Sunitinib EG

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale quando sunitinib è somministrato ai pazienti con compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza e alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).

SUNITINIB EG è destinato alla somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.

Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare al paziente una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.

Patologie gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8).

Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.

Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib.

È stata segnalata ipertensione in associazione all'uso di sunitinib, inclusa grave ipertensione (> 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica). I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'ipertensione e controllati in modo appropriato.

Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione che non è controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l'ipertensione è adeguatamente controllata (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi ematologici

Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili e una riduzione della conta piastrinica sono state riportate in associazione all'uso di sunitinib (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato fatale, ma nella fase post-marketing sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.

È stato osservato che l'anemia può verificarsi sia nella fase iniziale sia in quella tardiva del trattamento con sunitinib.

La conta ematica completa deve essere eseguita all'inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).

Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore del normale, miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte l'effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano in anamnesi tali eventi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aortocoronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata a sunitinib.

Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali di sunitinib. I pazienti, soprattutto quelli che presentano fattori di rischio cardiaco e/o malattia coronarica, devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con sunitinib. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib, devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nei pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere comunque presa in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.

Sono stati osservati prolungamento dell'intervallo QT e Torsioni di punta nei pazienti esposti a sunitinib. Il prolungamento dell'intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta.

Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare l'intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co- somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata a causa del possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).

Eventi tromboembolici venosi

Eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento sono stati riportati in pazienti in trattamento con sunitinib, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). Casi di embolia polmonare con esito fatale sono stati osservati nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco.

Eventi tromboembolici arteriosi

Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un'età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico.

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con SUNITINIB EG, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Se si verificano anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre deve essere presa in considerazione la diagnosi di MAT, inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome emolitico-uremica (SEU), che qualche volta ha determinato insufficienza renale o esito fatale. Nei pazienti che sviluppano MAT la terapia con sunitinib deve essere interrotta ed è richiesto un trattamento tempestivo. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda a tutti i pazienti di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre, durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.

È stato osservato che l'ipotiroidismo può verificarsi all'inizio o alla fine del trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell'attività della lipasi e dell'amilasi sierica. Gli incrementi dell'attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo (vedere paragrafo 4.8).

L'epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in meno del 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato è necessario monitorare i test di funzionalità epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta al carcinoma a cellule renali preesistente, età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.

La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.

Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l'analisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.

Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate (vedere paragrafo 4.8).

Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib.

Non sono stati condotti formali studi clinici sull'effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L'esperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall'intervento.

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con sunitinib. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali l'ONJ è un rischio identificato. Pertanto, deve essere prestata attenzione quando sunitinib e i bifosfonati endovena sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale.

Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con sunitinib, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica e appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).

Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici con sunitinib e nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati osservati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d'allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda una sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell'evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.8).

Casi di sindrome da lisi tumorale (SLT), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la sindrome da lisi tumorale includono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato, per questi pazienti deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica.

Infezioni

Sono stati segnalati casi di gravi infezioni, con o senza neutropenia, inclusi alcuni casi con esito fatale. Sono stati segnalati casi non comuni, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei medicinali per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio“.

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C_max e AUC_0-∞, rispettivamente del 23% e del 46%.

La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l'Erba di San Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L'associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUNITINIB EG può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87.5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Inclusi gli eventi fatali

I seguenti termini sono stati raggruppati:

^a Nasofaringite ed herpes orale

^b Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezione delle vie respiratorie

^c Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale

^d Candidiasi esofagea e candidiasi orale

^e Cellulite e infezione cutanea

^f Sepsi e shock settico

^g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite

^h Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica

ⁱ Diminuzione dell'appetito e anoressia

^j Disgeusia, ageusia e alterazione del senso del gusto

^k Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell'arteria coronaria, ischemia miocardica

^l Riduzione/anomalia della frazione di eiezione

^m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente

ⁿ Dolore orofaringeo e faringolaringeo

^o Stomatite e stomatite aftosa

^p Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore

^q Perforazione gastrointestinale e intestinale

^r Colite e colite ischemica

^s Colecistite e colecistite alitiasica

^t Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione

^u Dermatite psoriasiforme, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare e eruzione pruriginosa

^v Reazione della cute e patologia della cute

^w Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie

^x Affaticamento e astenia

^y Edema facciale, edema ed edema periferico

^z Amilasi e aumento dell'amilasi

Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di Grado 3 e 4 rispettivamente è stata osservata nel 10% e nell'1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nell'8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nell'3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).

Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sull'indicazione GIST. I pazienti con MRCC in trattamento con sunitinib mai precedentemente trattati hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto all'11% di pazienti trattati con IFN-α. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento con sunitinib rispetto a 5 (1,7%) pazienti in trattamento con IFN-α hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa l'epistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sull'indicazione pNET (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici un'emorragia del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema (vedere paragrafo 4.4).

L'ipotiroidismo è stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in trattamento con sunitinib e in tre pazienti (< 1%) del braccio di trattamento con IFN-α nello studio condotto in pazienti MRCC non pretrattati.

Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto all'1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui pNET, l'ipotiroidismo è stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un paziente (1,2%) trattato con placebo.

La funzionalità tiroidea è stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da tumore della mammella; sunitinib non è approvato nel trattamento del tumore della mammella. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato segnalato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (2,9%) trattati con la terapia standard. L'aumento del TSH ematico è stato segnalato in 1 paziente (0,9%) trattato con sunitinib e in nessun paziente trattato con la terapia standard. L'ipertiroidismo non è stato segnalato in nessuno dei pazienti trattati con sunitinib ed è stato segnalato in 1 paziente (1,0%) che ha ricevuto la terapia standard. Nell'altro studio, l'ipotiroidismo è stato segnalato in un totale di 31 pazienti (13%) trattati con sunitinib e in 2 pazienti (0,8%) trattati con capecitabina. L'aumento del TSH ematico è stato segnalato in 12 pazienti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina.

L'ipertiroidismo è stato segnalato in 4 pazienti (1,7%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico è stata segnalata in 3 pazienti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. L'aumento di T4 è stato segnalato in 2 pazienti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (0,4%) trattato con capecitabina. L'aumento di T3 è stato segnalato in 1 paziente (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide segnalati erano di Grado 1-2 (vedere paragrafo 4.4).

È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia molti degli eventi avversi osservati negli studi clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici con sunitinib e nell'esperienza post-marketing vi è stato un numero limitato di segnalazioni (< 1%), alcune fatali, di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Sono stati osservati casi di convulsioni in pazienti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sono sembrate essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di quelli trattati con IFN-α presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (< 1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata un'insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

Nei pazienti con GIST gli episodi di “insufficienza cardiaca“, “insufficienza cardiaca congestizia“ o “insufficienza ventricolare sinistra“ sono stati segnalati nell'1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell'1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN-α e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio di fase 3 sul pNET, un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto un'insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento.

L'ipertensione è stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (> 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-α. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell'1% di quelli del gruppo IFN-α. Nello studio di fase 3 sul pNET, l'ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo.

Eventi tromboembolici venosi

In circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e MRCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.

Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di Grado 3 e due di Grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l'indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un'embolia polmonare, uno di Grado 2 e otto di Grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, uno con Grado 1, due con Grado 2, quattro con Grado 3 ed uno con Grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è stata interrotta la dose.

Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati e in trattamento con IFN-α, sei (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, un paziente (< 1%) ha riportato TVP di Grado 3 e cinque pazienti (1%) embolie polmonari, tutte di Grado 4.

Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nella fase di commercializzazione del prodotto.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nell'1,2% circa dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di fase 3. Nessun caso di embolia polmonare è stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di fase 3. Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati osservati rari casi con esito fatale.

I pazienti che presentavano un'embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari (per esempio dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari.

La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (< 1%) in pazienti in trattamento con sunitinib per il GIST o MRCC. Non sono stati segnalati casi di pancreatite correlata al trattamento nello studio di fase 3 per pNET (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio di fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.

È stata segnalata disfunzione epatica e può includere anormalità dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo l'interruzione di sunitinib (vedere anche paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati a insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con sunitinib, molti dei quali si sono verificati in pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per l'ONJ, in particolare l'esposizione ai bifosfonati per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).

I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nell'uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dell'intervallo QT).

Aumenti dell'intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell'1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib prolunga l'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia).

Utilizzando valutazioni ECG seriali comprensive corrispondenti a esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o ITT è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc ritenuto “grave“ (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 CTCAE).

A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la variazione media massima dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun paziente ha riportato un effetto sull'intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE) (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con MRCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nel setting di trattamento di prima linea, refrattario a bevacizumab e refrattario alle citochine, in 5.739 pazienti, dei quali 807 (14%) trattati per periodi da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento con sunitinib a lungo termine, la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si è verificata inizialmente nei primi 6 mesi-1 anno e successivamente si è stabilizzata o si è manifestata con frequenza ridotta, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che nel tempo è aumentato gradualmente, con nuovi casi che si sono manifestati nell'arco dei 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è sembrato essere associato a nuovi tipi di TRAE.

Il profilo di sicurezza di sunitinib è derivato da uno studio di Fase 1 di dose-escalation, da uno studio in aperto di Fase 2, da uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 e da pubblicazioni come descritto di seguito

Uno studio di Fase 1 di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su 35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età: 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età: 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali aveva una diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno avuto reazioni avverse al medicinale; la maggior parte di queste reazioni è stata grave (Grado di tossicità ≥ 3) e ha incluso tossicità cardiaca. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state tossicità gastrointestinale (GI), neutropenia, affaticamento e aumento dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache al farmaco è sembrato essere più alto nei pazienti pediatrici precedentemente esposti a irradiazioni cardiache o antracicline rispetto ai pazienti pediatrici non precedentemente esposti. In questi pazienti pediatrici non precedentemente esposti ad antracicline o irradiazioni cardiache è stata identificata la dose massima tollerata (MTD) (vedere paragrafo 5.1).

È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età: 3-16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età: 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. Non ci sono state reazioni avverse di Grado 5 in nessuno dei due gruppi. I più comuni (≥ 10%) eventi avversi correlati al trattamento sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti).

È stato condotto uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 in 6 pazienti pediatrici (età: 13-16 anni) con GIST in stadio avanzato non operabile. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state diarrea, nausea, riduzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia e cefalea in 3 (50,0%) pazienti ciascuno, con severità principalmente di Grado 1 o 2. Quattro pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). In questo studio non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) o reazioni avverse al medicinale di Grado 5. Sia nello studio clinico sia nelle pubblicazioni il profilo di sicurezza è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.