Tukysa

La dose raccomandata è di 300 mg di Tucatinib (due compresse da 150 mg) assunti due volte al giorno in modo continuativo in associazione a trastuzumab e capecitabina, alle dosi descritte nella Tabella 1. Per ulteriori informazioni, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab e capecitabina somministrati in concomitanza. I componenti del trattamento possono essere somministrati in qualsiasi ordine.

Il trattamento con TUKYSA deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Nel caso in cui venga dimenticata una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario normalmente programmato.

Le modifiche raccomandate della dose di tucatinib per i pazienti che presentano reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) sono indicate nelle Tabelle 2 e 3. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab e capecitabina somministrati in concomitanza per le modifiche delle dosi in caso di tossicità che si sospetta siano causate da queste terapie.

¹ TUKYSA deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano 150 mg per via orale due volte al giorno.

¹ Gradi basati sui Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 4.03

² Abbreviazioni: ULN = limite superiore di normalità; ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi

L'uso concomitante con forti inibitori di CYP2C8 deve essere evitato. Se la co-somministrazione con un inibitore forte di CYP2C8 non può essere evitata, la dose iniziale di tucatinib deve essere ridotta a 100 mg per via orale due volte al giorno. Dopo aver sospeso l'inibitore forte di CYP2C8 per 3 emivite di eliminazione, si deve riprendere la dose di tucatinib che era stata assunta prima di iniziare l'inibitore (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5). Il monitoraggio delle tossicità associate a TUKYSA deve essere aumentato quando il medicinale è somministrato con inibitori moderati di CYP2C8.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2). Tucatinib non è stato studiato in pazienti di età superiore a 80 anni.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), è raccomandata una dose iniziale ridotta di 200 mg per via orale due volte al giorno.

La sicurezza e l'efficacia di TUKYSA nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

TUKYSA è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere masticate, frantumate o divise prima di essere deglutite (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di TUKYSA devono essere assunte a distanza di circa 12 ore, alla stessa ora ogni giorno, con o senza un pasto. TUKYSA può essere assunto insieme a capecitabina.

Durante il trattamento con tucatinib è stata segnalata diarrea, inclusi eventi severi quali disidratazione, ipotensione, danno renale acuto e morte (vedere paragrafo 4.8). In caso di diarrea devono essere somministrati antidiarroici secondo l'indicazione clinica. In caso di diarrea di grado ≥3, il trattamento con tucatinib deve essere interrotto, quindi la dose deve essere ridotta o interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Devono essere eseguiti esami diagnostici secondo l'indicazione clinica per escludere cause infettive di diarrea di grado 3 o 4 o di diarrea di qualsiasi grado con complicanze (disidratazione, febbre, neutropenia).

In base ai risultati di studi sugli animali e al suo meccanismo d'azione, tucatinib può avere effetti dannosi sul feto quando somministrato a una donna in gravidanza. In studi di riproduzione sugli animali, la somministrazione di tucatinib a coniglie gravide durante l'organogenesi ha causato anomalie fetali a esposizioni materne simili a quelle cliniche alla dose raccomandata.

Le donne in gravidanza devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino ad almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di tale trattamento (vedere paragrafo 4.6). Anche i pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere avvertiti della necessità di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino ad almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di tale trattamento.

Tucatinib è un inibitore forte di CYP3A. Tucatinib, quindi, può interagire con medicinali metabolizzati da CYP3A, portando a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'altro farmaco (vedere paragrafo 4.5). Quando tucatinib è co-somministrato con altri medicinali, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dell'altro farmaco per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori di CYP3A. Deve essere evitato il trattamento concomitante con tucatinib e substrati di CYP3A quando variazioni minime della concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. Se l'uso concomitante è inevitabile, il dosaggio del substrato di CYP3A deve essere ridotto secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale concomitante.

L'uso concomitante di tucatinib e di un substrato della P-gp ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del substrato della P-gp, il che potrebbe aumentare la tossicità associata a quest'ultimo. La riduzione del dosaggio dei substrati della P-gp (inclusi substrati intestinali sensibili come dabigatran) deve essere presa in considerazione secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale concomitante e i substrati della P-gp devono essere somministrati con cautela quando variazioni minime della concentrazione possono portare a tossicità gravi o potenzialmente fatali.

L'uso concomitante di tucatinib e di un induttore forte di CYP3A o moderato di CYP2C8 ha ridotto le concentrazioni di tucatinib, il che potrebbe ridurre l'attività di tucatinib. L'uso concomitante di un induttore forte di CYP3A o di un induttore moderato di CYP2C8 deve essere evitato.

L'uso concomitante di tucatinib e di un inibitore forte di CYP2C8 ha aumentato le concentrazioni di tucatinib, il che potrebbe aumentare il rischio di tossicità associate a tucatinib. L'uso concomitante di forti inibitori di CYP2C8 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.2).

Non sono disponibili dati clinici sull'impatto dell'uso concomitante di inibitori moderati di CYP2C8 sulle concentrazioni di tucatinib. Il monitoraggio delle tossicità associate a tucatinib deve essere aumentato con inibitori moderati di CYP2C8.

Questo medicinale contiene 55,3 mg di sodio per dose da 300 mg. Questo equivale al 2,75% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata con la dieta di un adulto.

Questo medicinale contiene 60,6 mg di potassio per dose da 300 mg. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

In base agli studi clinici di interazione tra farmaci condotti con tucatinib, non sono state osservate interazioni quando tucatinib è associato a omeprazolo (un inibitore della pompa protonica). Non sono richiesti aggiustamenti della dose.

Tucatinib è un inibitore forte di CYP3A. Uno studio clinico di interazione tra farmaci ha riscontrato che la somministrazione concomitante di tucatinib e di midazolam (un substrato sensibile di CYP3A) ha determinato un aumento delle concentrazioni di midazolam (3,0 volte per la C_max (IC al 90%: 2,6;3,4) e 5,7 volte per l'AUC (IC al 90%: 5,0; 6,5)). La somministrazione concomitante di tucatinib e di substrati sensibili di CYP3A come alfentanil, avanafil, buspirone, darifenacina, darunavir, ebastina, everolimus, ibrutinib, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam e vardenafil può aumentare la loro esposizione sistemica, con conseguente aumento della tossicità associata a un substrato di CYP3A. L'uso concomitante di tucatinib e di substrati di CYP3A, quando variazioni minime della concentrazione possono portare a tossicità gravi o potenzialmente fatali, deve essere evitato. Se l'uso concomitante è inevitabile, il dosaggio del substrato di CYP3A deve essere ridotto secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale concomitante.

Uno studio clinico di interazione tra farmaci ha riscontrato che la somministrazione concomitante di tucatinib e di digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha determinato un aumento delle concentrazioni di digossina (2,4 volte per la C_max (IC al 90%: 1,9; 2,9) e 1,5 volte per l'AUC (IC al 90%: 1,3; 1,7)). L'uso concomitante di tucatinib e di un substrato della P-gp può aumentare le concentrazioni plasmatiche del substrato della P-gp, il che potrebbe aumentare la tossicità associata al substrato della P-gp. Deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio dei substrati della P-gp (inclusi substrati intestinali sensibili come dabigatran) in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale concomitante. I substrati della P-gp devono essere somministrati con cautela quando variazioni minime della concentrazione possono portare a tossicità gravi o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4).

Uno studio clinico di interazione tra farmaci ha riscontrato che la somministrazione concomitante di tucatinib e di repaglinide (un substrato di CYP2C8) ha determinato un aumento delle concentrazioni di repaglinide (1,7 volte per la C_max(IC al 90%: 1,4; 2,1) e 1,7 volte per l'AUC (IC al 90%: 1,5; 1,9)).

Non sono richiesti aggiustamenti della dose.

Uno studio clinico di interazione tra farmaci ha riscontrato che la somministrazione concomitante di tucatinib e di metformina (un substrato di MATE1/2K) ha determinato un aumento delle concentrazioni di metformina (1,1 volte per la C_max (IC al 90%: 1,0; 1,2) e 1,4 volte per l'AUC (IC al 90%: 1,2; 1,5)). Tucatinib ha ridotto la clearance renale di metformina senza alcun effetto sulla velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) misurata mediante clearance dello ioexolo e cistatina C sierica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose.

In base agli studi clinici di interazione tra farmaci condotti con tucatinib, non sono state osservate interazioni quando tucatinib è associato a tolbutamide (un substrato sensibile di CYP2C9). Non sono richiesti aggiustamenti della dose.

I dati riassunti in questo paragrafo riguardano l'esposizione a TUKYSA di 431 pazienti con cancro della mammella HER2-positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico che hanno ricevuto TUKYSA in associazione a trastuzumab e capecitabina in due studi, HER2CLIMB e ONT-380-005 (vedere paragrafo 5.1). La durata mediana di esposizione a TUKYSA in questi studi è stata di 7,4 mesi (intervallo: <0,1; 43,6).

Le reazioni avverse osservate durante il trattamento sono elencate in questo paragrafo per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (>1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Il termine stomatite include: stomatite, dolore orofaringeo, ulcerazione della bocca, dolore orale, ulcerazione delle labbra, glossodinia, eruzione vescicolare della lingua, vescicola delle labbra, disestesia orale, ulcerazione della lingua, ulcera aftosa

² Il termine eruzione cutanea include: eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea pruriginosa, esantema eritematoso, esfoliazione cutanea, orticaria, dermatite allergica, eritema palmare, eritema plantare e tossicità cutanea

³ Il termine bilirubina ematica aumentata include iperbilirubinemia

Nello studio HER2CLIMB, ALT, AST o bilirubina aumentate si sono verificate nel 41% dei pazienti trattati con tucatinib in associazione a trastuzumab e capecitabina. Eventi di grado 3 e superiori si sono verificati nel 9% dei pazienti. ALT, AST o bilirubina aumentate hanno portato a una riduzione della dose nel 9% dei pazienti e all'interruzione del trattamento nell'1,5% dei pazienti. Il tempo mediano all'esordio di ALT, AST o bilirubina aumentate di qualsiasi grado è stato di 37 giorni; l'84% dei casi si è risolto, con un tempo mediano alla risoluzione di 22 giorni. Devono essere presi in considerazione monitoraggio e modifica della dose (inclusa l'interruzione) (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio HER2CLIMB, la diarrea si è verificata nell'82% dei pazienti trattati con tucatinib in associazione a trastuzumab e capecitabina. Eventi di diarrea di grado 3 e superiori si sono verificati nel 13% dei pazienti. Due pazienti che hanno sviluppato diarrea di grado 4 sono successivamente deceduti e la diarrea ha contribuito al decesso. La diarrea ha portato a una riduzione della dose nel 6% dei pazienti e all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti. Il tempo mediano all'esordio di diarrea di qualsiasi grado è stato di 12 giorni; l'81% degli eventi di diarrea si è risolto, con un tempo mediano alla risoluzione di 8 giorni. L'uso profilattico di antidiarroici non è stato necessario. Medicinali antidiarroici sono stati usati in meno della metà dei cicli di trattamento in cui sono stati riferiti eventi di diarrea. La durata mediana dell'uso di antidiarroici è stata di 3 giorni per ciclo (vedere paragrafo 4.4).

Un aumento della creatinina sierica è stato osservato nei pazienti trattati con tucatinib a causa dell'inibizione del trasporto della creatinina nei tubuli renali senza influenzare la funzione glomerulare. Negli studi clinici, aumenti della creatinina sierica (aumento medio del 30%) si sono verificati entro il primo ciclo di tucatinib, sono rimasti elevati ma stabili per tutto il trattamento e sono stati reversibili all'interruzione del trattamento.

Nello studio HER2CLIMB, 82 pazienti che hanno ricevuto tucatinib avevano un'età ≥65 anni e 8 di questi avevano un'età ≥75 anni. L'incidenza di reazioni avverse gravi è stata del 34% nei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 28% nei pazienti di età <65 anni. Il numero dei pazienti di età ≥75 anni era eccessivamente basso per valutare le differenze in termini di sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.