Kaletra - compresse rivestite (Ritonavir + Lopinavir)

Kaletra - Compresse RivestiteAbbVie S.r.l.
Ultimo aggiornamento: 28/10/2021

PARAFARMACIINTEGRATORIPRINCIPI ATTIVIVETERINARIALIMENTI VETERINARI

Cos'è Kaletra - Compresse Rivestite?
Confezioni
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Indicazioni
Posologia
Controindicazioni
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Fertilità, gravidanza e allattamento
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Effetti indesiderati
Sovradosaggio
Scadenza
Conservazione
Elenco degli eccipienti
Foglietto Illustrativo AIFA
Cos'è Kaletra - Compresse Rivestite?
Kaletra - Compresse Rivestite è un farmaco a base del principio attivo Ritonavir + Lopinavir, appartenente alla categoria degli Antivirali, inibitori delle proteasi e nello specifico Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni. E' commercializzato in Italia dall'azienda AbbVie S.r.l..

Kaletra - Compresse Rivestite può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

Confezioni
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film –  1 flacone di HDPE da 60 cpr
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Concessionario: AbbVie S.r.l.
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: H
Principio attivo: Ritonavir + Lopinavir
Gruppo terapeutico: Antivirali, inibitori delle proteasi
ATC: J05AR10 - Lopinavir e ritonavir
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Indicazioni
Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di bambini di età superiore ai 2 anni, di adolescenti e di adulti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).
La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Posologia
Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.
Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate.
Posologia
Adulti e adolescenti
La dose standard raccomandata di Kaletra compresse rivestite con film è 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno con o senza cibo. Nei pazienti adulti, nei casi in cui la somministrazione una volta al giorno è considerata necessaria per la gestione del paziente, Kaletra compresse può essere somministrato alla dose di 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno con o senza cibo.
La somministrazione della dose una volta al giorno deve essere limitata ai pazienti adulti che hanno pochissime mutazioni associate all'inibitore della proteasi (PI) (es. meno di 3 mutazioni PI in accordo ai risultati degli studi clinici, vedere paragrafo 5.1 per la descrizione completa della popolazione) e deve essere considerato il rischio di una minore sostenibilità della soppressione virologica (vedere paragrafo 5.1) e di un maggiore rischio di diarrea (vedere paragrafo 4.8) rispetto alla dose standard raccomandata somministrata due volte al giorno.
È disponibile una soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il dosaggio di Kaletra soluzione orale.
Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni)
La dose di Kaletra compresse raccomandata per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se la superficie corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m2. Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m2 e in grado di deglutire le compresse, fare riferimento alla linea guida per il dosaggio nelle tabelle a seguire. Per bambini che non sono in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale. Sulla base dei dati attuali disponibili, Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).
Prima di prescrivere Kaletra compresse 100/25 mg, è necessario valutare la capacita di neonati e bambini piccoli di ingoiare le compresse intere. Se un bambino non è in grado di deglutire in maniera affidabile le compresse di Kaletra, si deve prescrivere la formulazione di Kaletra soluzione orale.
La seguente tabella riporta le indicazioni di dosaggio di Kaletra compresse 100/25 mg sulla base del peso corporeo e del BSA.

 Linea guida per il dosaggio pediatrico senza la concomitanza di efavirenz o nevirapina* 

 Peso (Kg)

 Superficie Corporea (m2)

 Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al dì

 Da 15 a 25

 ≥ 0,5 a < 0,9

 2 compresse (200/50 mg)

 >25 a 35

 ≥ 0,9 a < 1,4

 3 compresse (300/75 mg)

 >35

 ≥ 1,4

 4 compresse (400/100 mg)

*le raccomandazioni di dosaggio in base al peso sono basate su dati limitati
Se più conveniente per i pazienti, le compresse di Kaletra 200/50 mg possono anche essere considerate da sole o in associazione con la compressa di Kaletra 100/25 mg per raggiugere la dose raccomandata.
* la superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:
BSA (m2) = Ö(Altezza(cm) X Peso (kg)/3600)
Bambini di età inferiore a 2 anni
La sicurezza e l'efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina
La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio in base al BSA per Kaletra compresse 100/25 mg quando somministrato nei bambini in combinazione con efavirenz o nevirapina.

 Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina

 BSA
(m2)

 Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al giorno

 ≥ 0,5 a < 0,8

 2 compresse (200/50 mg)

 ≥ 0,8 a < 1,2

 3 compresse (300/75 mg)

 ≥ 1,2 a < 1,4

 4 compresse (400/100 mg)

 ≥ 1,4

 5 compresse (500/125 mg)

Se più conveniente per i pazienti, le compresse di Kaletra 200/50 mg possono anche essere considerate da sole o in associazione con la compressa di Kaletra 100/25 mg per raggiugere la dose raccomandata.
Compromissione epatica
Nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, ma non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica severa. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.
Gravidanza e postparto
Non è richiesto un aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir durante la gravidanza e il postparto.
La monosomministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir non è raccomandata per donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.
Modo di somministrazione:
Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Le compresse di Kaletra possono essere assunte con o senza cibo.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Insufficienza epatica severa.
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir che sono entrambi inibitori di CYP3A, l'isoforma del citocromo P450. Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

   Classe farmacologica del medicinale

   Medicinale all'interno della classe farmacologica

   Razionale

   Concomitante incremento dei livelli del medicinale

   Antagonisti dell'adrenorecettore Alfa1

   Alfuzosina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La co-somministrazione con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

   Antianginosi

   Ranolazina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5)

   Antiaritmici

   Amiodarone, dronedarone

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5).

   Antibiotici

   Acido fusidico

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico. La co-somministrazione con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).

   Antitumorali
   Neratinib
   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5).
  
   Venetoclax

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l'alto della dose (vedere paragrafo 4.5)

   Antigottosi

   Colchicina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

   Antistaminici

   Astemizolo, terfenadina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

   Antipsicotici/
Neurolettici

   Lurasidone

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5).

   Antipsicotici/
Neurolettici

   Pimozide

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).

   Quetiapina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La co-somministrazione con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

   Alcaloidi dell'ergotamina

   Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell'ergotamina che portano a tossicità acuta da ergotamina, incluso vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.5).

   Medicinali per la motilità gastrointestinale

   Cisapride

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).

   Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell'epatite C

   Elbasvir/grazoprevir

   Aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).

   Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di paritaprevir; pertanto, aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).

   Farmaci che modificano il profilo lipidico
  
   Inibitori della HMG Co-A Reduttasi

   Lovastatina, simvastatina

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

   Inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTTP)
   Lomitapide
   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5).
  
   Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

   Avanafil

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

   Sildenafil
 
   Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.

   Vardenafil

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

   Sedativi/Ipnotici

   Midazolam orale, triazolam

   Aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.

   Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

   Preparazioni a base di erbe

   Erba di S. Giovanni

   Preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Pazienti con condizioni coesistenti
Compromissione epatica
La sicurezza e l'efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con compromissione epatica di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione (CART) hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l'epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di CART e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l'interruzione o la sospensione del trattamento.
Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.
Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.
Compromissione renale
Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.
Emofilia
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Pancreatite
Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.
Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.
Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell'amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c'è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Prolungamento dell'intervallo PR
In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell'intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3°grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell'intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale (ART) si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Interazioni con altri medicinali
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori di CYP3A, l'isoforma del citocromo P450.
Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l'esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l'associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l'esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l'intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
La combinazione di Kaletra con:
tadalafil, indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l'utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l'uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5
Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati eventi cardiaci negli studi preclinici con Kaletra; pertanto attualmente non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell'effetto terapeutico di lopinavir. Un'adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide ed il triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Altro
Kaletra non è una cura per l'infezione da HIV o l'AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l'AIDS.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori di CYP3A, l'isoforma del citocromo P450 in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse di quest'ultimo. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).
Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell'efficacia dei medicinali co-somministrati.
I medicinali che sono controindicati in modo specifico a causa dell'importanza attesa delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati gravi sono elencati nel paragrafo 4.3.
Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un'esposizione di lopinavir all'incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.
Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali selezionati sono elencate nella tabella sottostante. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l'aumento è indicato con “↑“, la diminuzione con “↓“, nessuna variazione con “↔“, una volta al giorno con “QD“, due volte al giorno con “BID“ e tre volte al giorno con “TID“).
Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

   Medicinale co-somministrato 
per area terapeutica 
 
   Effetti sui livelli di medicinale
Variazione della media geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin
Meccanismo di interazione

   Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra

   Agenti antiretrovirali 

   Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)

   Stavudina, lamivudina

   Lopinavir: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Abacavir, zidovudina
 
   Abacavir, zidovudina:
Le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di lopinavir/ritonavir.

   Il significato clinico delle concentrazioni ridotte di abacavir e zidovudina non è noto.

   Tenofovir disoproxil fumarato (DF), 300 mg QD
(equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil)

   Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
lopinavir: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.
Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
 
   Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

   Efavirenz, 600 mg QD
 
   Lopinavir:
AUC: ↓ 20%
Cmax: ↓ 13%
Cmin: ↓ 42%

   Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz.
Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
 
   Efavirenz, 600 mg QD
(lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)

   Lopinavir: ↔
(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)

   Nevirapina, 200 mg BID
 
   Lopinavir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 19%
Cmin: ↓ 51%

   La dose di Kaletra compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina.
Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.

   Etravirina (lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)

   Etravirina:
AUC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 45%
Cmax: ↓ 30%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔
 
   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Rilpivirina (lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg BID)

   Rilpivirina:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
(inibizione dell'enzima CYP3A)

   L'uso concomitante di Kaletra con rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose.

   HIV CCR5 – antagonista

   Maraviroc

   Maraviroc:
AUC: ↑ 295%
Cmax: ↑ 97%
A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co-somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno.

   Inibitore dell'integrasi

   Raltegravir

   Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)
In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.

   Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)
(lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
o
Fosamprenavir (1400 mg BID)
(lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
 
   Fosamprenavir:
Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.
 
   La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con Kaletra (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell'efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata.
Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con amprenavir.

   Indinavir, 600 mg BID
 
   Indinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5- volte
Cmax: ↓
(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
lopinavir: ↔
(relativa al confronto storico)

   Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.

   Saquinavir
1000 mg BID

   Saquinavir: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)

   Lopinavir:
AUC: ↓ 55%
Cmin: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%

   La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata

   Antiacidi

   Omeprazolo (40 mg QD)

   Omeprazolo: ↔
Lopinavir: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Ranitidina (150 mg dose singola)

   Ranitidina: ↔

   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Antagonisti dell'adrenorecettore Alfa1

   Alfuzosina

   Alfuzosina:
A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.

   La co-somministrazione di Kaletra e alfuzosina è controindicata(vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all'alfuzosina, inclusa l'ipotensione.

   Analgesici

   Fentanyl
 
   Fentanyl:
Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.

   Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co-somministrato con Kaletra.

   Antianginosi

   Ranolazina

   A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.

   La co-somministrazione di Kaletra e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Antiaritmici

   Amiodarone,
Dronedarone

   Amiodarone, Dronedarone:
Le concentrazioni possono essere aumentate dall'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di Kaletra e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.

   Digossina
 
   Digossina:
Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell'inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. L'aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della P-gp.

   In caso di co-somministrazione di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l'effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla P-gp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. L'inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra può determinare un incremento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.

   Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina

   Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina:
Le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con lopinavir/ritonavir.

   Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.

   Antibiotici

   Claritromicina

   Claritromicina:
Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
 
   Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.

   Agenti antitumorali e inibitori della chinasi

   Abemaciclib
   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
   La co-somministrazione di abemaciclib e Kaletra deve essere evitata. Se questa co somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull'aggiustamento della dose.

   Controllare l'insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.

   Apalutamide 
   Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di lopinavir/ritonavir.

   Le concentrazioni plasmatiche di apalutamide possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
   La riduzione dell'esposizione di Kaletra può comportare una potenziale perdita di risposta virologica.

   Inoltre, la co somministrazione di apalutamide e Kaletra può portare a eventi avversi gravi, tra cui crisi convulsive dovute a livelli più elevati di apalutamide. L'uso concomitante di Kaletra con apalutamide non è raccomandato.

   Afatinib
(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)

   Afatinib:
AUC: ↑
Cmax: ↑
L'entità degli aumenti dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.
Dovuto alla BCRP (breast cancer resistance protein/ABCG2) e all'inibizione acuta di P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.

   È necessario prestare cautela quando afatinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose. Controllare l'insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.

   Ceritinib

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.

   È necessario prestare cautela quando ceritinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose. Controllare l'insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.

   La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina

   La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina:
Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.

   Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
 
   Encorafenib
    Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
   La co-somministrazione di encorafenib con Kaletra può aumentare l'esposizione a encorafenib, con conseguente aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell'intervallo QT. La co somministrazione di encorafenib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.
  
   Fostamatinib
   Aumento dell'esposizione al metabolita di fostamatinib R406.
    La co-somministrazione di fostamatinib con Kaletra può aumentare l'esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose-correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi.
  
   Ibrutinib

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra può aumentare l'esposizione ad ibrutinib che può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale.
La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.

   Neratinib
   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
   L'uso concomitante di neratinib con Kaletra è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l'epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
  
   Venetoclax

   A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l'alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).
Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l'alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.

   Anticoagulanti

   Warfarin
 
   Warfarin:
Le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con lopinavir/ritonavir a causa dell'induzione del CYP2C9

   Si raccomanda monitoraggio dell'INR (International Normalised Ratio).
 
   Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg due volte al giorno)

   Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153% 
Cmax: ↑ 55%
A causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di rivaroxaban e Kaletra può aumentare l'esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L'uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

   Vorapaxar

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di vorapaxar con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di vorapaxar).

   Antiepilettici

   Fenitoina
 
   Fenitoina
Le concentrazioni allo stato stazionario sono moderatamente diminuite a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Le concentrazioni sono diminuite a causa dell'induzione del CYP3A da parte della fenitoina.

   Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra.
I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con Kaletra.
Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L'aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con fenitoina.

   Carbamazepina e fenobarbitale

   Carbamazepina:
Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Le concentrazioni possono diminuire a causa dell'induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
 
   Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra.
I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con Kaletra.
Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L'aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con carbamazepina e fenobarbitale.

   Lamotrigina e Valproato

   Lamotrigina:
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
A causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina
Valproato: ↓

   I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell'effetto VPA quando Kaletra e l'acido valproico o valproato sono co-somministrati. 

   Pazienti che iniziano o interrompono Kaletra mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina:

   è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Kaletra viene aggiunto o diminuirla se Kaletra è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all'inizio o all'interruzione di Kaletra in modo da valutare se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. 

   Pazienti che stanno assumendo Kaletra ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento dell'incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina.

   Antidepressivi e Ansiolitici

   Trazodone dose singola
(ritonavir, 200 mg BID)
 
   Trazodone:
AUC: ↑ 2,4-volte
Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.

   Non è noto se la combinazione di Kaletra determini un simile incremento nell'esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone.

   Antifungini

   Ketoconazolo e itraconazolo

   Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.

   Voriconazolo

   Voriconazolo:
Le concentrazioni possono diminuire.
 
   La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l'utilizzo del voriconazolo.

   Agenti anti gotta:

   Colchicina dose singola
(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)

   Colchicina:
AUC: ↑ 3-volte
Cmax: ↑ 1,8-volte
A causa dell'inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
 
   La somministrazione di Kaletra con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come l'aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un'interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto della colchicina.

   Antistaminici

   Astemizolo
Terfenadina

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di Kaletra e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).

   Antinfettivi

   Acido fusidico

   Acido fusidico:
Le concentrazioni possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell'aumento del rischio di eventi avversi correlati all'acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).

   Antimicobatterici

   Bedaquilina (dose singola)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)

   Bedaquilina
AUC: ↑ 22%
Cmax: ↔
Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche alla bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
 
   A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con Kaletra deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
 
   Delamanid (100 mg BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)

    Delamanid:
AUC: ↑ 22%
DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
AUC: ↑ 30%
Un effetto più pronunciato sull'esposizione a DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.

   A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con Kaletra è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l'intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).

   Rifabutina 150 mg QD
 
   Rifabutina (medicinale precursore e metabolita attivo 25-O-desacetil):
AUC: ↑ 5,7-volte
Cmax: ↑ 3,5-volte
 
   Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l'uveite.
Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per Kaletra.
 
   Rifampicina

   Lopinavir:
Possono essere osservate grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell'induzione del CYP3A da parte della rifampicina.
 
   La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l'effetto terapeutico del lopinavir.
Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l'effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all'aumento del rapporto ALT/AST e all'aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)

   Antipsicotici

   Lurasidone

   A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.

   La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

   Pimozide

   A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare.

   La co-somministrazione di Kaletra e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3).

   Quetiapina

   A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.

   La co-somministrazione di Kaletra e quetiapina è controindicata poichè può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.

   Benzodiazepine

   Midazolam
 
   Midazolam per via orale:
AUC: ↑ 13-volte
Midazolam per via parenterale:
AUC: ↑ 4-volte
a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
 
   Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3),
mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se
Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un'unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell'attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam

   Agonisti dell'adrenorecettore Beta2 (a lunga durata) 

   Salmeterolo

   Salmeterolo:
A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni dovrebbero aumentare.

   La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la co-somministrazione di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

   Calcio antagonisti

   Felodipina, nifedipina, e nicardipina

   Felodipina, nifedipina, nicardipina:
Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co-somministrati con Kaletra

   Corticosteroidi

   Desametasone

   Lopinavir:
Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell'induzione del CYP3A da parte del desametasone.

   Il monitoraggio clinico dell'efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co-somministrati con Kaletra.

   Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale

   Fluticasone propionato, 50 microgrammi per via intranasale 4 volte al giorno:
Concentrazioni nel plasma ↑
Livelli di cortisolo ↓ 86%
 
   Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la co-somministrazione di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l'attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.

   Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

   Avanafil (ritonavir 600 mg BID)

   Avanafil:
AUC: ↑ 13-volte
A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir

   L'uso di avanafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3)

   Tadalafil
 
   Tadalafil:
AUC: ↑ 2-volte
Dovuto all'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
 
   Per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa:
la co-somministrazione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata.
Per la disfunzione erettile:
Deve essere prestata particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.4).
Quando co-somministrate con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
 
   Sildenafil
 
   Sildenafil:
AUC: ↑ 11-volte
Dovuto all'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   Vardenafil
 
   Vardenafil:
AUC: ↑ 49-volte
Dovuto all'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   L'uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

   Alcaloidi dell'ergotamina

   Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di Kaletra e alcaloidi dell'ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)

   Medicinali per la motilità gastrointestinale

   Cisapride

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di Kaletra e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)

   Antivirali ad azione diretta contro HCV

   Elbasvir/grazoprevir
(50/200 mg QD)

Elbasvir:
AUC: ↑ 2, 71-volte
Cmax: ↑ 1, 87-volte
C24: ↑ 3, 58-volte
Grazoprevir:
AUC: ↑ 11, 86-volte
Cmax: ↑ 6, 31-volte
C24: ↑ 20, 70-volte
(combinazioni di meccanismi compreso l'inibizione del CYP3A)
Lopinavir: ↔

   La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3)

   Glecaprevir/pibrentasvir
   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Kaletra non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.

   Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

   (25/150/100 mg QD + 400 mg BID)

   Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID

   Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2, 17 volte
Cmax: ↑ 2, 04 volte
Ctrough: ↑ 2,36 volte
(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
Dasabuvir: ↔
Lopinavir: ↔

   La co-somministrazione è controindicata.

   Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L'effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).

   Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir

   (25/150/100 mg QD)

   Lopinavir/ritonavir

   400/100 mg BID

   Ombitasvir: ↔
Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10 volte
Cmax: ↑ 4,76 volte
Ctrough: ↑ 12,33 volte
(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
Lopinavir: ↔

   Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
   Le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente rilevante.
   La co-somministrazione di Kaletra e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata.
  
   Inibitori della proteasi dell'HCV

   Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)

   Simeprevir:
AUC: ↑ 7, 2-volte
Cmax: ↑ 4, 7-volte
Cmin: ↑ 14, 4-volte

   La co-somministrazione di Kaletra e Simeprevir non è raccomandata.

   Prodotti a base di erbe

   Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

   Lopinavir:
Le concentrazioni possono essere ridotte dall'induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.
 
   Le preparazioni a base di erbe contenenti l'Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l'assunzione dell'Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l'assunzione dell'Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.

   Immunosoppressori

   Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus

   Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus:
Le concentrazioni possono essere aumentate dall'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
 
   Agenti ipolipidemizzanti

   Lovastatina e simvastatina

   Lovastatina, simvastatina:
concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   Dal momento che l'aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
 
   Farmaci che modificano il profilo lipidico
    
   Lomitapide
   Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell'esposizione pari a circa 27 volte. A causa dell'inibizione del CYP3A causata da lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lomitapide aumentino.
   L'uso concomitante di Kaletra con lomitapide è controindicato(vedere le informazioni prescrittive per lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).
  
   Atorvastatina

   Atorvastatina:
AUC: ↑ 5,9-volte
Cmax: ↑ 4,7-volte
Dovuto all'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

   La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
 
   Rosuvastatina, 20 mg QD
 
   Rosuvastatina:
AUC: ↑ 2-volte
Cmax: ↑ 5-volte
Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, è stato osservato un incremento della sua concentrazione plasmatica. Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un'inibizione delle proteine di trasporto.

   Deve essere prestata attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

   Fluvastatina o pravastatina

   Fluvastatina, pravastatina:
Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante.
Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.

   Se è indicato un trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina.

   Oppioidi

   Buprenorfina, 16 mg QD

   Buprenorfina: ↔
 
   Non è necessario un aggiustamento della dose.

   Metadone
 
   Metadone: ↓
 
   È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.

   Contraccettivi orali

   Etinilestradiolo

   Etinilestradiolo: ↓
 
   In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.

   Medicinali per la disassuefazione dall'abitudine al fumo

   Bupropione

   Bupropione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione:
AUC e Cmax ↓ ~50%
Questo effetto può essere dovuto all'induzione del metabolismo del bupropione.

   Se la co-somministrazione di Kaletra con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l'efficacia del bupropione,
senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l'induzione osservata.

   Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo

   Levotiroxina

   Sono stati segnalati casi successivi all'immissione in commercio indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.

   Si deve monitorare l'ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall'inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir.

   Agenti vasodilatatori

   Bosentan

   Lopinavir - ritonavir:
le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte del bosentan.
Bosentan:
AUC: ↑ 5-volte
Cmax: ↑ 6-volte
Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.

   Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan.
Quando Kaletra è co-somministrato con bosentan, l'efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione

   Riociguat

   Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.

   La co-somministrazione di riociguat con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di riociguat).

   Altri prodotti medicinali

   In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Kaletra - Compresse Rivestite" insieme ad altri farmaci come “Abriff”, “Acido Fusidico Teva”, “Airflusal Sprayhaler”, “Airsus”, “Aliflus Diskus”, “Aliflus”, “Almarytm - Compressa”, “Almarytm - Soluzione (uso Interno)”, “Alpheus”, “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Amisitela”, “Aptivus”, “Aureocort”, “Avamys”, “Azurvig”, “Balcoga”, “Biskus - Polvere Per Inalazione”, “Braftovi”, “Buccolam”, “Cafergot”, “Calquence”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva”, “Cardiovasc - Compresse Rivestite”, “Cholib - Compresse Rivestite”, “Colchicina Lirca”, “Cordarone - Compressa”, “Cordarone - Soluzione (uso Interno)”, “Coripren - Compresse Rivestite”, “Corlentor”, “Cotellic”, “Dasatinib EG”, “Dasatinib Krka”, “Dasatinib Mylan”, “Dasatinib Sandoz”, “Dasatinib Zentiva”, “Dermomycin Cort”, “Dermomycin”, “Diidergot”, “Dirahist”, “Domperidone ABC”, “Domperidone DOC Generici”, “Domperidone EG”, “Domperidone Giuliani”, “Domperidone Mylan Generics”, “Domperidone Sandoz”, “Domperidone Teva”, “Dronedarone Aristo”, “Dymista”, “Eldisine”, “Elebrato Ellipta”, “Eletriptan Aurobindo”, “Eletriptan DOC Generici”, “Eletriptan EG”, “Eletriptan Mylan”, “Eletriptan Teva”, “Eletriptan Viatris”, “Eliquis - Compresse Rivestite”, “Elutatis”, “Enalapril E Lercanidipina Doc”, “Enalapril E Lercanidipina EG”, “Enalapril E Lercanidipina EG Stada”, “Enalapril E Lercanidipina KRKA”, “Enalapril E Lercanidipina Mylan Pharma”, “Enalapril E Lercanidipina Teva - Compresse Rivestite”, “Ezetimibe E Simvastatina Almus”, “Ezetimibe E Simvastatina Alter”, “Ezetimibe E Simvastatina Aurobindo”, “Ezetimibe E Simvastatina Doc Generici”, “Ezetimibe E Simvastatina EG”, “Ezetimibe E Simvastatina Krka”, “Ezetimibe E Simvastatina Mylan”, “Ezetimibe E Simvastatina Sandoz”, “Ezetimibe E Simvastatina Sun”, “Ezetimibe E Simvastatina Tecnigen”, “Ezetimibe E Simvastatina Teva B.V.”, “Ezetimibe E Simvastatina Zentiva”, “Flecainide Aurobindo”, “Flecainide Doc”, “Flecainide EG”, “Flecainide Sandoz”, “Flecainide Teva”, “Fleiderina”, “Flixoderm”, “Flixonase”, “Flixotide”, “Flugenix”, “Flunutrac”, “Fluspiral Nebules”, “Fluspiral Spray”, “Fluticrem”, “Flutiformo”, “Frequil”, “Fucicort”, “Fucidin”, “Fucidin H”, “Fucimixbeta”, “Fucithalmic”, “Fusapielbeta”, “Fusicutanbeta”, “Gavreto”, “Goltor”, “Granpidam”, “Halcion”, “Ibrance”, “Imbruvica - Capsula”, “Imbruvica - Compresse Rivestite”, “Inegy”, “Ipnovel”, “Ivabradina Accord”, “Ivabradina Aristo”, “Ivabradina Aurobindo”, “Ivabradina Doc Generici”, “Ivabradina EG”, “Ivabradina Krka”, “Ivabradina Mylan Pharma”, “Ivabradina Teva Italia”, “Ivabradina Zentiva”, “Javlor”, “Kataval”, “Kenacort”, “Kerendia”, “Kirkos”, “Kisqali”, “Krustat”, “Lercadip - Compresse Rivestite”, “Lercanidipina Aurobindo”, “Lercanidipina DOC Generici”, “Lercanidipina EG”, “Lercanidipina Mylan”, “Lercanidipina Ratiopharm Italia”, “Lercanidipina Sandoz”, “Lercanidipina Sun”, “Lercanidipina Tecnigen”, “Lercanidipina Zentiva”, “Levitra”, “Lipenil”, “Liponorm”, “Lisitens”, “Lixiana”, “Lojuxta”, “Lovastatina Doc”, “Lovastatina EG”, “Lovastatina Mylan Pharma”, “Lovastatina Teva”, “Lovinacor”, “Lynparza”, “Maviret”, “Medipo”, “Methergin”, “Midazolam Accord Healthcare”, “Midazolam B. Braun - Soluzione (uso Interno)”, “Midazolam Bioindustria L.I.M.”, “Midazolam Hameln Pharmaceuticals”, “Midazolam Ibi”, “Midazolam Kalceks”, “Motilium”, “Multaq”, “Myprimose”, “Mysildecard”, “Navelbine - Capsula Molle”, “Navelbine - Soluzione (uso Interno)”, “Nelova”, “Nervaxon”, “Nexplanon”, “Nidipress”, “Nuvaring”, “Omistat”, “Orap”, “Ornibel”, “Pavetod”, “Peridon”, “Pevisone”, “Pradaxa - Capsula”, “Prelud”, “Prescofil”, “Procoralan”, “Propafenone Accord”, “Propafenone DOC Generici”, “Propafenone EG”, “Propafenone Pensa”, “Propafenone Ratiopharm”, “Quentiax - Compressa A Rilascio Prolungato, Compresse Rivestite”, “Quentiax - Compresse Rivestite”, “Quetamed”, “Quetiapina Accord - Compressa A Rilascio Modificato”, “Quetiapina Accord - Compressa A Rilascio Prolungato”, “Quetiapina Accord - Compresse Rivestite”, “Quetiapina AHCL”, “Quetiapina Alter”, “Quetiapina Aurobindo”, “Quetiapina DOC Generici”, “Quetiapina DOC”, “Quetiapina EG”, “Quetiapina EG Stada”, “Quetiapina Mylan Generics”, “Quetiapina Mylan”, “Quetiapina Pensa”, “Quetiapina Sandoz BV”, “Quetiapina Sandoz GmbH”, “Quetiapina Sandoz”, “Quetiapina Teva Italia”, “Quetiapina Teva”, “Quetiapina Zentiva”, “Quviviq”, “Rabestrom”, “Ranexa - Compressa A Rilascio Modificato”, “Raxar”, “Reagila”, “Relpax”, “Relvar Ellipta - Polvere Per Inalazione”, “Revatio - Compresse Rivestite”, “Revatio - Polvere”, “Revatio - Soluzione (uso Interno)”, “Revinty Ellipta - Polvere Per Inalazione”, “Rextat”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Riges”, “Ritmodan”, “Ritmodan Retard”, “Rolenium”, “Rosim”, “Rytmonorm”, “Safubref”, “Safumix”, “Salmeterolo E Fluticasone Doc Generici”, “Salmeterolo E Fluticasone Doc”, “Salmeterolo E Fluticasone EG”, “Salmeterolo E Fluticasone Eg Stada”, “Salmeterolo E Fluticasone Mylan”, “Salmeterolo E Fluticasone Sf - Aerosol”, “Salmeterolo Fluticasone Sandoz”, “Seglor”, “Seretide Diskus”, “Seretide”, “Seroquel - Compressa A Rilascio Modificato”, “Seroquel - Compresse Rivestite”, “Setorilin”, “Sildenafil ABC”, “Sildenafil Accord”, “Sildenafil Actavis - Compresse Rivestite”, “Sildenafil Almus”, “Sildenafil Alter”, “Sildenafil Aristo Pharma”, “Sildenafil Aurobindo Italia”, “Sildenafil Aurobindo”, “Sildenafil DOC Generics”, “Sildenafil Doc”, “Sildenafil Dr. Reddy's”, “Sildenafil EG”, “Sildenafil Git”, “Sildenafil Maxmind - Compresse Rivestite”, “Sildenafil Mylan”, “Sildenafil Pensa Pharma”, “Sildenafil Sandoz”, “Sildenafil SUN - Compresse Rivestite”, “Sildenafil Tecnigen - Compresse Rivestite”, “Sildenafil Teva Italia”, “Sildenafil Teva”, “Sildenafil Viatris”, “Sildenafil Zentiva”, “Siler”, “Silodosina Aristo”, “Silodosina Aurobindo”, “Silodosina Doc”, “Silodosina EG”, “Silodosina Krka”, “Silodosina Mylan”, “Silodosina Sandoz”, “Silodosina Teva”, “Silodosina Zentiva”, “Silodyx - Capsula”, “Simbatrix”, “Simvastatina Abc”, “Simvastatina Accord”, “Simvastatina Almus”, “Simvastatina Alter”, “Simvastatina Aristo”, “Simvastatina Aurobindo”, “Simvastatina Doc”, “Simvastatina EG”, “Simvastatina Git”, “Simvastatina Hexal”, “Simvastatina KRKA”, “Simvastatina Mylan Generics”, “Simvastatina Pensa”, “Simvastatina Sandoz”, “Simvastatina Sun”, “Simvastatina Tecnigen”, “Simvastatina Teva Italia”, “Simvastatina Zentiva - Compresse Rivestite”, “Sincol”, “Sinvacor”, “Sinvalip”, “Sinvat”, “Sirturo”, “Sivastin”, “Solvetta”, “Songar”, “Sprycel - Compresse Rivestite”, “Staticol”, “Taioftal”, “Talentum”, “Tasigna”, “Tavacor”, “Tegretol”, “Trelegy Ellipta”, “Triacort”, “Triazolam DOC Generici”, “Triazolam EG”, “Triazolam Mylan Generics”, “Triazolam Pensa”, “Triazolam Ratiopharm Italia”, “Triazolam Zentiva”, “Triesence”, “Tyverb”, “Urorec - Capsula”, “Vagan”, “Vardenafil Accord”, “Vardenafil Aristo Pharma”, “Vardenafil Aristo”, “Vardenafil Doc”, “Vardenafil Eg Stada”, “Vardenafil EG”, “Vardenafil Krka”, “Vardenafil Mylan”, “Vardenafil Pensa - Compressa Orodispersibile”, “Vardenafil Pensa - Compresse Rivestite”, “Vardenafil Sandoz”, “Vardenafil Tecnigen”, “Vardenafil Teva Generics”, “Vardenafil Teva Italia”, “Vardenafil Zentiva”, “Vastgen”, “Vastin”, “Velbe”, “Verzenios”, “Viagra - Compressa Orodispersibile”, “Viagra - Compresse Rivestite”, “Vincristina EG”, “Vincristina Pfizer Italia”, “Vincristina Teva Italia”, “Virdex”, “Vizarsin - Compressa Orodispersibile”, “Vizarsin - Compresse Rivestite”, “Vosevi”, “Votrient”, “Vydura”, “Vytorin”, “Xalkori”, “Xarelto - Compresse Rivestite”, “Xarelto - Granuli”, “Xetamed”, “Xipocol”, “Zakfil”, “Zanedip - Compresse Rivestite”, “Zepatier”, “Zestan”, “Zevistat”, “Zocor”, “Zykadia”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ... 
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sugli animali come anche l'esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.
Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendone oltre 1000 durante il primo trimestre.
Nel corso della sorveglianza successiva all'immissione in commercio attraverso l'Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.
Allattamento
Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte materno. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell'HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.
Fertilità
Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull'uomo.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

Effetti indesiderati
a. Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, di questi più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.
Le più comuni reazioni avverse associate alla terapia con Kaletra durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con il dosaggio di Kaletra una volta al giorno. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all'inizio del trattamento mentre l'ipertrigliceridemia e l'ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.
È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell'intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).
b. Tabella delle reazioni avverse
Reazioni avverse dagli studi clinici e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio in pazienti adulti e pediatrici:
 I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria di frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

   Effetti Indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e successivi all'immissione in commercio 

   Classificazione per sistemi e organi

   Frequenza

   Reazione avversa 

   Infezioni ed infestazioni

   Molto comune

   Infezione delle vie respiratorie superiori
  
   Comune

   Infezione delle basse vie aeree, infezioni della cute incluse cellulite, follicolite e foruncolosi
  
   Patologie del sistema emolinfopoietico

   Comune

   Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia,

   Disturbi del sistema immunitario

   Comune

   Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema

   Non comune

   Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

   Patologie endocrine

   Non comune

   Ipogonadismo

   Disturbi del metabolismo e della nutrizione

   Comune

   Disturbi del metabolismo del glucosio inclusi diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell'appetito

   Non comune

   Aumento di peso, aumento dell'appetito

   Disturbi psichiatrici

   Comune

   Ansia

   Non comune

   Sogni anormali, diminuzione della libido

   Patologie del sistema nervoso

   Comune

   Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia

   Non comune

   Accidente cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore

   Patologie dell'occhio

   Non comune

   Compromissione della visione

   Patologie dell'orecchio e del labirinto

   Non comune

   Tinnito, vertigine

   Patologie cardiache

   Non comune

   Aterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, incompetenza della valvola tricuspide

   Patologie vascolari

   Comune

   Ipertensione

   Non comune

   Trombosi venosa profonda,

   Patologie gastrointestinali

   Molto comune

   Diarrea, nausea
  
   Comune
   Pancreatite1, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
  
   Non comune
   Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, bocca secca
  
   Patologie epatobiliari

   Comune

   Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT

   Non comune
   Ittero, steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
  
   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

   Comune
 
   Eruzione cutanea incluso eruzione maculo-papulosa, dermatite/eruzione cutanea incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito

   Non comune

   Alopecia, capillarite, vasculite
  
   Raro
   Sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme
  
   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

   Comune

   Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore dorsale, patologie muscolari come debolezza e spasmi
  
   Non comune

   Rabdomiolisi, osteonecrosi

   Patologie renali e urinarie

   Non comune

   Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria

   Non nota
   Nefrolitiasi
  
   Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

   Comune

   Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia

   Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

   Comune

   Stanchezza inclusa astenia

1 Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi
c. Descrizione di reazioni avverse selezionate
È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
d. Popolazione pediatrica
Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Fino ad oggi, l'esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell'uomo è limitata.
Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l'emesi e la diarrea/alterazioni fecali.
I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, cachessia, disidratazione e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

Scadenza
3 anni.

Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Elenco degli eccipienti
Una compressa rivestita con film contiene:
Copovidone
Sorbitan laurato
Silice anidra colloidale
Sodio stearile fumarato
Rivestimento:
Polivinil alcool
Titanio biossido
Talco
Macrogols tipo 3350 (Polietilene glicole 3350)
Ossido di ferro giallo E172

Foglietto Illustrativo

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Fonti Ufficiali
Ministero della salute
EMA
AIFA
Gazzetta Ufficiale

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Linea guida per il dosaggio pediatrico senza la concomitanza di efavirenz o nevirapina*
Peso (Kg)	Superficie Corporea (m²)	Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al dì
Da 15 a 25	≥ 0,5 a < 0,9	2 compresse (200/50 mg)
>25 a 35	≥ 0,9 a < 1,4	3 compresse (300/75 mg)
>35	≥ 1,4	4 compresse (400/100 mg)
Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina
BSA (m²)	Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al giorno
≥ 0,5 a < 0,8	2 compresse (200/50 mg)
≥ 0,8 a < 1,2	3 compresse (300/75 mg)
≥ 1,2 a < 1,4	4 compresse (400/100 mg)
≥ 1,4	5 compresse (500/125 mg)
Classe farmacologica del medicinale	Medicinale all'interno della classe farmacologica		Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell'adrenorecettore Alfa₁	Alfuzosina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La co-somministrazione con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Antianginosi	Ranolazina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5)
Antiaritmici	Amiodarone, dronedarone		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5).
Antibiotici	Acido fusidico		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico. La co-somministrazione con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
Antitumorali	Neratinib		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5).
	Venetoclax		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l'alto della dose (vedere paragrafo 4.5)
Antigottosi	Colchicina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Antistaminici	Astemizolo, terfenadina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Antipsicotici/ Neurolettici	Lurasidone		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l'insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5).
Antipsicotici/ Neurolettici	Pimozide		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).
	Quetiapina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La co-somministrazione con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Alcaloidi dell'ergotamina	Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell'ergotamina che portano a tossicità acuta da ergotamina, incluso vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.5).
Medicinali per la motilità gastrointestinale	Cisapride		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).
Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell'epatite C	Elbasvir/grazoprevir		Aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).
	Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di paritaprevir; pertanto, aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).
Farmaci che modificano il profilo lipidico
Inibitori della HMG Co-A Reduttasi	Lovastatina, simvastatina		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTTP)	Lomitapide		Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)		Avanafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
		Sildenafil	Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
		Vardenafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Sedativi/Ipnotici		Midazolam orale, triazolam	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbe		Erba di S. Giovanni	Preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Effetti Indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e successivi all'immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione delle basse vie aeree, infezioni della cute incluse cellulite, follicolite e foruncolosi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia,
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Patologie endocrine	Non comune	Ipogonadismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Disturbi del metabolismo del glucosio inclusi diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell'appetito
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Aumento di peso, aumento dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia
Disturbi psichiatrici	Non comune	Sogni anormali, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Accidente cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Patologie dell'occhio	Non comune	Compromissione della visione
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnito, vertigine
Patologie cardiache	Non comune	Aterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, incompetenza della valvola tricuspide
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione
Patologie vascolari	Non comune	Trombosi venosa profonda,
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea
	Comune	Pancreatite¹, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
	Non comune	Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, bocca secca
Patologie epatobiliari	Comune	Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT
	Non comune	Ittero, steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea incluso eruzione maculo-papulosa, dermatite/eruzione cutanea incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
	Non comune	Alopecia, capillarite, vasculite
	Raro	Sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore dorsale, patologie muscolari come debolezza e spasmi
	Non comune	Rabdomiolisi, osteonecrosi
Patologie renali e urinarie	Non comune	Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria
Patologie renali e urinarie	Non nota	Nefrolitiasi
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Stanchezza inclusa astenia