Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è indicato per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) in soggetti adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente alle medesime dosi. Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedere paragrafo 4.4). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.

La dimostrazione del beneficio di abacavir/lamivudina/zidovudina si basa soprattutto sui risultati degli studi effettuati nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata. In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

Nel complesso, la soppressione virologica con questo regime di tre nucleosidi potrebbe essere inferiore a quella ottenuta con altre terapie multiple tra cui in particolare inibitori della proteasi potenziati o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, quindi l'impiego di abacavir/lamivudina/zidovudina deve essere considerato solo in circostanze particolari (ad esempio co-infezione con tubercolosi).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere somministrato a quei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.

Mentre non è necessario alcun aggiustamento della dose di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della dose, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con compromissione renale grave (clearance creatinina < 30 ml/min). Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave non ci sono dati clinici disponibili, pertanto, l'uso di abacavir, lamivudina e zidovudina non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6) è richiesto uno stretto controllo, incluso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se fattibile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all'età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

La sicurezza e l'efficacia di abacavir/lamivudina/zidovudina non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti. Nessun dato è disponibile.

Aggiustamenti della dose nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Poiché non è possibile l'aggiustamento della posologia di zidovudina devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Pazienti con malattia renale all'ultimo stadio.

A causa del principio attivo zidovudina, Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo 4.4).

Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questo paragrafo. Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. 

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita; questi riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni avverse sono state spesso transitorie. Sono stati riportati raramente disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina. Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza alle dosi più alte di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della dose di zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 10⁹ /l (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è possibile un aggiustamento della dose di abacavir/lamivudina/zidovudina, devono essere impiegate preparazioni separate di zidovudina, abacavir e lamivudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con abacavir, lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan r deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e del virus dell'epatite B (HBV), nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della lamivudina sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina contro l'HBV.

La sicurezza e l'efficacia di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti. Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell'epatite (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della lamivudina).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan nei bambini e negli adolescenti. In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

I pazienti devono essere avvertiti che Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

Studi osservazionali hanno mostrato un'associazione tra l'infarto del miocardio e l'impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico per spiegare un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l'ipertensione e l'iperlipidemia).

I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 ml/min. Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata. Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in <1% dei soggetti. Possono verificarsi altri eventi avversi correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 ml/min che vengono trattati con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche. Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.

Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di questo medicinale somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) o inibitori della proteasi (PI) (vedere paragrafo 5.1).

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

L'uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘privo di sodio'.

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi singoli componenti riguarda Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Gli studi clinici hanno mostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina.

Abacavir è metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcool deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l'alcol deidrogenasi potrebbe alterare l'esposizione ad abacavir. La zidovudina è per la maggior parte metabolizzata dagli enzimi UGT; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l'esposizione alla zidovudina. La lamivudina è eliminata per via renale. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori OCT può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

Abacavir, lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e non inducono nemmeno tale sistema enzimatico. Lamivudina e zidovudina non inibiscono gli enzimi del citocromo P450. Abacavir mostra un potenziale di inibizione limitato del metabolismo mediato dal CYP3A4 e in vitro ha dimostrato di non inibire gli enzimi CYP2C9 o CYP 2D6. Studi in vitro hanno dimostrato che abacavir può potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Pertanto, vi è un ridotto potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. L'elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate.

Abbreviazioni:↑ ­= aumento; ↓ =diminuzione; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC=area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; C_max= concentrazione massima osservata; CL/F= clearance orale apparente.

Un peggioramento dell'anemia dovuta alla ribavirina è stato riportato quando la zidovudina è inclusa nel regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. L'uso concomitante della ribavirina con la zidovudina non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato intrapreso. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con nota storia di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Ove la terapia concomitante con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela dovrà essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, la dose di uno o più farmaci deve essere ridotta.

Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedere informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e al co-trimossazolo), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull'impiego negli animali così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l'impiego della zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV. Non ci sono dati sull'uso di abacavir/lamivudina/zidovudina in gravidanza. Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza trattate con i singoli principi attivi abacavir, lamivudina e zidovudina in associazione indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 300 esiti di esposizione dal primo trimestre di gravidanza). Una grande quantità di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Una quantità moderata di dati (più di 600 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni con l'uso di abacavir. Il rischio di malformazioni è improbabile nell'uomo sulla base della menzionata moderata quantità di dati.

I principi attivi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan possono inibire la replicazione del DNA cellulare, la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell'animale e abacavir ha mostrato di essere cancerogeno in modelli di studio negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell'epatite legata alla sospensione della lamivudina.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio trattate per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei neonati allattati con latte materno da madri trattate per l'HIV sono molto basse (< 4% della concentrazione sierica materna) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i neonati allattati con latte materno raggiungono le 24 settimane di età. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrati a neonati di età inferiore ai 3 mesi.

Dopo la somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina somministrata a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte umano e nel siero.

Si raccomanda che le donne sieropositive non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Studi negli animali hanno dimostrato che né abacavir, né lamivudina né zidovudina hanno effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). La zidovudina ha mostrato di non interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir, lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione. Poiché Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere reazioni avverse associate a questi composti.

Le reazioni avverse riportate con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati nella Tabella 1. Esse sono riportate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). Si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.

Tabella 1:Reazioni avverse riportate con i singoli componenti di Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan

Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica dove l'ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere.

Cute Rash (generalmente maculopapulare o orticarioide)

Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Tratto respiratorio Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria

Varie Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi

Neurologia/psichiatria Cefalea, parestesia

Ematologia Linfopenia

Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica

Apparato muscoloscheletrico Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata

Urologia Creatinina elevata, insufficienza renale

I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale.

La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell'HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir).

Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente a dosi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria la riduzione della dose o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'anemia può richiedere trasfusioni.

L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

Con l'uso di zidovudina sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con abacavir/lamivudina/zidovudina devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con abacavir/lamivudina/zidovudina non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Esiste un'esperienza limitata di sovradosaggio con abacavir/lamivudina/zidovudina. Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir, zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse.

Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

Blister 2 anni

Flaconi. 2 anni. La validità dopo l'apertura è di 60 giorni.

Blister: conservare a temperatura non superiore ai 30° C.

Flaconi: questo medicinale non richiede speciali condizioni per la conservazione.

Cellulosa microcristallina (PH 102),

Silice, colloidale anidra

Sodio amido glicolato (tipo A),

Magnesio stearato.

Opadry Green 03B510004 contenente

Ipromellosa 6cP,

Titanio biossido (E171),

Macrogol 400,

Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132),

Ossido di ferro giallo (E172),

Ossido di ferro rosso (E172).