusi eventi metabolici)
 
Grado 2
Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose.
Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 3
Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia
Grado 4
Sospendere il trattamento.
Eventi metabolici
(per esempio iperglicemia, dislipidemia)
Grado 2
Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3
Temporanea interruzione della dose.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4
Sospendere il trattamento.
Trombocitopenia
Grado 2
(<75, ≥50x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado 3 & 4
(<50x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l).Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia
Grado 2
(≥1x109/l)
Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado 4
(<0,5x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia febbrile
Grado 3
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25x109/l) e assenza di febbre.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4
Sospendere il trattamento.
1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0
Categorie particolari di pazienti
Pazienti anziani (≥65 anni di età)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
  • Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.
  • Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno.
  • Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) – Everolimus Sandoz GmbH è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno.
Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica (Child-Pugh) del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Everolimus Sandoz GmbH nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Everolimus Sandoz GmbH deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Everolimus Sandoz GmbH devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Polmonite non infettiva
La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Everolimus Sandoz GmbH (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni“ di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.
I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Everolimus Sandoz GmbH senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l'uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.
Per i pazienti che richiedono l'uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per PJP, PCP.
Infezioni
Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con Everolimus Sandoz GmbH sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da PJP, PCP e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.
I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni con Everolimus Sandoz GmbH. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH. Durante il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione; se viene diagnosticata un'infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l'interruzione di Everolimus Sandoz GmbH.
Se viene diagnosticata un'infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.
In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Stomatite
La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Everolimus Sandoz GmbH (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Everolimus Sandoz GmbH e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l'uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).
Eventi di insufficienza renale
Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Everolimus Sandoz GmbH (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.
Analisi di laboratorio e monitoraggio
Funzione renale
Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Everolimus Sandoz GmbH e periodicamente durante la terapia.
Glicemia
Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Everolimus Sandoz GmbH e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Everolimus Sandoz GmbH è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Everolimus Sandoz GmbH.
Lipidi
Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell'inizio della terapia con Everolimus Sandoz GmbH e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.
Parametri ematologici
Sono state riportate riduzioni dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Everolimus Sandoz GmbH e periodicamente durante la terapia.
Tumori carcinoidi funzionanti
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, Everolimus Sandoz GmbH più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS]) e l'analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l'efficacia di Everolimus Sandoz GmbH nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.
Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare
Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell'inizio della terapia con Everolimus Sandoz GmbH. Nel sottogruppo di pazienti con l'ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni
La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Everolimus Sandoz GmbH sulla base dell'AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Everolimus Sandoz GmbH con potenti inibitori non è raccomandato.
Si deve esercitare cautela quando Everolimus Sandoz GmbH è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Everolimus Sandoz GmbH è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica
L'esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Everolimus Sandoz GmbH è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.
Vaccinazioni
Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH (vedere paragrafo 4.5).
Everolimus Sandoz GmbH contiene lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Complicazioni nella guarigione delle ferite
Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus Sandoz GmbH deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.
Complicazioni da radioterapia
Quando everolimus è stato utilizzato durante o subito dopo la radioterapia, sono state riportate reazioni da radiazioni severe e gravi (come esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi fatali. Si deve pertanto prestare attenzione nei pazienti che usano everolimus in stretta relazione temporale con la radioterapia per il potenziamento della tossicità della radioterapia.
Inoltre, la sindrome da recall da radiazioni (RRS) è stata segnalata in pazienti in trattamento con everolimus che avevano ricevuto una radioterapia in passato. Nel caso di RRS, deve essere presa in considerazione la sospensione o l'interruzione di everolimus.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.
Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.
Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus
Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus
Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus
Sostanza attiva per tipo di interazione
Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus.
Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo
AUC ↑15.3-volte
(intervallo 11.2-22.5)
Cmax↑4.1-volte
(intervallo 2.6-7.0)
 Il trattamento concomitante di Everolimus Sandoz GmbH con potenti inibitori non è raccomandato.
 
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo
Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina
AUC ↑4.4-volte
(intervallo 2.0-12.6)
Cmax↑2.0-volte
(intervallo 0.9-3.5)
Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l'inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Everolimus Sandoz GmbH usata precedentemente alla co-somministrazione.
Imatinib
AUC ↑3.7-volte
Cmax↑2.2-volte
Verapamil
AUC ↑3.5-volte
(intervallo 2.2-6.3)
Cmax↑2.3-volte
(intervallo 1.3-3.8)
Ciclosporina orale
AUC ↑2.7 volte
(intervallo 1.5-4.7)
Cmax↑1.8-volte
(intervallo 1.3-2.6)
Fluconazolo
Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Diltiazem
Dronedarone
Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir
Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP
Non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione (l'effetto varia ampiamente).
La combinazione deve essere evitata
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina
AUC ↓63% (intervallo 0-80%)
Cmax↓58% (intervallo 10-70%)
Evitare l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di Everolimus Sandoz GmbH da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l'inizio del trattamento con l'induttore. Si stima che questa dose di Everolimus Sandoz GmbH adatti l'AUC all'intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l'induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Everolimus Sandoz GmbH usata precedentemente alla co-somministrazione
Desametasone
Non studiata. Attesa una riduzione dell'esposizione.
Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina,
Non studiata. Attesa una riduzione dell'esposizione.
Efavirenz, nevirapina
Non studiata. Attesa una riduzione dell'esposizione.
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell'esposizione.
Preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus
Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus
Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. È probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.
La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l'associazione non è stato osservato un aumento degli eventi avversi correlati all'exemestane. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza.
Uso concomitante con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Vaccinazioni
Everolimus Sandoz GmbH può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.
Radioterapia
Nei pazienti in trattamento con everolimus è stato riportato un potenziamento della tossicità della radioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).


Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Everolimus Sandoz GmbH" insieme ad altri farmaci come “Aurantin - Soluzione (uso Interno)”, “BCG-Medac”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva”, “Clamodin”, “Claritrol”, “Claritromicina Accord”, “Claritromicina Almus”, “Claritromicina Altan”, “Claritromicina Alter”, “Claritromicina DOC Generici”, “Claritromicina EG”, “Claritromicina EG Stada”, “Claritromicina HCS”, “Claritromicina Hexal”, “Claritromicina Hikma”, “Claritromicina Mylan Generics”, “Claritromicina Pensa”, “Claritromicina Sandoz”, “Claritromicina Sandoz GmbH - Granulato”, “Claritromicina Sun”, “Claritromicina Sun Pharma - Compresse Rivestite”, “Claritromicina Teva”, “Claritromicina Zentiva”, “Clarmac”, “Darunavir Accord - Compresse Rivestite”, “Darunavir Aurobindo - Compresse Rivestite”, “Darunavir Dr. Reddy's”, “Darunavir EG - Compresse Rivestite”, “Darunavir KRKA - Compresse Rivestite”, “Darunavir Mylan - Compresse Rivestite”, “Darunavir Sandoz - Compresse Rivestite”, “Darunavir Tillomed - Compresse Rivestite”, “Darunavir Zentiva - Compresse Rivestite”, “Dintoina”, “Dintoinale”, “Fenitoina Hikma”, “Fenobarbitale Sodico Salf”, “Fluenz Tetra”, “Gamibetal Complex”, “Gardenale”, “Itraconazolo DOC Generici”, “Itraconazolo EG”, “Itraconazolo Mylan Generics”, “Itraconazolo Sandoz”, “Itraconazolo Teva”, “Itragerm”, “Ketoconazole HRA”, “Ketonova”, “Klacid - Compresse Rivestite, Granulato”, “Klacid - Granulato”, “Klacid - Polvere”, “Klacid Rm”, “Kloreniss”, “Kruklar”, “Luminale - Compressa”, “Luminale - Soluzione (uso Interno)”, “Macladin - Compresse Rivestite”, “Macladin - Compresse Rivestite, Granulato”, “Macladin - Granulato”, “Macladin - Polvere”, “M-M-Rvaxpro”, “Mysoline”, “Nervaxon”, “Nizoblue”, “Nizoral - Crema”, “Nizoral - Shampoo”, “Noxafil - Compressa Gastroresistente”, “Noxafil - Sospensione”, “Oncotice”, “Posaconazolo AHCL”, “Posaconazolo EG”, “Posaconazolo EG STADA”, “Posaconazolo Fresenius Kabi”, “Posaconazolo Mylan Pharma”, “Posaconazolo Mylan”, “Posaconazolo Sandoz”, “Posaconazolo Teva”, “Posaconazolo Tillomed”, “Posaconazolo Zentiva”, “Prezista - Compressa”, “Prezista - Sospensione”, “Priorix Tetra”, “Priorix”, “Proquad”, “Rezolsta”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Rotarix”, “Rotateq”, “Soriclar”, “Spendor”, “Sporanox - Capsula”, “Sporanox - Soluzione”, “Stamaril”, “Sunitinib Accord”, “Sunitinib Dr. Reddy’s”, “Sunitinib EG”, “Sunitinib Mylan”, “Sunitinib Sandoz”, “Sunitinib Teva”, “Sunitinib Zentiva”, “Sutent”, “Symtuza”, “Tegretol”, “Trazer”, “Triasporin - Capsula”, “Triasporin - Soluzione”, “Varilrix”, “Varivax”, “Vaxchora”, “Veclam - Compresse Rivestite”, “Veclam - Compresse Rivestite, Granulato”, “Veclam - Granulato”, “Veclam - Polvere”, “Vfend - Compresse Rivestite”, “Vfend - Polvere”, “Voriconazolo Accord”, “Voriconazolo Aristo”, “Voriconazolo Aurobindo”, “Voriconazolo Ibisqus”, “Voriconazolo Mylan”, “Voriconazolo Sandoz GMBH”, “Voriconazolo Sandoz”, “Voriconazolo Teva”, “Zostavax”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l'utilizzo di Everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.
Fertilità
La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Everolimus Sandoz GmbH altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Everolimus Sandoz GmbH.


Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza si basa sull'insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con Everolimus Sandoz GmbH in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.
Dall'insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell'appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.
Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, eruzione cutanea, ipertensione, polmonite, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell'analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici
Infezioni e infestazioni
Molto comune
Infezionia,*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
Anemia
Comune
Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune
Pancitopenia
Raro
Aplasia eritroide pura
Disturbi del sistema immunitario
Non comune
Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Diminuzione dell'appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Comune
Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Comune
Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Disgeusia, cefalea
Non comune
Ageusia
Patologie dell'occhio
Comune
Edema delle palpebre
Non comune
Congiuntivite
Patologie cardiache
Non comune
Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari
Comune
Emorragiab, ipertensione, linfedemag
Non comune
Vampate, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune
Polmonitec, epistassi, tosse
Comune
Dispnea
Non comune
Emottisi, embolia polmonare
Raro
Sindrome da distress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Stomatite d, diarrea, nausea
Comune
Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia
Patologie epatobiliari
Comune
Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Eruzione cutanea, prurito
Comune
Secchezza della pelle, disturbi dell'unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea
Raro
Angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Artralgia
Patologie renali e urinarie
Comune
Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale*
Non Comune
Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune
Mestruazioni irregolarie
Non Comune
Amerorreae
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Affaticamento, astenia, edema periferico
Comune
Piressia
Non Comune
Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite
Esami diagnostici
Molto comune
Riduzione di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non notaf Sindrome da recall da radiazioni, potenziamento della reazione da radiazioni
* Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate“
a Comprende tutte le reazioni nell'ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazionì comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale
b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente
c Comprende (molto comune) polmonite, (comune) malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite
d Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite
e Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati
f Reazione avversa identificata nell'esperienza post-marketing
g La reazione avversa è stata determinata sulla base delle segnalazioni post-marketing. La frequenza è stata determinata sulla base del pool dei dati di sicurezza degli studi oncologici.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell'epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Nell'insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con Everolimus Sandoz GmbH erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Sovradosaggio

Nell'uomo l'esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.


Scadenza

3 anni


Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità


Elenco degli eccipienti

Butilidrossitoluene (E321)
Magnesio stearato
Lattosio
Ipromellosa
Crospovidone


Farmaci Equivalenti

I farmaci equivalenti di Everolimus Sandoz GmbH a base di Everolimus sono: Afinitor, Everolimus Ethypharm, Everolimus Medac

Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali


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