Xalkori

XALKORI in monoterapia è indicato per:

La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

È necessario un test per ALK o per ROS1 accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1).

Lo stato di NSCLC positivo per ALK o per ROS1, ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK deve essere accertato prima dell'inizio della terapia con Crizotinib. La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un'adeguata esperienza nell'uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4).

Lo schema di dose raccomandato per crizotinib è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in somministrazione continua.

La dose raccomandata di crizotinib per i pazienti pediatrici con ALCL o IMT è 280 mg/m² per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Lo schema di dose iniziale raccomandato di crizotinib nei pazienti pediatrici in base alla superficie corporea (BSA) è riportato nella Tabella 1. Se necessario, raggiungere la dose desiderata combinando diversi dosaggi di capsule di crizotinib. Prima di prescrivere crizotinib, i pazienti pediatrici devono essere valutati per la loro capacità di deglutire le capsule integre. Somministrare crizotinib a pazienti pediatrici con la supervisione di un adulto.

La Tabella 1 fornisce il dosaggio pediatrico di crizotinib per i pazienti in grado di deglutire le capsule integre.

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose ridotta.

In 1.722 pazienti adulti con NSCLC positivo o per ALK o per ROS1 trattati con crizotinib nei vari studi clinici, le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%) associate alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, vomito e nausea. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%) associate alla riduzione della dose sono state aumenti delle transaminasi e neutropenia. Se per i pazienti trattati con crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno fosse necessaria una riduzione della dose, la dose di crizotinib dovrà essere ridotta come indicato di seguito:

^a. Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, es., infezioni opportunistiche).

^b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8.

^c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi

^d. In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso fino al suo recupero ad un Grado ≤ 2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4.

e. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno.

^a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi

^b. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado ≥ 3. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

^c. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno.

^d. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

^e. Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).

^f. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità.

Se è necessaria una riduzione della dose per i pazienti trattati alla dose iniziale raccomandata, la dose di XALKORI deve essere ridotta come mostrato nella Tabella 4.

Le modifiche posologiche raccomandate per reazioni avverse ematologiche e non ematologiche per i pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK sono riportate rispettivamente nelle Tabelle 5 e 6.

Si raccomanda di monitorare l'emocromo completo, comprese le conte differenziali, settimanalmente per il primo mese di terapia e poi almeno mensilmente, con un monitoraggio più frequente se si verificano anomalie, febbre o infezioni di Grado 3 o 4.

Grado CTCAEa	Dosaggio di XALKORI
Aumento dei livelli di ALT o di AST di Grado 3 o 4 con livelli di bilirubina totale di Grado ≤1	Sospendere fino a recupero a Grado ≤1, poi riprendere alla dose inferiore successiva.
Aumento dei livelli di ALT or AST di Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi)	Interrompere definitivamente il trattamento.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite di qualsiasi grado correlata al farmaco	Interrompere definitivamente il trattamento.
Prolungamento dell'intervallo QTc di Grado 3	Sospendere il trattamento fino a recupero del valore basale o a un QTc inferiore di 481 ms, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.
Prolungamento dell'intervallo QTc di Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento.
Bradicardia di Grado 2, 3b Sintomatica, può essere grave e significativa dal punto di vista medico, intervento medico indicato	Sospendere fino al recupero di una frequenza cardiaca a riposo in base all'età del paziente (in base al 2,5o percentile secondo norme specifiche per l'età) come segue: · Da 1 a <2 anni: 91 bpm o superiore · Da 2 a 3 anni: 82 bpm o superiore · Da 4 a 5 anni: 72 bpm o superiore · Da 6 a 8 anni: 64 bpm o superiore · >8 anni: 60 bpm o superiore
Bradicardia di Grado 4b,c Conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente	Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere al secondo livello di riduzione della dose nella Tabella 4c una volta ottenuto il recupero al Grado ≤1 o ai criteri di frequenza cardiaca elencati per la gestione della bradicardia sintomatica o grave, clinicamente significativa, con monitoraggio frequente.
Nausea di Grado 3 Assunzione orale inadeguata per più di 3 giorni, intervento medico necessario	Grado 3 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d
Vomito di Grado 3, 4 Più di 6 episodi in 24 ore per più di 3 giorni, intervento medico necessario, ad es. alimentazione con sondino o ricovero in ospedale; conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente	Grado 3 o 4 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d
Diarrea di Grado 3, 4 Aumento di 7 o più evacuazioni al giorno rispetto al basale, incontinenza, ricovero indicato; conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente	Grado 3 o 4 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d
Patologie dell'occhio di Grado 1 (sintomi lievi), 2 (sintomi moderati che influiscono sulla capacità di eseguire attività quotidiane appropriate per l'età)	Grado 1 o 2: monitorare i sintomi e segnalarli a un oculista. Considerare la riduzione della dose in caso di disturbi della visione di Grado 2.
Patologie dell'occhio di Grado 3, 4 (perdita della vista, marcata diminuzione della vista)	Grado 3 o 4: sospendere il trattamento in attesa della valutazione della perdita della vista di grave entità. Interrompere definitivamente il trattamento se non vengono rilevate altre cause durante la valutazione.
a. Grado basato sui National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.0. b. Frequenza cardiaca a riposo inferiore al 2,5° percentile secondo norme specifiche per l'età. c. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa della reazione avversa. d. Interrompere definitivamente il trattamento in pazienti che non sono in grado di tollerare crizotinib dopo 2 riduzioni della dose, se non diversamente indicato nella Tabella 4.

Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. Il trattamento con crizotinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere Tabelle 3 e 6 e paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

In base alla classificazione del National Cancer Institute (NCI), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica lieve (AST > limite superiore dei valori normali (ULN) e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ≤ 1,5 volte l'ULN). Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN e ≤ 3 volte l'ULN) pari a 200 mg due volte al giorno. Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica grave (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l'ULN) pari a 250 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato nessun aggiustamento posologico di crizotinib in base alla classificazione Child-Pugh.

Gli aggiustamenti per i pazienti pediatrici si basano sullo studio clinico condotto su pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica lieve (AST > ULN e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ≤1,5 volte l'ULN). La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN e ≤ 3 volte l'ULN) è la prima riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nella Tabella 4. La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione epatica severa (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l'ULN) è la seconda riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nella Tabella 4.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve (60≤ clearance della creatinina [CL_cr] <90 mL/min) o moderata (30≤ CL_cr <60 ml/min), poiché in questi pazienti l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica clinicamente significativa dell'esposizione al crizotinib allo stato stazionario (steady-state).

È possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con compromissione renale severa (CL_cr<30 mL/min). La dose iniziale di crizotinib deve essere aggiustata a 250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale severa che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Gli aggiustamenti per i pazienti pediatrici si basano sulle informazioni relative ai pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] <90 mL/min) o moderata (30 ≤ CLcr <60 mL/min) calcolata utilizzando l'equazione di Schwartz. La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min) che non richiedono dialisi è la seconda riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nella Tabella 4. La dose può essere aumentata fino alla prima riduzione della dose in base alla BSA come mostrato nella Tabella 4 e alla sicurezza e tollerabilità individuale dopo almeno 4 settimane di trattamento.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di crizotinib nei bambini con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di crizotinib sono state stabilite in pazienti pediatrici da 3 a < 18 anni di età con ALCL sistemico refrattario o recidivante, positivo per ALK o da 2 a < 18 anni di età con IMT non resecabile, recidivante o refrattario, positivo per ALK. Non sono disponibili dati di sicurezza o efficacia relativi al trattamento con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK di età inferiore a 3 anni o in pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK di età inferiore a 2 anni. Prima di prescrivere crizotinib, deve essere valutata la capacità dei pazienti pediatrici di deglutire le capsule integre. I pazienti pediatrici (di età compresa tra ≥ 6 e < 18 anni) in grado di deglutire le capsule integre di crizotinib possono essere trattati con crizotinib.

Le capsule devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, disciolte o aperte. Possono essere assunte con o senza cibo. L'assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib. Anche l'erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5).

Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente o il caregiver se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata.

Si raccomanda l'uso di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK. Gli agenti antiemetici e antidiarroici standard sono raccomandati per gestire le tossicità gastrointestinali. Si raccomandano terapie di supporto come idratazione per via endovenosa o orale, integrazione di elettroliti e supporto nutrizionale come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità a Crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando si valuta lo stato ALK o ROS1 di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive.

Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco (inclusi casi con esito fatale in pazienti adulti) in pazienti trattati con Crizotinib nei vari studi clinici (vedere paragrafo 4.8). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti in caso di tossicità di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2.

Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD)/polmonite severa, pericolosa per la vita del paziente o fatale. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Il trattamento con crizotinib deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. La ILD/polmonite indotta da farmaco deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali: polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS), alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere definitivamente crizotinib nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici, in pazienti trattati con crizotinib (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (p. es., torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con anamnesi o predisposizione al prolungamento dell'intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o disturbi degli elettroliti. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della funzionalità renale. In caso di somministrazione di crizotinib, si devono effettuare l'ECG e la valutazione degli elettroliti (p.es., calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all'inizio del trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli elettroliti ove necessario. Se l'intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l'intervallo QTc è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se l'intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell'intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2.

Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause nel 13% dei pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 e nel 17% dei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono crizotinib può verificarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione). È possibile che l'effetto completo di crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Evitare per quanto possibile l'uso di crizotinib in combinazione con altri agenti bradicardizzanti (es., betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina), a causa dell'aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere i paragrafi Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Negli studi clinici con crizotinib e durante la sorveglianza dopo l'immissione in commercio, nei pazienti adulti sono state segnalate reazioni avverse severe, potenzialmente fatali o fatali di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti, in trattamento con crizotinib, devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora si osservino tali sintomi, si deve considerare la sospensione o la riduzione della dose, o l'interruzione del trattamento, in base ai casi.

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, è stata segnalata molto comunemente neutropenia di Grado 3 o 4 (12%). Negli studi clinici con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, è stata segnalata molto comunemente neutropenia di Grado 3 o 4 (68%). La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata segnalata comunemente (3%) nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 e molto comunemente (24%) nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK (vedere paragrafo 4.8). Meno dello 0,5% dei pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 ha manifestato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, la neutropenia febbrile è stata comunemente segnalata in un paziente (2,4%). Si deve monitorare l'emocromo completo, compresa la formula leucocitaria, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l'utilizzo di crizotinib dopo l'immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).

Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es., anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale).

L'assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. É necessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazione gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali segni.

Nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici con crizotinib sono stati osservati aumenti della creatinina ematica e riduzione della clearance della creatinina. Insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono state segnalate nei pazienti trattati con crizotinib sia negli studi clinici sia nella fase successiva all'immissione in commercio. Nei pazienti adulti sono stati inoltre osservati casi con esito fatale, casi che hanno richiesto emodialisi e casi di iperkaliemia di grado 4. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale dei pazienti al basale e durante la terapia con crizotinib, con particolare attenzione ai soggetti che presentano fattori di rischio o storia precedente di danno renale (vedere paragrafo 4.8).

Se i pazienti presentano compromissione renale severa che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), difetti del campo visivo di Grado 4, con perdita della vista, sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della vista.

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, si sono verificati disturbi della visione in 25 pazienti pediatrici su 41 (61%) (vedere paragrafo 4.8).

Per i pazienti pediatrici con ALCL o IMT, prima di iniziare il trattamento con crizotinib deve essere effettuata una visita oculistica al basale. Si raccomanda una visita oculistica di follow-up che includa l'esame della retina entro 1 mese dall'inizio del trattamento con crizotinib e successivamente ogni 3 mesi, e in caso di nuovi sintomi che interessano la vista. Gli operatori sanitari devono informare i pazienti e i caregiver dei sintomi di tossicità oculare e del potenziale rischio di perdita della vista. Per i disturbi della visione di Grado 2, i sintomi devono essere monitorati e segnalati a un oculista prendendo in considerazione una riduzione della dose. L'assunzione di crizotinib deve essere sospesa in attesa della valutazione di una qualsiasi patologia dell'occhio di Grado 3 o 4 e crizotinib deve essere interrotto definitivamente in caso di perdita della vista severa di Grado 3 o 4, a meno che non venga identificata un'altra causa (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).

In qualsiasi paziente con grave perdita della visione (massima acuità visiva corretta inferiore a 6/60 in uno o entrambi gli occhi), di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Deve essere effettuata una visita oculistica che comprenda la misurazione della massima acuità visiva corretta, fotografie della retina, campi visivi, tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) e le altre valutazioni opportune in caso di perdita della visione di nuova insorgenza e altri sintomi visivi come clinicamente giustificato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non ci sono informazioni sufficienti per caratterizzare i rischi della ripresa di crizotinib nei pazienti che sviluppano sintomi visivi o perdita della visione. La decisione di riprendere il trattamento con crizotinib deve prendere in considerazione il potenziale beneficio rispetto ai rischi per il paziente.

Se il disturbo visivo persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti in trattamento con Xalkori è stata riportata fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere comunicato di evitare l'esposizione prolungata al sole durante l'assunzione di Xalkori e, quando si trovano all'aperto, di adottare misure protettive (ad es., uso di indumenti protettivi e/o crema solare).

L'uso concomitante di crizotinib con inibitori o con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di crizotinib con i substrati del CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l'uso di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardizzanti, a medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e/o ad antiaritmici (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell'intervallo QT, Bradicardia e paragrafo 4.5).

Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo e ROS1 positivo ad istologia non-adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) (vedere paragrafo 5.1).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 200 mg o 250 mg capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Crizotinib può causare tossicità gastrointestinali severe nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK. Vomito e diarrea si sono verificati rispettivamente nel 95% e nell'85% dei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK.

Si raccomanda l'uso di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito. Gli agenti antiemetici e antidiarroici standard sono raccomandati per gestire le tossicità gastrointestinali. Se i pazienti pediatrici sviluppano nausea di Grado 3 della durata di 3 giorni o diarrea o vomito di Grado 3 o 4 nonostante la massima terapia medica, si raccomanda di sospendere il trattamento con crizotinib fino alla risoluzione e quindi di riprendere crizotinib alla dose inferiore successiva. Si raccomandano cure di supporto come idratazione, integrazione di elettroliti e supporto nutrizionale come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Si prevede che la co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti dell'esposizione sistemica di crizotinib, con valori dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, da zero a infinito (AUC_inf), e della concentrazione plasmatica massima osservata (C_max) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo.

La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg una volta al giorno) con dosi ripetute di itraconazolo (200 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti di AUC_tau e C_max allo stato stazionario (steady state) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 1,6 volte e 1,3 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo.

L'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (compresi ma non limitati ad atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina ed eritromicina) deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio; in tal caso, i pazienti devono essere attentamente monitorati per identificare la presenza di eventi avversi di crizotinib (vedere paragrafo 4.4).

In base a simulazioni di farmacocinetica in condizioni fisiologiche (Physiologically-based pharmacokinetics - PBPK), dopo il trattamento con inibitori moderati del CYP3A, diltiazem o verapamil, è previsto un aumento del 17% dell'AUC di crizotinib allo stato stazionario (steady state). Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di crizotinib con inibitori moderati del CYP3A.

Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg due volte al giorno) e dosi ripetute di rifampicina (600 mg/die), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell'84% e del 79%, rispettivamente, nelle concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di AUC_tau e C_max di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. L'uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L'effetto di un induttore moderato tra cui, ma non solo, efavirenz o rifabutina, non è chiaramente stabilito e quindi l'uso concomitante con crizotinib deve essere anche in questo caso evitato (vedere paragrafo 4.4).

La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10% dell'esposizione totale al crizotinib (AUC_inf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (C_max); l'entità della variazione dell'esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L'aggiustamento della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).

In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg, due volte al giorno in pazienti oncologici, l'AUC_inf di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A. Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell'ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la co-somministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico.

Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP2B6 (es., bupropione, efavirenz), somministrati in concomitanza.

Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib può indurre gli enzimi regolati dal PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR, constitutive androstane receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che in caso di co-somministrazione, l'efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta.

Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 e UGT2B7. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall'UGT1A1 (es., raltegravir, irinotecan) o dall'UGT2B7 (es., morfina, naloxone).

Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (es., digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un'attenta sorveglianza clinica.

In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati substrati dell'OCT1 o dell'OCT2 (es., metformina, procainamide).

Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con crizotinib. Si deve pertanto valutare attentamente l'uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (es., medicinali di classe IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone, cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia, pertanto, si deve usare crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che inducono bradicardia (es., bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con XALKORI.

Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90 giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI può causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono dati relativi all'uso di Crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza devono essere informati del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno potenziale per il lattante, l'allattamento con latte materno durante il trattamento con XALKORI deve essere evitato (vedere paragrafo 5.3).

I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali strategie terapeutiche per preservare la fertilità.

XALKORI altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante il trattamento con XALKORI, in quanto possono manifestarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione), disturbi della visione o affaticamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

I dati di seguito riportati si riferiscono all'esposizione a XALKORI di 1.669 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, che hanno partecipato a 2 studi di Fase III randomizzati (Studi 1007 e 1014) e a 2 studi a braccio singolo (Studi 1001 e 1005), e di 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1001 a braccio singolo, per un totale di 1.722 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di 250 mg due volte al giorno con somministrazione continua. Nello Studio 1014, la durata mediana del trattamento è stata di 47 settimane per i pazienti nel braccio con Crizotinib (N=171), e di 23 settimane per i pazienti che sono passati dal braccio con chemioterapia al trattamento con crizotinib (N=109). Nello Studio 1007, la durata mediana del trattamento è stata di 48 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (N=172). Per i pazienti con NSCLC positivo per ALK negli Studi 1001 (N=154) e 1005 (N=1.063), la durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 57 e 45 settimane. Per i pazienti con NSCLC positivo per ROS1 nello Studio 1001 (N=53), la durata mediana del trattamento è stata di 101 settimane.

Le reazioni avverse più gravi nei 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato sono state epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, sono state disturbi della visione, nausea, diarrea, vomito, edema, stipsi, transaminasi elevate, stanchezza, diminuzione dell'appetito, capogiro e neuropatia.

Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%, frequenza per tutte le cause) associate ad interruzioni del trattamento sono state: neutropenia (11%), transaminasi elevate (7%), vomito (5%) e nausea (4%). Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%, frequenza per tutte le cause) associate a riduzioni della dose sono state: transaminasi elevate (4%) e neutropenia (3%). Gli eventi avversi per tutte le cause associati all'interruzione permanente del trattamento si sono verificati in 302 pazienti (18%) e tra questi i più frequenti (≥ 1%) sono stati malattia polmonare interstiziale (ILD) (1%) e transaminasi elevate (1%).

La Tabella 7 presenta le reazioni avverse segnalate in 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, in stadio avanzato, che hanno ricevuto crizotinib in 2 studi di Fase III randomizzati (1007 e 1014) e in 2 studi clinici a braccio singolo (1001 e 1005) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 7 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione medica sono stati raggruppati e riportati come singola reazione avversa al farmaco nella Tabella 7. I termini effettivamente riportati nello studio fino alla data di cut-off dei dati e che contribuiscono alla rispettiva reazione avversa al farmaco sono indicati tra parentesi, come elencato di seguito.

* La creatinfosfochinasi non costituiva un test di laboratorio standard nelle sperimentazioni cliniche su crizotinib.

^a)Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita).

^b)Anemia (anemia, emoglobina diminuita, anemia ipocromica).

^c) Leucopenia (leucopenia, conta dei leucociti diminuita).

^d)Neuropatia (sensazione di bruciore, disestesia, formicolio, alterazione dell'andatura, iperestesia, ipoestesia, ipotonia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, debolezza muscolare, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia, disturbo sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo).

^e) Disturbi della visione (diplopia, visione con alone, fotofobia, fotopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, compromissione visiva, perseverazione visiva, mosche volanti nel vitreo).

^f) Capogiro (disturbo dell'equilibrio, capogiro, capogiro posturale, presincope).

^g) Bradicardia (bradicardia, frequenza cardiaca diminuita, bradicardia sinusale).

^h) Insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione ridotta, insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare). Nei diversi studi clinici (n=1.722), 19 pazienti (1,1%) trattati con crizotinib hanno avuto insufficienza cardiaca di qualunque grado, 8 pazienti (0,5%) hanno avuto insufficienza cardiaca di Grado 3 o 4, e 3 pazienti (0,2%) hanno avuto esito fatale.

ⁱ⁾ Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, alveolite, malattia polmonare interstiziale, polmonite).

j) Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale).

^k) Esofagite (esofagite, ulcera esofagea).

^l) Perforazione gastrointestinale (perforazione gastrointestinale, perforazione intestinale, perforazione dell'intestino crasso).

^m)Transaminasi elevate (alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, alterazione dei test di funzionalità epatica, transaminasi aumentate).

ⁿ⁾ Cisti renale (ascesso renale, cisti renale, emorragia da cisti renale, infezione di cisti renale).

^o) Creatinina ematica aumentata (creatinina ematica aumentata, clearance renale della creatinina ridotta).

^p) Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale).

^q) Testosterone ematico diminuito (abbassamento del livello di testosterone nel sangue, ipogonadismo, ipogonadismo secondario).

La popolazione dell'analisi di sicurezza per 110 pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore (di età compresa tra 1 e < 18 anni), che includeva 41 pazienti con ALCL sistemico recidivante o refrattario, positivo per ALK o con IMT non resecabile, recidivante o refrattario positivo per ALK si basa su pazienti che hanno ricevuto crizotinib da 2 studi a braccio singolo, lo Studio 0912 (n=36) e lo Studio 1013 (n=5). Nello Studio 0912, i pazienti hanno ricevuto crizotinib a una dose iniziale di 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² o 365 mg/m² due volte al giorno. Nello Studio 1013, crizotinib è stato somministrato a una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. La popolazione totale era composta da 25 pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK di età compresa tra 3 e < 18 anni e 16 pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK di età compresa tra 2 e < 18 anni. L'esperienza d'uso di crizotinib nei pazienti pediatrici nei diversi sottogruppi (età, genere ed etnia) è limitata e non consente di trarre conclusioni definitive. I profili di sicurezza sono risultati coerenti tra i sottogruppi per età, genere ed etnia, sebbene vi fossero lievi differenze nella frequenza delle reazioni avverse all'interno di ciascun sottogruppo. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) segnalate in tutti i sottogruppi (età, genere ed etnia) hanno incluso transaminasi elevate, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. La reazione avversa grave più frequente (90%) è stata la neutropenia.

La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore è stata di 2,8 mesi. L'interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 11 pazienti (10%). Interruzioni e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 47 (43%) e 15 (14%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (> 60%) hanno incluso transaminasi elevate, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. La reazione avversa di Grado 3 o 4 più frequente (≥ 40%) è stata la neutropenia.

La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK è stata di 5,1 mesi. L'interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 1 paziente (4%). Undici pazienti su 25 (44%) con ALCL positivo per ALK hanno interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib a causa del successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Interruzioni del trattamento e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 17 (68%) e 4 (16%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) hanno incluso diarrea, vomito, transaminasi elevate, neutropenia, leucopenia e nausea. Le reazioni avverse di Grado 3 o 4 più frequenti (≥ 40%) hanno incluso neutropenia, leucopenia e linfopenia.

La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK è stata di 21,8 mesi. L'interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 4 pazienti (25%). Interruzioni del trattamento e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 12 (75%) e 4 (25%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) hanno incluso neutropenia, nausea e vomito. La reazione avversa di Grado 3 o 4 più frequente (≥ 40%) è stata la neutropenia.

Il profilo di sicurezza di crizotinib nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o con IMT positivo per ALK è risultato generalmente coerente con quello precedentemente stabilito negli adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1, con alcune variazioni di frequenza. Le reazioni avverse di Grado 3 o 4 di neutropenia, leucopenia e diarrea sono state riportate con maggiore frequenza (differenza ≥ 10%) nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK rispetto ai pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1. L'età, le comorbilità e le condizioni di base sono diverse in queste 2 popolazioni, il che potrebbe spiegare le differenze nelle frequenze.

Le reazioni avverse per i pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore elencate nella Tabella 8 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Sebbene non tutte le reazioni avverse identificate nella popolazione adulta siano state osservate nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici, per i pazienti pediatrici devono essere considerate le stesse reazioni avverse dei pazienti adulti. Inoltre, per i pazienti pediatrici devono essere prese in considerazione le stesse avvertenze e precauzioni valide per i pazienti adulti.

I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4.

Nell'ambito degli studi clinici, si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal medicinale con esito fatale nello 0,1% dei 1.722 pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib. In meno dell'1% dei pazienti trattati con crizotinib, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l'ULN e di bilirubina totale ≥ 2 volte l'ULN, in assenza di aumenti significativi di fosfatasi alcalina (≤ 2 volte l'ULN).

Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST fino al Grado 3 o 4 rispettivamente in 187 (11%) e 95 (6%) pazienti adulti. In 17 pazienti (1%), è stata necessaria un'interruzione permanente del trattamento associata a transaminasi elevate, il che suggerisce che tali eventi erano generalmente gestibili con modifiche della posologia come definite in Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). Nello Studio 1014 di Fase III randomizzato, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 nel 15% e nell'8% dei pazienti che ricevevano crizotinib, rispetto al 2% e all'1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia. Nello Studio 1007 di Fase III, randomizzato, gli aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 18% e nel 9% dei pazienti che ricevevano crizotinib, e nel 5% e < 1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia.

In genere, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. Nei vari studi con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, il tempo mediano all'insorgenza dell'aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era pari a 23 giorni. Il tempo mediano all'insorgenza dell'aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era pari a 43 giorni.

Gli aumenti delle transaminasi di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. Negli studi con crizotinib, in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), le riduzioni di dose associate all'aumento delle transaminasi si sono verificate in 76 pazienti (4%). È stata necessaria l'interruzione definitiva del trattamento in 17 pazienti (1%).

Negli studi clinici su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore trattati con crizotinib, il 70% e il 75% dei pazienti hanno manifestato aumenti di AST e ALT, rispettivamente, con aumenti di Grado 3 e 4 rispettivamente nel 7% e nel 6% dei pazienti.

La terapia di supporto deve includere l'uso di medicinali antiemetici. Per ulteriori terapie di supporto per i pazienti pediatrici, vedere paragrafo 4.4.

Pazienti adulti con NSCLC

Nausea (57%), diarrea (54%), vomito (51%) e stipsi (43%), sono stati gli eventi gastrointestinali più frequentemente segnalati per tutte le cause in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1. Gran parte di questi eventi sono stati di gravità da lieve a moderata. Il tempo mediano all'insorgenza di nausea e vomito è stato 3 giorni e la frequenza di questi eventi è diminuita dopo 3 settimane di trattamento. Il tempo mediano per l'insorgenza di diarrea e stipsi è stato, rispettivamente, di 13 e 17 giorni. La terapia di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente l'uso di medicinali antidiarroici e lassativi standard.

Negli studi clinici su pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Durante l'uso di crizotinib, dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Nelle sperimentazioni cliniche, vomito (77%), diarrea (69%), nausea (71%), dolore addominale (43%) e stipsi (31%) sono stati gli eventi gastrointestinali per tutte le cause riportati più frequentemente in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore trattati con crizotinib. Per i pazienti con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK trattato con crizotinib, vomito (95%), diarrea (85%), nausea (83%), dolore addominale (54%) e stipsi (34%) sono stati gli eventi gastrointestinali per tutte le cause riportati più frequentemente (vedere paragrafo 4.4). Crizotinib può causare gravi tossicità gastrointestinali nei pazienti pediatrici con ALCL o IMT (vedere paragrafo 4.4).

Il prolungamento dell'intervallo QT può causare aritmie e rappresenta un fattore di rischio di morte improvvisa. Il prolungamento dell'intervallo QT può manifestarsi clinicamente con bradicardia, capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia possono ulteriormente aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell'ECG e dei livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, un QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) ≥ 500 msec è stato registrato in 34 pazienti (2,1%) su 1.619 con almeno una valutazione ECG post-basale, ed un incremento massimo nel QTcF ≥ a 60 msec dal basale è stato osservato in 79 pazienti (5,0%) su 1.585, con una valutazione ECG al basale e almeno una post-basale. Il prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le cause è stato segnalato in 27 pazienti (1,6%) su 1.722 (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2).

In un sottostudio ECG a braccio singolo in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2) nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, 11 pazienti (21%) hanno registrato un aumento dal basale del valore QTcF compreso tra ≥ 30 e < 60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ≥ 60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ≥ 480 msec. All'analisi di tendenza centrale, la più ampia differenza media rispetto al basale per il QTcF è stata di 12,3 msec (95% IC 5,1-19,5 msec, media dei minimi quadrati [Least Square mean, LS] dall'analisi della varianza [Analysis of Variance, ANOVA]) e si è verificata 6 ore dopo la dose al Giorno 1 del Ciclo 2. Tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF sono stati < 20 msec in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2.

Negli studi clinici su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumori, il prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma è stato segnalato nel 4% dei pazienti.

L'uso di medicinali concomitanti associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4,5).

Negli studi su pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1, la bradicardia per tutte le cause si è manifestata in 219 pazienti (13%) su 1.722 trattati con crizotinib. Gran parte di questi eventi è risultata di gravità lieve. Un totale di 259 pazienti (16%) su 1.666 con almeno una valutazione dei segni vitali post-basale aveva una frequenza cardiaca < 50 bpm.

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, nel 14% dei pazienti è stata riportata bradicardia per tutte le cause, inclusa bradicardia di Grado 3 nell'1% dei pazienti.

I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi ILD/polmonite severa, potenzialmente letale o fatale. In tutti gli studi su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), 50 pazienti (3%) trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado per tutte le cause, compresi 18 pazienti (1%) con un Grado 3 o 4, e 8 pazienti (< 1%) con esito fatale. In base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK (N=1.669), 20 (1,2%) hanno avuto ILD/polmonite, inclusi 10 pazienti (< 1%) con casi ad esito fatale. Tali casi si sono verificati in genere nei 3 mesi dall'inizio del trattamento.

Pazienti pediatrici

ILD/polmonite è stata riportata negli studi clinici con crizotinib su pazienti pediatrici con vari tipi di tumore in 1 paziente (1%) (una polmonite di Grado 1).

Se il disturbo della visione persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica. Nei pazienti pediatrici devono essere effettuate visite oculistiche al basale e di follow-up (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti adulti con NSCLC

Negli studi clinici con crizotinib su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), sono stati segnalati difetti del campo visivo di Grado 4 con perdita della visione in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della visione (vedere paragrafo 4.4).

In 1.084 pazienti (63%) dei 1.722 trattati con crizotinib si sono verificati disturbi della visione per tutte le cause, di qualsiasi grado, più comunemente compromissione della visione, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti. Dei 1.084 pazienti adulti nei quali si sono verificati tali disturbi, il 95% ha manifestato eventi di gravità lieve. In seguito a comparsa del disturbo visivo, a 7 pazienti (0,4%) è stato sospeso temporaneamente il trattamento e a 2 pazienti (0,1%) è stata ridotta la dose. Non ci sono state interruzioni permanenti associate a disturbi visivi per nessuno dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib.

In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), i pazienti adulti trattati con crizotinib nello Studio 1007 e nello Studio 1014 riferivano un'incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L'insorgenza dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del medicinale. La maggior parte dei pazienti del braccio crizotinib negli Studi 1007 e 1014 di Fase III randomizzati (> 50%) riferiva disturbi visivi, che si verificavano con una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino ad 1 minuto e avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10) sulle attività quotidiane, come risulta dal questionario VSAQ-ALK.

Un sottostudio che utilizzava specifiche valutazioni oculistiche a determinati tempi, è stato condotto su 54 pazienti adulti con NSCLC che avevano ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Trentotto (70,4%) dei 54 pazienti hanno presentato in corso di trattamento un evento avverso per tutte le cause che rientra nelle patologie dell'occhio secondo la classificazione per sistemi e organi, e 30 di questi pazienti sono stati sottoposti ad esame oculistico. Un'anomalia oculare di qualsiasi tipo è stata segnalata in 14 dei 30 pazienti (36,8%) e nessun evento oculare è stato osservato in 16 (42,1%) pazienti. I reperti più comuni erano relativi alla biomicroscopia con lampada a fessura (21,1%), alla fondoscopia (15,8%) e all'acuità visiva (13,2%). Anomalie oculari preesistenti e patologie concomitanti che possono contribuire agli eventi oculari sono state osservate in molti pazienti, e non è stato possibile determinare una relazione causale definitiva con crizotinib. Non vi sono state osservazioni relative alla conta cellulare dell'umor acqueo e alla valutazione del flare acqueo della camera anteriore. Nessun disturbo visivo associato a crizotinib è risultato correlato ad alterazioni della migliore acuità visiva corretta, del vitreo, della retina, o del nervo ottico.

Nei pazienti adulti con perdita della visione di Grado 4 di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto e deve essere effettuata una visita oculistica.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, sono stati segnalati disturbi della visione in 48 pazienti (44%). I sintomi correlati alla vista più comuni hanno incluso visione annebbiata (20%) e compromissione visiva (11%).

Negli studi clinici con crizotinib, 41 pazienti con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, il disturbo della visione è stato riportato in 25 pazienti (61%). Di questi pazienti pediatrici che hanno manifestato disturbi della visione, un paziente con IMT ha manifestato un disturbo del nervo ottico miopico di Grado 3, presente al Grado 1 al basale. I sintomi correlati alla vista più comuni hanno incluso visione annebbiata (24%), compromissione visiva (20%), fotopsia (17%) e mosche volanti nel vitreo (15%). Tutti erano di Grado 1 o 2.

Pazienti adulti con NSCLC

È stata segnalata neuropatia per tutte le cause, come definita nella Tabella 7, in 435 (25%) dei 1.722 pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o ROS1 trattati con crizotinib. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia, principalmente di Grado 1 di severità.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, neuropatia e disgeusia sono state riportate rispettivamente nel 26% e nel 9% dei pazienti.

Nei pazienti che sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per immagini e l'esame delle urine.

Cisti renali complesse per tutte le cause sono state riscontrate in 52 (3%) su 1.722 pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 trattato con crizotinib. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene.

Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, non è stata riportata cisti renale.

La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come clinicamente indicato, e i test devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2.

Negli studi clinici in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in 212 pazienti (12%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all'insorgenza di neutropenia di qualunque grado è stato di 89 giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose o a una interruzione permanente del trattamento rispettivamente per il 3% e per < 1% dei pazienti. Meno dello 0,5% dei pazienti ha riportato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib.

Negli studi in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una leucopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in 48 pazienti (3%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all'insorgenza di leucopenia di qualunque grado è stato 85 giorni. La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose in < 0,5% dei pazienti e nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib in presenza di leucopenia.

Negli studi clinici di crizotinib su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, riduzioni di leucociti e dei neutrofili di Grado 3 o 4 sono state osservate, a frequenze rispettivamente del 4% e del 13%.

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, nel 71% dei pazienti è stata riportata neutropenia, inclusa neutropenia di Grado 3 o 4 in 58 pazienti (53%). La neutropenia febbrile è stata manifestata da 4 pazienti (3,6%). La leucopenia è stata segnalata nel 63% dei pazienti, inclusa leucopenia di Grado 3 o 4 osservata in 18 pazienti (16%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c'è un antidoto specifico per il sovradosaggio con XALKORI.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.