Symtuza

Symtuza è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg).

L'analisi del genotipo deve guidare l'utilizzo di Symtuza (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV-1.

Il regime posologico raccomandato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, è una compressa al giorno assunta con il cibo.

Il regime posologico raccomandato è una compressa rivestita con film di Symtuza una volta al giorno assunta con il cibo.

Una compressa rivestita con film di Symtuza assunta una volta al giorno con il cibo può essere utilizzata in pazienti con precedente esposizione a medicinali antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAMs)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 5.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Se una dose di Symtuza non viene assunta entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di Symtuza insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

In caso di vomito del paziente entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, un'altra dose di Symtuza deve essere assunta il prima possibile insieme a del cibo. In caso di vomito del paziente oltre 1 ora dopo l'assunzione del medicinale, il paziente non deve assumere un'altra dose di Symtuza fino alla successiva regolare dose programmata.

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia Symtuza deve essere usato con cautela in questi pazienti, poiché darunavir e cobicistat, contenuti in Symtuza, sono metabolizzate dal sistema epatico.

Symtuza non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh), pertanto Symtuza non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault (eGFR_CG) ≥ 30 ml/min.

Il trattamento con Symtuza non deve essere iniziato in pazienti con una eGFR_CG < 30 ml/min poiché non sono disponibili dati relativi all'uso di Symtuza in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Il trattamento con Symtuza deve essere interrotto nei pazienti con una eGFR_CG che scende al di sotto dei 30 ml/min du Symtuza rante il trattamento (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Symtuza nei bambini di età compresa tra 3 e 11 anni o di peso < 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Symtuza non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Symtuza deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa non deve essere frantumata.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh).

Co-somministrazione con induttori forti del CYP3A4 quali i medicinali di seguito elencati a causa del potenziale rischio di perdita dell'effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

Co-somministrazione con medicinali quali quelli di seguito elencati a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):

Sebbene un'efficace soppressione virale con la ART abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Symtuza non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati, con una o più mutazioni DRV-RAMs (vedere paragrafo 5.1) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/mL o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/L.

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C_min (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell'esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell'infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

I pazienti con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

La sicurezza e l'efficacia di Symtuza in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell'epatite C (HCV) non sono state stabilite. Tenofovir alafenamide è attivo contro il virus dell'epatite B (HBV).

In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite C, fare riferimento anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per questi medicinali.

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Symtuza può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV che interrompono la somministrazione di Symtuza devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow-up sia clinico sia di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere raccomandato l'inizio della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandata l'interruzione del trattamento dato che l'esacerbazione delle epatiti post-trattamento può portare a una decompensazione epatica.

Symtuza non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell'infezione da HBV.

È stato dimostrato, sia in vitro sia in vivo, che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano gradi variabili di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche ad esordio tardivo (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere eseguito un follow-up clinico e di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare eventuali disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non incidono sulle attuali raccomandazioni nazionali all'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Dal momento che le informazioni disponibili sull'impiego di Symtuza nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Con l'uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% di pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa l'epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare anomalie della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con Symtuza devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio dell'aumento di AST e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o nei pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Symtuza.

Qualora si evidenzi una nuova disfunzione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l'aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Symtuza, deve essere prontamente considerata l'interruzione o la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all'inizio della terapia con Symtuza e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerato l'interruzione del trattamento con Symtuza.

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando Symtuza è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co-somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di cobicistat.

La sicurezza e l'efficacia di Symtuza o dei suoi componenti non sono state stabilite in pazienti affetti da disturbi epatici concomitanti severi. Symtuza è quindi controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell'HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con i PI dell'HIV è stato continuato oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063) sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee severe che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Symtuza deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee severe. Queste possono includere, ma non essere limitate, a: eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Symtuza deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Casi di IRIS sono stati segnalati in pazienti infetti da HIV trattati con la CART. Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza grave al momento dell'inizio della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue e che causi patologie cliniche serie o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Occorre valutare eventuali sintomi infiammatori e stabilire un trattamento laddove necessario. Inoltre, nelle sperimentazioni cliniche in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell'herpes simplex e dell'herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che ricevono Symtuza o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Symtuza è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). Symtuza non deve essere co-somministrato con medicinali che richiedono il potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. Symtuza non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell'infezione da HBV.

Symtuza non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Symtuza. Le interazioni che sono state identificate negli studi sui singoli componenti di Symtuza, ossia darunavir (in associazione con ritonavir a basso dosaggio), cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, determinano le interazioni che possono verificarsi con Symtuza.

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo del CYP3A e un debole inibitore di CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. Da parte di cobicistat non ci si attende un'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un'induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1).

La co-somministrazione di Symtuza con medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A o trasportati da P-gp BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3 può determinare un aumento dell'esposizione sistemica a questi medicinali, che può aumentarne o prolungarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.3 o la tabella sotto).

Symtuza non deve essere associato a medicinali che siano altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali l'aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o potenzialmente fatali (indice terapeutico ristretto).

La co-somministrazione di Symtuza con medicinali che hanno metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico. Queste interazioni sono di seguito descritte nella tabella delle interazioni.

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l'attività di CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, Erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni riportata di seguito).

La co-somministrazione di Symtuza con altri medicinali che inibiscono CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni riportata di seguito.

Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da ritonavir come potenziatore farmacocinetico a questo regime terapeutico con cobicistat, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con Symtuza, in particolare se le dosi di eventuali medicinali co-somministrati sono state titolate o aggiustate durante l'uso di ritonavir.

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso.

Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). I medicinali che alterano notevolmente l'attività della P-gp e della BCRP possono modificare l'assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l'attività della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, il che può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di tenofovir alafenamide e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con altri medicinali che inibiscono la P-gp (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenterebbe l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Non è noto se la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l'esposizione sistemica a tenofovir.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore di CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Le interazioni attese tra Symtuza e i potenziali medicinali concomitanti sono elencate alla Tabella 1 qui di seguito e sono basate sugli studi condotti sui componenti di Symtuza, come agenti singoli o in combinazione, o si tratta di potenziali interazioni che possono verificarsi.

Studi d'interazione sui componenti di Symtuza sono stati effettuati solo negli adulti.

Il profilo di interazione di darunavir dipende dall'utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l'uso di darunavir con medicinali concomitanti. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni di prescrizione.

La seguente lista di esempi di interazioni non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun medicinale che viene co-somministrato con Symtuza deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Symtuza e altri medicinali
INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Esempi di medicinali suddivisi per area terapeutica		Interazione		Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA ADRENERGICI
Alfuzosina		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni di alfuzosina (inibizione di CYP3A4)	L'uso concomitante di Symtuza e alfusozina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil.		L'uso concomitante con Symtuza può richiedere una riduzione della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIACIDI
Idrossido di alluminio/magnesio Carbonato di calcio		In base a considerazioni teoriche, non sono previste interazioni meccanicistiche.		Symtuza e gli antiacidi possono essere usati in concomitanza senza aggiustamento della dose.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Lidocaina (sistemica) Amiodarone Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina		In base a considerazioni teoriche è previsto che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)		Per questi antiaritmici, quando co-somministrati con Symtuza, è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, se possibile. La co-somministrazione di amiodarone, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di digossina. (Inibizione della glicoproteina-P)		Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono Symtuza. La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l'effetto clinico desiderato verificando al contempo lo stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina		In base a considerazioni teoriche si prevede che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla co-somministrazione con DRV/COBI. (Inibizione di CYP3A)		È necessaria cautela quando claritromicina è associata a Symtuza. Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL'AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Rivaroxaban		In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di Symtuza con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell'anticoagulante. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P)		La co-somministrazione di Symtuza con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato da P-gp non è raccomandato in quanto può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento.
Dabigatran etexilato Edoxaban Ticagrelor Clopidrogel		dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/cobicistat 800/150 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di DRV/COBI con ticagrelor può aumentare le concentrazioni di ticagrelor. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P). Sulla base delle considerazioni teoriche si prevede che la co-somministrazione di Symtuza con clopidogrel riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l'attività antipiastrinica di clopidogrel.		Sono richiesti il monitoraggio clinico e la riduzione della dose quando un DOAC trasportato da P-gp ma non metabolizzato da CYP3A4, incluso dabigatran etexilato ed edoxaban, è co-somministrato con Symtuza. La co-somministrazione di Symtuza con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Symtuza con clopidogrel non è raccomandata. È raccomandato l'uso di altri anticoagulanti che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).
Warfarin		In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.		Si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR) quando warfarin è co-somministrato con Symtuza.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Oxcarbazepina		In base a considerazioni teoriche si prevede che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp).		La co-somministrazione di Symtuza con questi anticonvulsivanti è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Symtuza con oxcarbazepina non è raccomandata. Devono essere considerati anticonvulsivanti alternativi.
Clonazepam		In base a considerazioni teoriche si prevede che Symtuza aumenti le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A)		Quando Symtuza è co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Integratori erboristici Erba di San Giovanni		In base a considerazioni teoriche si prevede che l'Erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)		La co-somministrazione di Erba di San Giovanni con Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Paroxetina Sertralina Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) Tuttavia, dati precedenti con darunavir potenziato con ritonavir hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (meccanismo non noto); questo può riguardare specificamente ritonavir. In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)		Se questi antidepressivi devono essere somministrati con Symtuza, si raccomanda il monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose degli stessi.
ANTIDIABETICI
Metformina		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (Inibizione di MATE1)		Si raccomandano un attento monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Symtuza.
ANTIEMETICI
Domperidone		Non studiata.		La co-somministrazione di domperidone con Symtuza è controindicata.
ANTIFUNGINI
Clotrimazolo Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antifungini e le concentrazioni plasmatiche di darunavir, cobicistat e/o tenofovir alafenamide possono essere aumentate dagli antifungini. (Inibizione di CYP3A e/o P-gp). Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con DRV/COBI.		È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Symtuza a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l'uso di voriconazolo.
ANTIGOTTA
Colchicina		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).		Se è necessario il trattamento con Symtuza, si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o l'interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. La co-somministrazione di colchicina e Symtuza è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina. (Inibizione di CYP3A)		Symtuza e artemetere/lumefantrina possono essere usati senza alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione a lumefantrina, l'associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina		In base a considerazioni teoriche si prevede che rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)		L'associazione di rifampicina e Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina		In base a considerazioni teoriche si prevede che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)		La co-somministrazione di Symtuza con rifabutina e rifapentina non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È raccomandato un monitoraggio più stretto delle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell'atteso aumento dell'esposizione a rifabutina. Un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina non è stata studiata. È necessario considerare che una dose da 150 mg due volte alla settimana può non fornire un'esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sul trattamento della tubercolosi appropriato nei pazienti affetti da HIV. Questa raccomandazione è differente rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecano		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)		Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Symtuza, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. L'associazione di uno di questi antineoplastici con Symtuza deve essere effettuata con cautela. L'uso concomitante di everolimus o irinotecano con Symtuza non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Quetiapina Sertindolo		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi neurolettici. (Inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)		Si raccomanda il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di Symtuza con perfenazina, risperidone o tioridazina. Si consideri una riduzione della dose del neurolettico in caso di co-somministrazione con Symtuza. L'associazione di lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo con Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
BETA-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)		Si raccomanda il monitoraggio clinico se Symtuza è co-somministrato con questi beta-bloccanti e deve essere considerata una riduzione della dose del beta-bloccante.
CALCIO ANTAGONISTI
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi calcio antagonisti. (Inibizione di CYP3A)		Quando questi medicinali sono co-somministrati con Symtuza si raccomanda il monitoraggio clinico.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi. (Inibizione di CYP3A)		L'uso concomitante di Symtuza e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici da corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l'assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l'impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l'utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico)		In base a considerazioni teoriche si prevede che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)		Desametasone sistemico deve essere usato con cautela in associazione con Symtuza.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA
Bosentan		In base a considerazioni teoriche si prevede che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A) Si prevede che Symtuza aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan. (Inibizione di CYP3A)		La co-somministrazione di Symtuza con bosentan non è raccomandata.
DERIVATI DELL'ERGOT
ad es. Diidroergotamina Ergometrina Ergotamina Metilergonovina		In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare l'esposizione ai derivati dell'ergot.		La co-somministrazione di Symtuza con i derivati dell'ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir		Sulla base di considerazioni teoretiche Symtuza può aumentare l'esposizione a grazoprevir (OATP1B e inibizione CYP3A4)		L'uso concomitante di Symtuza con elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir		Sulla base di considerazioni teoriche, DRV/COBI potenziato può aumentare l'esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3)		Non è raccomandata la co-somministrazione di Symtuza potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir		In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti.		Symtuza e sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)		In base a considerazioni teoriche, l'Erba di San Giovanni può ridurre sostanzialmente le esposizioni a DRV/COBI (induzione di CYP3A4) e TAF. (Induzione di P-gp)		L'uso concomitante di Symtuza con questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Lovastatina Simvastatina		Atorvastatina (10 mg una volta al giorno): atorvastatina AUC ↑ 290% atorvastatina Cmax ↑ 319% atorvastatina Cmin ND Rosuvastatina (10 mg una volta al giorno): rosuvastatina AUC ↑ 93% rosuvastatina Cmax ↑ 277% rosuvastatina Cmin ND In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche difluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina. (Inibizione di CYP3A e/o trasporto)		L'uso concomitante di un inibitore dell'HMG Co-A reduttasi con Symtuza può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'agente ipolipemizzante, che può causare effetti avversi come la miopatia. Quando la somministrazione di inibitori dell'HMG Co-A reduttasi e Symtuza è necessaria, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa e titolare poi la dose fino all'effetto clinico desiderato monitorando contemporaneamente la sicurezza. L'uso concomitante di Symtuza con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide		In base a considerazioni teoriche si prevede che Symtuza aumenti l'esposizione a lomitapide quando co-somministrato. (inibizione di CYP3A)		La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina		In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.		Symtuza può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori. (Inibizione di CYP3A) Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. (Inibizione di P-gp)		È necessario il monitoraggio della concentrazione dell'agente immunosoppressivo in caso di co-somministrazione con Symtuza. L'uso concomitante di everolimus con Symtuza non è raccomandato.
BETA-AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. (Inibizione di CYP3A)		L'uso concomitante di salmeterolo con Symtuza non è raccomandato. L'associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, fra cui allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone		In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.		Possono non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando co-somministrata con Symtuza, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da narcotici.
Metadone		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metadone. Con darunavir potenziato con ritonavir, è stata osservata una lieve riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.		Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la co-somministrazione con Symtuza. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Fentanil Ossicodone Tramadolo		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)		Quando Symtuza è co-somministrato con questi analgesici si raccomanda il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone		drospirenone AUC ↑ 58% drospirenone Cmax ↑ 15% drospirenone Cmin ND etinilestradiolo AUC ↓30% etinilestradiolo Cmax ↓ 14% etinilestradiolo Cmin ND In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di noretindrone.		Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando i contraccettivi a base di estrogeni sono co-somministrati con Symtuza. Le pazienti che usano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per i segni di carenza di estrogeni. Quando Symtuza viene co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol		Non studiata.		La co-somministrazione di Symtuza e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)		L'uso concomitante di inibitori di PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con Symtuza deve essere gestito con cautela. Se l'uso concomitante di Symtuza con sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. L'associazione di avanafil e Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare Sildenafil Tadalafil		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)		Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare co-somministrato con Symtuza. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto la co-somministrazione di Symtuza con sildenafil quando usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Symtuza non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Dexlansoprazolo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo		In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.		Symtuza può essere co-somministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem   Midazolam (orale) Triazolam		In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici. (Inibizione di CYP3A)		Si raccomanda il monitoraggio clinico se Symtuza è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici e deve essere considerata una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. La co-somministrazione di Symtuza con midazolam per via parenterale deve avvenire con cautela. Se Symtuza è co-somministrato con midazolam per via parenterale, deve essere fatto in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo che garantisca un monitoraggio clinico stretto e cure mediche appropriate in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam con Symtuza è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L'EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina		Non studiata.		La co-somministrazione di Symtuza con dapoxetina è controindicata.
MEDICINALI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina		Non studiata.		Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

I dati sull'uso di Symtuza in donne in gravidanza non sono disponibili o sono disponibili in quantità limitata (meno di 300 esiti di gravidanza). Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 esiti di gravidanza) non indica alcuna tossicità malformativa o feto/neonatale di darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 esiti esposti) indica che non sono presenti malformazioni né tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di darunavir o emtricitabina rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti di cobicistat o tenofovir alafenamide rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell'infezione da HIV al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Emtricitabina è escreta nel latte materno. Non è noto se darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che darunavir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte.

A causa della potenziale trasmissione dell'HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo Symtuza.

Non sono disponibili dati sull'effetto di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide sulla fertilità nell'uomo. Negli animali non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sulla riproduzione o sulla fertilità con Symtuza.

Symtuza altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che possono verificarsi capogiri durante il trattamento con Symtuza (vedere paragrafo 4.8).

Il profilo di sicurezza complessivo di Symtuza è basato sui dati di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, comparativo, GS-US-299-0102 (N= 103 con darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [D/C/F/TAF]), i dati di 2 studi di fase 3 noti come TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763 con D/C/F/TAF), e su tutti i dati degli studi clinici e post-marketing disponibili sui suoi componenti. Poiché Symtuza contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si prevedono le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti naïve al trattamento nello studio di fase 2 (GS-US-299-0102) e di fase 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analisi della Settimana 96) sono state diarrea (22,6%), cefalea (13,1%), eruzione cutanea (12,7%), nausea (9,7%), affaticamento (8,0%) e dolore addominale (5,8%).

Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013, analisi della Settimana 96) sono state diarrea (10,5%), cefalea (10,4%), artralgia (7,7%), dolore addominale (7,5%), affaticamento (5,9%) ed eruzione cutanea (5,1%).

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per categoria di frequenza nella Tabella 2. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

L'eruzione cutanea è una reazione avversa comune nei pazienti trattati con darunavir. L'eruzione cutanea è stata per lo più da lieve a moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e risoltasi pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni di fase 2/3 in pazienti naïve al trattamento, il 12,7% (59/465) dei pazienti che riceveva Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), l'1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell'eruzione cutanea, uno dei quali per eruzione cutanea e ipersensibilità. Nella sperimentazione di fase 3 in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013), il 5,1% (39/763) dei pazienti che ricevevano Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), nessuno ha interrotto il trattamento a causa dell'eruzione cutanea.

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio di Fase 3 di Symtuza in pazienti naïve al trattamento, sono stati osservati aumenti rispetto al basale dei parametri lipidici a digiuno colesterolo totale, colesterolo lipoproteina a bassa densità (LDL) e lipoproteina ad alta densità (HDL) diretto e trigliceridi alla Settimana 48 e 96 (vedere Tabella 3). Gli aumenti mediani rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF rispetto al gruppo DRV/cobicistat (COBI)+F/tenofovir disoproxil fumarato (TDF) alla Settimana 48.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l'impiego degli inibitori della proteasi dell'HIV, in particolare in associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza severa al momento della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale valutata, per esempio, utilizzando la Cistatina C (Cist C) come marcatore della filtrazione.

Nello studio di Fase 3 di Symtuza in pazienti naïve al trattamento, aumenti della creatinina sierica e riduzioni dell'eGRF_CG si sono verificati alla prima valutazione durante il trattamento (Settimana 2), rimanendo stabili per 96 settimane. Alla Settimana 48, le variazioni rispetto al basale sono risultate minori per D/C/F/TAF rispetto a D/C+F/TDF. La mediana della variazione dell'eGFR_CG è stata di 5,5 mL/min per D/C/F/TAF e 12,0 mL/min per D/C+F/TDF (p<0,001). Utilizzando Cist C come marcatore della filtrazione, la mediana delle variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD EPI (eGFR_{CKD EPI Cist C),} è risultata pari rispettivamente a 4,0 mL/min/1,73 m² e 1,6 mL/min/1,73 m² (p<0,001). Alla Settimana 96, la mediana della variazione dell'eGFR_CG è stata di 5,2 mL/min per D/C/F/TAF. Utilizzando Cist C come marcatore della filtrazione, la mediana delle variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD EPI (eGFR_{CKD EPI Cist C}) (N = 22), è risultata pari a +4,4 mL/min/1,73 m² con D/C/F/TAF.

La sicurezza di Symtuza nei pazienti pediatrici non è stata esaminata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di Symtuza è stata valutata nello studio clinico TMC114-C230 (N = 12) per darunavir con ritonavir e in GS-US-292-0106 (N = 50) per una combinazione a dose fissa contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati provenienti da questi studi hanno evidenziato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di Symtuza nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso di almeno 40 kg è simile a quello osservato nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.1).

Le informazioni disponibili sull'uso dei componenti di Symtuza in pazienti co-infetti da virus dell'epatite B e/o C sono limitate.

Dei 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiori probabilità di presentare livelli aumentati di transaminasi epatiche al basale e derivanti dal trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) su circa 70 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento contro l'HIV. In base a questa esperienza limitata, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV sembra essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I casi di sovradosaggio acuto nell'uomo con Symtuza sono limitati.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8).

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Symtuza. Il trattamento di un sovradosaggio di Symtuzaconsiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Poiché darunavir e cobicistat sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi o la dialisi peritoneale siano utili per una loro significativa rimozione. L'emtricitabina può essere rimossa con l'emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta di dialisi di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

3 anni

Dopo la prima apertura: 6 settimane

Conservare nella confezione originale con essicante dentro al flacone per proteggere le compresse dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Le compresse possono essere conservate fuori dal contenitore originale per un massimo di 7 giorni e devono essere eliminate dopo tale periodo se non vengono assunte. Le compresse conservate al di fuori del contenitore originale non devono essere rimesse nel contenitore.

Sodio croscaramelloso

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Macrogol 4000

Polivinile alcol – parzialmente idrolizzato

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)