Zydelig - Compresse Rivestite

Zydelig è indicato in associazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL):

Zydelig è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (follicular lymphoma, FL) refrattario a due precedenti linee di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Zydelig deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso delle terapie antitumorali.

La dose raccomandata è 150 mg di Idelalisib due volte al giorno. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Se il paziente dimentica di prendere una dose di Zydelig e se ne accorge entro 6 ore da quando avrebbe dovuto assumerla, deve prendere la dose dimenticata appena possibile e riprendere il normale regime di assunzione. Se il paziente dimentica di prendere una dose e se ne accorge oltre le 6 ore da quando avrebbe dovuto assumerla, non deve prendere la dose dimenticata e deve tornare semplicemente al normale regime di assunzione.

Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso in caso di aumento di grado 3 o 4 delle aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT]/aspartato aminotransferasi [AST] > 5x il limite normale superiore [upper limit of normal, ULN]). Quando i valori sono tornati a un grado pari o inferiore a 1 (ALT/AST ≤ 3 x ULN), il trattamento può essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno.

Nel caso in cui l'aumento delle transaminasi non si verifichi, la dose può essere aumentata di nuovo a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico.

Se l'aumento si ripete, il trattamento con Zydelig deve essere sospeso fino al ritorno dei valori a un grado pari o inferiore a 1, dopodiché il trattamento può essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno a discrezione del medico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso in caso di diarrea/colite di grado 3 o 4. Quando la diarrea/colite è tornata a un grado pari o inferiore a 1, il trattamento può essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno. Nel caso in cui la diarrea/colite non si ripeta, la dose può essere aumentata di nuovo a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso in caso di sospetta polmonite. Quando la polmonite si è risolta e se è appropriato ripetere il trattamento, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento alla dose di 100 mg due volte al giorno. Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto definitivamente in caso di polmonite non infettiva sintomatica moderata o grave o polmonite in via di organizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 o 4. Quando il rash è tornato a un grado pari o inferiore a 1, il trattamento può essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno. Nel caso in cui il rash non si ripeta, la dose può essere aumentata di nuovo a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con Zydelig deve essere sospeso nel caso la conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) risulti inferiore a 500 per mm³. L'ANC deve essere monitorata almeno una volta alla settimana finché non risulti ≥ 500 per mm³; a questo punto il trattamento può essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando si inizia il trattamento con Zydelig in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, ma si raccomanda un'intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non vi sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica per i pazienti con compromissione epatica severa. Si raccomanda quindi cautela quando si somministra Zydelig in questa popolazione; si raccomanda inoltre un'intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Zydelig nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Zydelig è per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire la compressa intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata. La compressa rivestita con film può essere assunta con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con Zydelig non deve essere iniziato in pazienti con qualsiasi evidenza di infezioni sistemiche batteriche, micotiche o virali in corso.

Con Idelalisib si sono verificate infezioni gravi e fatali, incluse infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e l'infezione da citomegalovirus (CMV). La profilassi per la PJP deve essere quindi somministrata a tutti i pazienti per tutta la durata del trattamento con idelalisib e per un periodo compreso tra 2 e 6 mesi dopo la fine del trattamento. La durata della profilassi successiva al trattamento deve basarsi sul giudizio clinico e può tenere conto dei fattori di rischio del paziente, quali un trattamento concomitante con corticosteroidi e una neutropenia prolungata (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi respiratori per tutta la durata del trattamento. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente nuovi sintomi respiratori.

Nei pazienti con sierologia positiva per CMV all'inizio del trattamento con idelalisib o con altre evidenze di precedente infezione da CMV, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio per l'infezione da CMV. I pazienti con viremia da CMV non associata a segni clinici di infezione da CMV devono essere monitorati con attenzione. Nei pazienti con evidenza di viremia da CMV e segni clinici di infezione da CMV deve essere valutata l'interruzione di idelalisib fino a che l'infezione non si sia risolta. Se i benefici di una ripresa di idelalisib sono considerati superiori ai rischi, deve essere presa in considerazione una terapia preventiva anti-CMV.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) in seguito all'impiego di idelalisib nel contesto di terapie immunosoppressive precedenti o concomitanti associate con la PML. I medici devono considerare la PML nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano l'insorgenza o il peggioramento di segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali. In caso di sospetta PML, occorre svolgere le opportune valutazioni diagnostiche, sospendendo il trattamento finché non si esclude la PML. In presenza di dubbi, consultare un neurologo e considerare misure diagnostiche opportune per la PML, quali un esame RM preferibilmente con mezzo di contrasto, l'esame del liquido cerebrospinale per valutare la presenza di DNA del virus JC e la ripetizione delle valutazioni neurologiche.

In pazienti trattati con idelalisib si è verificata neutropenia di grado 3 o 4 associata al trattamento, inclusa neutropenia febbrile. La conta ematica deve essere monitorata in tutti i pazienti almeno ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento con idelalisib e almeno ogni settimana nei pazienti con ANC inferiore a 1.000 per mm³ (vedere paragrafo 4.2).

In studi clinici con idelalisib è stato osservato un aumento di grado 3 e 4 (> 5 x ULN) dell'ALT e dell'AST. Sono stati segnalati casi di danno epatocellulare, inclusa insufficienza epatica. Aumenti delle transaminasi epatiche sono stati generalmente osservati nelle prime 12 settimane di trattamento ed erano reversibili dopo interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che hanno ripreso il trattamento con idelalisib a una dose inferiore, il 26% ha presentato nuovamente un aumento di ALT/AST. Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in caso di aumento di ALT/AST di grado 3 o 4 e la funzione epatica deve essere monitorata. Il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore una volta che i valori sono tornati a un grado pari o inferiore a 1 (ALT/AST ≤3 x ULN).

ALT, AST e bilirubina totale devono essere monitorate in tutti i pazienti ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, in seguito come clinicamente indicato. Se si osservano aumenti dell'ALT e/o dell'AST di grado pari o superiore a 2, i valori di ALT, AST e bilirubina totale dei pazienti devono essere monitorati settimanalmente finché non sono tornati a un grado pari o inferiore a 1.

Casi di colite severa correlati al farmaco si sono verificati relativamente tardi (mesi) dopo l'inizio della terapia, talvolta caratterizzati da rapido peggioramento, ma si sono risolti in alcune settimane con l'interruzione della somministrazione e un trattamento sintomatico aggiuntivo (ad es. farmaci antinfiammatori come budesonide per via enterale).

L'esperienza relativa al trattamento di pazienti con precedenti di malattia intestinale infiammatoria è molto limitata.

Casi di polmonite e di polmonite in via di organizzazione (alcuni dei quali con esiti fatali) sono stati segnalati con idelalisib. Nei pazienti che presentano gravi eventi polmonari, il trattamento con idelalisib deve essere sospeso e il paziente deve essere valutato ai fini di un'eziologia esplicativa. Se viene diagnosticata una polmonite non infettiva sintomatica moderata o grave o una polmonite in via di organizzazione, deve essere avviato il trattamento appropriato e idelalisib deve essere sospeso definitivamente.

Sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) si sono verificate con idelalisib. Casi di SJS e TEN con esito fatale sono stati segnalati in caso di somministrazione concomitante di idelalisib con altri medicinali associati a queste sindromi. Se si sospetta una SJS, una TEN o una DRESS, il trattamento con idelalisib deve essere sospeso e il paziente deve essere valutato e trattato di conseguenza. Se la diagnosi di SJS, TEN o DRESS è confermata, idelalisib deve essere interrotto definitivamente.

L'esposizione a idelalisib può essere ridotta quando il medicinale è co-somministrato con induttori del CYP3A come rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o carbamazepina. Poiché una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di idelalisib può determinare una riduzione dell'efficacia, la co-somministrazione di Zydelig e di induttori moderati o potenti del CYP3A deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Il metabolita principale di idelalisib, GS-563117, è un inibitore potente del CYP3A4. Idelalisib può quindi interagire con medicinali metabolizzati dal CYP3A, determinando un aumento della concentrazione sierica del medicinale co-somministrato (vedere paragrafo 4.5). Quando idelalisib è co-somministrato con altri medicinali, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri medicinali per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Il trattamento concomitante con idelalisib e substrati del CYP3A associati a reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (ad es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam) deve essere evitato e, se possibile, deve essere usato un medicinale alternativo meno sensibile all'inibizione del CYP3A4.

Si raccomanda un'intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse nei pazienti con compromissione epatica in quanto in questa popolazione è previsto un aumento dell'esposizione, specialmente nei pazienti con compromissione epatica severa. Negli studi clinici su idelalisib non sono stati inclusi pazienti con compromissione epatica severa. Si raccomanda cautela quando si somministra Zydelig in questa popolazione.

Idelalisib non è stato studiato in pazienti con epatite cronica attiva, inclusa l'epatite virale. Si deve esercitare cautela quando si somministra Zydelig in pazienti con epatite attiva.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante l'assunzione di idelalisib e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera come seconda misura contraccettiva, in quanto non è attualmente noto se idelalisib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Zydelig contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Idelalisib è metabolizzato principalmente attraverso l'aldeide ossidasi e in misura minore attraverso il CYP3A e la glucuronidazione (UGT1A4). Il suo metabolita principale, GS-563117, non è farmacologicamente attivo. Idelalisib e GS-563117 sono substrati della P-gp e della BCRP.

Uno studio clinico d'interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 150 mg di idelalisib e rifampicina (un potente induttore del CYP3A) ha determinato una riduzione del 75% circa dell'AUC_inf di idelalisib. La co-somministrazione di Zydelig e induttori moderati o potenti del CYP3A come rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni o carbamazepina deve essere evitata, in quanto può determinare una riduzione dell'efficacia di Zydelig (vedere paragrafo 4.4).

Uno studio clinico d'interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di idelalisib e 400 mg una volta al giorno di ketoconazolo (un inibitore potente del CYP3A, della P-gp e della BCRP) ha determinato un aumento del 26% della C _max e un aumento del 79% dell'AUC_inf di idelalisib. Non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose iniziale di idelalisib quando esso è somministrato insieme a inibitori del CYP3A/della P-gp, ma è raccomandata un'intensificazione del monitoraggio delle reazioni avverse.

Il metabolita principale di idelalisib, GS-563117, è un inibitore potente del CYP3A. Uno studio clinico d'interazione tra farmaci ha riscontrato che la co-somministrazione di idelalisib e midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) ha determinato un aumento del 140% circa della C_max e un aumento del 440% circa dell'AUC_inf di midazolam a causa dell'inibizione del CYP3A esercitata da GS-563117. La co-somministrazione di idelalisib e substrati del CYP3A può aumentare l'esposizione sistemica a tali substrati e aumentare o prolungare la loro attività terapeutica e le loro reazioni avverse. In vitro, l'inibizione del CYP3A4 è risultata irreversibile, per cui il ritorno alla normale attività enzimatica può verificarsi diversi giorni dopo la sospensione della somministrazione di idelalisib.

Le possibili interazioni tra idelalisib e i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A sono elencate nella Tabella 1 (l'aumento è indicato da “↑“). Questo elenco non è esaustivo e deve essere utilizzato solo come guida. In generale, si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dell'altro medicinale per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

In vitro, idelalisib ha sia inibito che indotto il CYP2C8, ma non è noto se ciò si traduca in un effetto in vivo sui substrati del CYP2C8. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati del CYP2C8 (paclitaxel).

In vitro, idelalisib ha indotto diversi enzimi e non può essere escluso il rischio di riduzione dell'esposizione, e quindi di riduzione dell'efficacia, per i substrati di enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT. Si consiglia di prestare attenzione se Zydelig è usato insieme a medicinali che presentano bassi indici terapeutici e che sono substrati di tali enzimi (warfarin, fenitoina, S-mefenitoina).

La co-somministrazione di dosi multiple di idelalisib 150 mg due volte al giorno a soggetti sani ha determinato esposizioni comparabili per rosuvastatina (AUC IC 90%: 87; 121) e digossina (AUC IC 90%: 98; 111), il che suggerisce che idelalisib non esercita alcuna inibizione clinicamente rilevante su BCRP, OATP1B1/1B3 o P-gp sistemica. Non può essere escluso il rischio di inibizione della P-gp nel tratto gastrointestinale, che può determinare un aumento dell'esposizione dei substrati sensibili alla P-gp intestinale, come dabigatran etexilato.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Sulla base dei dati sugli animali, Idelalisib può causare danni al feto. Le donne devono evitare una gravidanza durante l'assunzione di Zydelig e per 1 mese dopo il termine del trattamento. Le donne in età fertile, quindi, devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante l'assunzione di Zydelig e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se idelalisib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, per cui le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera come seconda misura contraccettiva.

I dati relativi all'uso di idelalisib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Zydelig non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se idelalisib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Zydelig.

Non sono disponibili dati sull'effetto di idelalisib sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali indicano un possibile effetto nocivo di idelalisib sulla fertilità e sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3).

Zydelig non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi di fase III (studio 312-0116 e studio 312-0119) e su sei studi di fase I e II. Lo studio 312-0116 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, nel quale 110 soggetti affetti da CLL precedentemente trattata hanno ricevuto Idelalisib + rituximab. Inoltre, 86 soggetti di questo studio che sono stati randomizzati a ricevere placebo + rituximab sono passati a ricevere idelalisib in monoterapia in uno studio di estensione (studio 312-0117). Lo studio 312-0119 è stato uno studio randomizzato, controllato, in aperto, nel quale 173 soggetti affetti da LLC precedentemente trattata hanno ricevuto idelalisib + ofatumumab. Gli studi di fase I e II hanno valutato la sicurezza di idelalisib su un totale di 536 soggetti affetti da neoplasie ematologiche, inclusi 400 soggetti che avevano ricevuto idelalisib (a qualsiasi dose) in monoterapia e 136 soggetti che avevano ricevuto idelalisib in associazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab).

Le reazioni avverse al farmaco segnalate con idelalisib in monoterapia o in associazione con anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) sono riportate nella Tabella 2. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Comprende le infezioni opportunistiche ed infezioni batteriche e virali quali polmonite, bronchite e sepsi.

** La linfocitosi indotta da idelalisib non deve essere considerata una malattia progressiva in assenza di altri riscontri clinici (vedere paragrafo 5.1).

*** Include i termini preferiti: dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaci, rash, rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, rash vescicolare, papula, placca cutanea e rash esfoliativo.

**** Osservata nei dati post- marketing.

In confronto ai bracci di controllo degli studi clinici su idelalisib, nei bracci trattati con idelalisib è stata osservata globalmente una frequenza più alta di infezioni, incluse infezioni di grado 3 e 4. Le infezioni osservate con maggiore frequenza sono state quelle a carico dell'apparato respiratorio e gli eventi settici. In molti casi, l'agente patogeno non è stato identificato; tuttavia, tra quelli identificati sono stati rilevati sia agenti patogeni convenzionali, sia agenti patogeni opportunistici, tra cui PJP e CMV. Quasi tutte le infezioni da PJP, compresi i casi fatali, si sono verificate in assenza di profilassi anti-PJP. Sono stati osservati casi di PJP dopo il termine del trattamento con idelalisib.

Il rash è stato generalmente da lieve a moderato e ha determinato la sospensione del trattamento nel 2,1% dei soggetti. Negli studi 312-0116/0117 e 312-0119, si è verificato rash (segnalato come dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaci, rash, rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, rash vescicolare, papula e placca cutanea) nel 31,1% dei soggetti che hanno ricevuto idelalisib + un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) e nel 8,2% dei soggetti che hanno ricevuto solo un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab). Di questi, il 5,7% di quelli che avevano ricevuto idelalisib + un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) e l'1,5% dei soggetti che avevano ricevuto solo un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) hanno presentato un rash di grado 3 e nessun soggetto ha presentato una reazione avversa di grado 4. Il rash si è generalmente risolto con il trattamento (ad es. steroidi topici e/o orali, difenidramina) e con l'interruzione della somministrazione nei casi severi (vedere paragrafo 5.3, Fototossicità).

Si sono manifestati casi di SJS, TEN e DRESS in caso di somministrazione concomitante di idelalisib con altri medicinali associati a queste sindromi (bendamustina, rituximab, allopurinolo, amoxicillina e sulfametoxazolo/trimetoprim). SJS e TEN si sono manifestate entro un mese dalla somministrazione dell'associazione di medicinali e alcuni casi hanno avuto esito fatale.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenze di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento del sovradosaggio di Zydelig consiste in misure generali di supporto che includono il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

5 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa (E463)

Croscarmellosa sodica

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Polivinil alcol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titanio diossido (E171)

Talco (E553B)

Giallo tramonto FCF (E110)