Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Keytruda

Merck Sharp & Dohme B.V.
Ultimo aggiornamento: 28/11/2022




Cos'è Keytruda?

Keytruda è un farmaco a base del principio attivo Pembrolizumab, appartenente alla categoria degli Antineoplastici, anticorpi monoclonali e nello specifico Inibitori di PD-1/PDL-1 (prot. morte cellulare prog. 1/ligand 1). E' commercializzato in Italia dall'azienda Merck Sharp & Dohme B.V..

Keytruda può essere prescritto con Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.


Confezioni

Keytruda 25 mg/ml concentrato per soluz. per infusione uso ev 1 flaconcino da 4 ml

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Merck Sharp & Dohme B.V.
Ricetta: OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe: H
Principio attivo: Pembrolizumab
Gruppo terapeutico: Antineoplastici, anticorpi monoclonali
ATC: L01FF02 - Pembrolizumab
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)

Indicazioni

Melanoma 
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo Stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) 
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.
KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.
KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti.
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere 
KEYTRUDA.
Linfoma di Hodgkin classico (cHL) 
KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non è un'opzione di trattamento.
Carcinoma uroteliale 
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) 
KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule renali (RCC) 
KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma del colon-retto (CRC) 
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient) negli adulti.
Carcinoma dell'esofago 
KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) 
KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia, è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.
Test PD-L1 
Se specificato nell'indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).
Test MSI-H/dMMR per i pazienti con CRC 
Per il trattamento con KEYTRUDA in monoterapia, è raccomandato il test per lo stato tumorale di MSI-H/dMMR mediante un test validato per selezionare i pazienti con CRC (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Posologia 
La dose raccomandata di KEYTRUDA negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.
La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da cHL è di 2 mg/kg di peso corporeo (fino ad un massimo di 200 mg) ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.
I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.
Per il trattamento adiuvante del melanoma, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.
Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) 
Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.
Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA 
Reazioni avverse immuno-correlate
Severità
Modifica del trattamento
Polmonite
Grado 2
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2
Interrompere definitivamente
Colite
Grado 2 o 3
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado 4 o ricorrente di Grado 3
Interrompere definitivamente
Nefrite
Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN
Interrompere definitivamente
Endocrinopatie
Insufficienza surrenalica
Ipofisite sintomatica
Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi
Ipertiroidismo di Grado ≥ 3
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Per i pazienti con endocrinopatia di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorata fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso ed è controllata con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con Pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario.
Diversamente, il trattamento deve essere interrotto.
L'ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite
 
NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella.
Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN
Interrompere definitivamente
In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana
Interrompere definitivamente
Reazioni cutanee
Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado 4 o conferma di SJS o TEN
Interrompere definitivamente
Altre reazioni avverse immuno-correlate
In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3)
Miocardite di Grado 3 o 4
Encefalite di Grado 3 o 4
Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4
Grado 4 o ricorrente di Grado 3
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Interrompere definitivamente
Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all'infusione
Grado 3 o 4
Interrompere definitivamente
Nota: i gradi di tossicità sono conformi con i criteri stabiliti dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).
* Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dall'ultima somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente.
Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-correlata.
Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-correlate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.
Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.
KEYTRUDA in associazione ad axitinib nel RCC 
Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sul dosaggio di axitinib. Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l'aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1).
  • Se ALT o AST ≥ 3 volte il LSN ma < 10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere sospesi fino a recupero di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il recupero può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicinale o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicinali. In caso di rechallenge con axitinib, può essere presa in considerazione una riduzione della dose come indicato dall'RCP di axitinib.
  • Se ALT o AST ≥ 10 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.
Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).
Popolazioni speciali 
Anziani 
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Compromissione renale 
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica 
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica 
La sicurezza e l'efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei pazienti pediatrici affetti da cHL. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione 
KEYTRUDA è per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione nell'arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
Per l'utilizzo in associazione, vedere il RCP delle terapie concomitanti. Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità 
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Valutazione dello stato di PD-L1 
Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.
Reazioni avverse immuno-correlate 
Nei pazienti in terapia con Pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono manifestate anche dopo l'ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base della severità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l'uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.
La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall'ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.
Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa 
immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Polmonite immuno-correlata 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).
Colite immuno-correlata 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.
Epatite immuno-correlata 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).
Nefrite immuno-correlata 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).
Endocrinopatie immuno-correlate 
Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate endocrinopatie severe, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.
In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite. (Vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l'insufficienza surrenalica e un'altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche. In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell'evento con la terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L'ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L'ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L'ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno-correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).
Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.
Altre reazioni avverse immuno-correlate 
Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell'esperienza successiva all'immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite, mielite, vasculite, colangite sclerosante, gastrite e cistite non infettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi.
La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall'ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.
Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata.
In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni avverse correlate al trapianto 
Rigetto del trapianto di organo solido 
Nella fase successiva all'immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.
Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) 
HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab 
In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell'HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).
HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab 
In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD.
Reazioni correlate all'infusione 
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all'infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni correlate all'infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo 
(vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione correlata all'infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico.
Uso di pembrolizumab in associazione a chemioterapia 
Pembrolizumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in pazienti di età ≥ 75 anni dopo un'attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1).
Precauzioni specifiche per la malattia 
Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino 
In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell'inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell'effetto di pembrolizumab. Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.
Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino 
Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è stato valutato in uno studio comparativo(KEYNOTE-361). Nello studio KEYNOTE-361 è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 6 mesi dall'inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a decessi prematuri. I medici devono tenere in considerazione la tardiva insorgenza dell'effetto di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma uroteliale che sono stati considerati eleggibili alla chemioterapia di combinazione a base di carboplatino. Lo studio KEYNOTE-052 ha incluso anche pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un'attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio.
Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC 
In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.
Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia).
Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall'inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC 
In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il profilo di sicurezza dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono 
considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1).
Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma 
Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati.
Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib).
Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con CRC MSI-H/dMMR Nello studio KEYNOTE-177, nei primi 4 mesi di trattamento gli hazard ratio per gli eventi di sopravvivenza globale erano maggiori con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti esclusi dagli studi clinici 
I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l'infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un'adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale 
(creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica, da moderata a severa, sono limitate.
Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1).
Dopo un'attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un'appropriata gestione medica.
Scheda di allerta per il paziente 
Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda di allerta per il paziente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi formali d'interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.
L'uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell'inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l'inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.


Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Keytruda" insieme ad altri farmaci come “Acido Micofenolico Accord”, “Adoport”, “Advagraf”, “Advantan - Crema, Soluzione, Unguento”, “Advantan - Emulsione”, “Albaflo”, “Alfaflor”, “Alfatex”, “Alkindi”, “Azafor”, “Azatioprina Aspen”, “Azatioprina Hexal”, “Beben 0,025%”, “Beben 0,1%”, “Bentelan - Compressa Effervescente”, “Bentelan - Soluzione”, “Beta 21”, “Betabioptal”, “Betacream”, “Betamesol”, “Betametasone Dipropionato Sandoz”, “Betametasone DOC”, “Betametasone DOC Generici”, “Betametasone EG”, “Betametasone EG Stada”, “Betametasone L.F.M.”, “Betametasone Zentiva”, “Betesil”, “Bettamousse”, “Biorinil”, “Brumeton Colloidale”, “Calbeta”, “Carelimus”, “Cellcept - Capsula”, “Cellcept - Compressa”, “Ceptava”, “Cilodex”, “Ciqorin”, “Cison”, “Cloradex”, “Coldetom - Gocce”, “Combistill”, “Combitimor - Collirio”, “Combitimor - Gocce”, “Conferoport”, “Cortidro”, “Cortiflam”, “Cortirex”, “Cortison Chemicetina”, “Cortivis”, “Cortone Acetato”, “Cortrium”, “Decadron - Compressa”, “Decadron - Gocce”, “Decadron - Soluzione (uso Interno)”, “Deltacortene”, “Depo Medrol”, “Dermadex”, “Dermatar”, “Dermirit”, “Dermocortal”, “Desadoc”, “Desametasone Fosfato Pfizer”, “Desamix Effe”, “Desamix Neomicina”, “Dexamono”, “Dexavision”, “Diprosalic”, “Diprosone”, “Dovobet - Gel”, “Dovobet - Unguento”, “Ducressa”, “Ecoval”, “Efmody”, “Egerian”, “Emorril”, “Enstilar”, “Envarsus”, “Etacortilen - Collirio”, “Etacortilen - Gel”, “Etason”, “Fidagenbeta”, “Flebocortid”, “Flogoderm”, “Foille Insetti”, “Fridex”, “Fucicort”, “Fucidin H”, “Fucimixbeta”, “Fusapielbeta”, “Fusicutanbeta”, “Galminor”, “Gentalyn Beta”, “Gentamicina + Betametasone ABC”, “Gentamicina + Betametasone Actavis”, “Gentamicina + Betametasone Almus”, “Gentamicina + Betametasone Alter”, “Gentamicina + Betametasone DOC Generici”, “Gentamicina + Betametasone EG”, “Gentamicina E Betametasone Esapharma”, “Gentamicina + Betametasone Git”, “Gentamicina + Betametasone Hexal”, “Gentamicina + Betametasone IDI”, “Gentamicina + Betametasone Mylan Generics”, “Gentamicina + Betametasone Pensa”, “Gentamicina + Betametasone Sun”, “Gentamicina + Betametasone Teva”, “Gentamicina + Betametasone Zentiva”, “Ibet”, “Ikervis”, “Ipokima”, “Lenirit”, “Leviosa”, “Lidocaina + Idrocortisone Marco Viti Farmac.”, “Lidodepomedrol”, “Lidoproctene”, “Lisamethyle”, “Locoidon”, “Lodotra”, “Luxabiotic”, “Luxazone”, “Mediflox”, “Medrol”, “Metildrol”, “Metilprednisolone DOC”, “Metilprednisolone EG”, “Metilprednisolone Hikma”, “Micofenolato Mofetile Accord”, “Micofenolato Mofetile Sandoz”, “Micofenolato Mofetile Tillomed”, “Micofenolato Mofetile Tillomed Italia”, “Mixotone”, “Myfenax - Capsula”, “Myfenax - Compresse Rivestite”, “Myfortic - Compressa Gastroresistente”, “Netildex - Collirio”, “Netildex - Gel”, “Oftacortal”, “Otodec”, “Ozurdex”, “Plenadren”, “Prednisone Doc Generici”, “Prednisone EG”, “Prednisone Mylan Pharma”, “Prednisone Teva”, “Prednisone Zentiva”, “Proctosedyl”, “Proctosoll”, “Proctozeta”, “Prograf - Capsula”, “Prograf - Soluzione (uso Interno)”, “Protopic - Unguento”, “Psotriol”, “Rectodelt”, “Sandimmun - Capsula Molle”, “Sandimmun Neoral - Capsula Molle”, “Sandimmun Neoral - Soluzione”, “Sandimmun - Soluzione”, “Sandimmun - Soluzione (uso Interno)”, “Sevendoc”, “Sintotrat”, “Slaner”, “Soderm”, “Sofacor”, “Soflon”, “Soldesam”, “Solu Medrol”, “Sterozinil”, “Surfedex”, “Tacforius”, “Tacni”, “Tamesad”, “Tobradex - Collirio, Unguento, Unguento Oculare”, “Tobradex - Gocce”, “Tobramicina + Desametasone Bausch & Lomb”, “Tobramicina E Desametasone Doc Generici”, “Tobramicina E Desametasone EG”, “Token”, “Trigon - Collirio”, “Trigon - Gocce”, “Urbason”, “Urbason Solubile - Polvere”, “Usoldec”, “Varcodes - Compressa Effervescente”, “Vardamir”, “Verkazia”, “Visublefarite”, “Visucombidex”, “Visucortex”, “Visumetazone”, “Xamiol”, “Ziclor”, “Zoripot”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile 
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab.
Gravidanza 
Non ci sono dati sull'uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.
Allattamento 
Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.
Fertilità 
Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Pembrolizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati capogiro e stanchezza (vedere paragrafo 4.8).


Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza 
Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l'inizio di un'appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate“).
La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 6.185 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato allo Stadio III (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale, HNSCC o CRC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane). Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,6 mesi (range: da 1 giorno a 
47 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (32 %), nausea (21 %) e diarrea (21 %). La maggior parte delle reazioni avverse, riferite nella monoterapia, era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4).
La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 2.033 pazienti con NSCLC, HNSCC, carcinoma dell'esofago o TNBC che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (52 %), nausea (52 %), stanchezza (37 %), stipsi (34 %), neutropenia (33 %) diarrea (32 %), diminuzione dell'appetito (30 %), e vomito (28 %). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66 % per la chemioterapia da sola, nei pazienti con HNSCC sono state dell'85 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell'84 % per la chemioterapia più cetuximab e nei pazienti con carcinoma dell'esofago sono state dell'86 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell'83 % per la chemioterapia da sola e nei pazienti con TNBC sono state del 78 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 74 % per la chemioterapia da sola.
La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata valutata in uno studio clinico su 429 pazienti con RCC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (54 %), ipertensione (45 %), stanchezza (38 %), ipotiroidismo (35 %), diminuzione dell'appetito (30 %), eritrodisestesia palmo-plantare (28 %), nausea (28 %), ALT aumentata (27 %), AST aumentata (26 %), disfonia (25 %), tosse (21 %) e stipsi (21 %). L'incidenza di reazioni avverse di Grado 3-5 è stata del 76 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 71 % per sunitinib da solo.
Tabella delle reazioni avverse 
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell'uso successivo all'immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione con questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab* 
 
Monoterapia
Associazione con la chemioterapia
Associazione con axitinib
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
 
infezione polmonare
 
Comune
infezione polmonare
 
infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
anemia
neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia
 
Comune
trombocitopenia, neutropenia, linfopenia
neutropenia febbrile, linfopenia
anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
Non comune
leucopenia, eosinofilia
eosinofilia
linfopenia, eosinofilia
Raro
trombocitopenia immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa, linfoistiocitosi emofagocitica
 
 
Disturbi del sistema immunitario
Comune
reazione correlata a infusionea
reazione correlata a infusionea
reazione correlata a infusionea
Non comune
sarcoidosi
 
 
Non nota
rigetto del trapianto di organo solido
 
 
Patologie endocrine
Molto comune
ipotiroidismob
ipotiroidismo
ipertiroidismo, ipotiroidismob
Comune
ipertiroidismo, tiroiditec
ipertiroidismod
ipofisitef, tiroiditec, insufficienza surrenalicae
Non comune
insufficienza surrenalicae, ipofisitef
insufficienza surrenalicae, ipofisitef, tiroiditec
 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
diminuzione dell'appetito
ipokaliemia, diminuzione dell'appetito
diminuzione dell'appetito
Comune
iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia
iponatriemia, ipocalcemia
ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia
Non comune
diabete mellito di tipo 1g
diabete mellito di tipo 1
diabete mellito di tipo 1g
Disturbi psichiatrici
Molto comune
 
insonnia
 
Comune
insonnia
 
insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
cefalea
neuropatia periferica, cefalea, capogiro
cefalea, disgeusia
Comune
capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia
letargia, disgeusia
capogiro, letargia, neuropatia periferica
Non comune
epilessia
epilessia
sindrome miastenicak
Raro
encefaliteh, sindrome di Guillain-Barréi, mielitej, sindrome miastenicak, meningite (asettica)l
encefalite, sindrome di Guillain-Barréi
 
Patologie dell'occhio
Comune
occhio secco
occhio secco
occhio secco
Non comune
uveitem
 
uveitem
Raro
sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
uveite
 
Patologie cardiache
Comune
aritmia cardiaca(compresa fibrillazione atriale)
aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale)
aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale)
Non comune
miocardite, versamento pericardico, pericardite
miocarditen, versamento pericardico, pericardite
miocardite
Patologie vascolari
Molto comune
 
 
ipertensione
Comune
ipertensione
 
Non comune
 
vasculiteo
 
Raro
vasculite
 
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune
dispnea, tosse
dispnea, tosse
dispnea, tosse, disfonia
Comune
polmonitep
polmonitep
polmonitep
Patologie gastrointestinali
Molto comune
diarrea, dolore addominaleq, nausea, vomito, stipsi
nausea, vomito, diarrea, dolore addominaleq, stipsi
diarrea, dolore addominaleq, nausea, vomito, stipsi
Comune
coliter, bocca secca
coliter, bocca secca, gastrite
coliter, bocca secca, gastrite
Non comune
pancreatites, gastrite, ulcerazione gastrointestinalet
pancreatites, ulcerazione gastrointestinalet
pancreatites, ulcerazione gastrointestinalet
Raro
perforazione dell'intestino tenue
 
 
Patologie epatobiliari
Comune
 
epatiteu
epatiteu
Non comune
epatiteu
 
 
Raro
colangite sclerosante
colangite sclerosante
 
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
eruzione cutaneav, pruritow
alopecia, eruzione cutaneav, pruritow
eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneav, pruritow
Comune
reazioni cutanee severex, eritema, dermatite, cute secca, vitiliginey, eczema, alopecia, dermatite acneiforme
reazioni cutanee severex, eritema, dermatite, cute secca
reazioni cutanee severex, dermatite acneiforme, dermatite, cute secca, alopecia, eczema, eritema
Non comune
psoriasi, cheratosi lichenoidez, papula, cambiamento del colore dei capelli
psoriasi, eczema, cheratosi lichenoide, dermatite acneiforme, vitiliginey
cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula, psoriasi, vitiliginey
Raro
necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso
eritema nodoso, papula, cambiamento del colore dei capelli
 
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune
dolore muscoloscheletricoaa, artralgia
dolore muscoloscheletricoaa, artralgia
dolore muscoloscheletricoaa, artralgia, dolore a un arto
Comune
dolore a un arto, miositebb, artritecc
miositebb, dolore a un arto, artritecc
miositebb, artritecc, tenosinovitedd
Non comune
tenosinovitedd
tenosinovitedd
sindrome di Sjögren
Raro
sindrome di Sjögren
sindrome di Sjögren
 
Patologie renali e urinarie
Comune
 
danno renale acuto
danno renale acuto, nefriteee
Non comune
nefriteee
nefriteee
 
Raro
cistite non infettiva
 
 
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
stanchezza, astenia, edemaff, piressia
stanchezza, astenia, piressia, edemaff
stanchezza, astenia, piressia
Comune
malattia simil-influenzale, brividi
malattia simil-influenzale, brividi
edemaff, malattia simil-influenzale, brividi
Esami diagnostici
Molto comune
 
alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata
alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata
Comune
aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata
ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata
fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata
Non comune
amilasi aumentata
amilasi aumentata
amilasi aumentata
*Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione.
In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie.
I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento: 
a. reazione correlata a infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine) 
b. ipotiroidismo (mixedema) 
c. tiroidite (tiroidite autoimmune, disturbo della tiroide e tiroidite acuta) 
d. ipertiroidismo (morbo di Basedow) 
e. insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta, insufficienza corticosurrenalica secondaria) 
f. ipofisite (ipopituitarismo) 
g. diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica) 
h. encefalite (encefalite autoimmune) 
i. sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante) 
j. mielite (compresa mielite trasversa) 
k. sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione) 
l. meningite asettica (meningite, meningite non infettiva) 
m. uveite (corioretinite, irite e iridociclite) 
n. miocardite (miocardite autoimmune) 
o. vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale) 
p. polmonite (malattia polmonare interstiziale e polmonite organizzata) 
q. dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore) 
r. colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, colite autoimmune e enterocolite immuno-mediata) s. pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta) 
t. ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale) 
u. epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da farmaci e epatite acuta) 
v. eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale) 
w. prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale) 
x. reazioni cutanee severe (dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione esfoliativa, pemfigo, e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: dermatosi neutrofila febbrile acuta, contusione, ulcera da decubito, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, eritema multiforme, itterizia, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, lesione cutanea, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica) 
y. vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra) 
z. cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus) 
aa. dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo) 
bb. miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi) cc. artrite (tumefazione articolare, poliartrite e versamento articolare) dd. tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo) 
ee. nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa) 
ff. edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale) 
Descrizione di reazioni avverse selezionate 
I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.
Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4) 
Polmonite immuno-correlata 
La polmonite si è manifestata in 286 pazienti (4,6 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 128 (2,1 %), 73 (1,2 %), 17 (0,3 %) e 9 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,5 mesi (range da 2 giorni a 26,7 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (range da 1 giorno a 33,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un'anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,2 %), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (4,2 %). La polmonite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 117 pazienti (1,9 %). In 166 pazienti la polmonite si è risolta, in 4 casi con sequele.
La polmonite si è manifestata in 160 pazienti (5,7 %) con NSCLC, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) e 10 (0,4 %). La polmonite si è manifestata nell'8,9 % dei pazienti con NSCLC con un'anamnesi di precedente radioterapia sul torace. Nei pazienti affetti da cHL, l'incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2 % al 10,8 % per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio KEYNOTE-087 (n = 210) e nello studio KEYNOTE-204 (n = 148).
Colite immuno-correlata 
La colite si è manifestata in 121 pazienti (2,0 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 35 (0,6 %), 67 (1,1 %) e 5 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,7 mesi (range da 7 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,0 mese (range da 1 giorno a 12,4 mesi). La colite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 34 pazienti (0,5 %). In 99 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC in trattamento con pembrolizumab in monoterapia (n = 153), l'incidenza di colite è stata del 6,5 % (tutti i Gradi), 2,0 % di Grado 3 e 1,3 % di Grado 4.
Epatite immuno-correlata 
L'epatite si è manifestata in 61 pazienti (1,0 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 8 (0,1 %), 41 (0,7 %) e 8 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'epatite è stato di 3,8 mesi (range da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (range da 1 giorno a 20,9+ mesi). L'epatite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 24 pazienti (0,4 %). In 46 pazienti l'epatite si è risolta.
Nefrite immuno-correlata 
La nefrite si è manifestata in 25 pazienti (0,4 %) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 5 (0,1 %), 15 (0,2 %) e 2 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 5,1 mesi (range da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 6 giorni a 19,6 mesi). La nefrite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 10 pazienti (0,2 %). La nefrite si è risolta in 15 pazienti, in 4 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n = 488), l'incidenza di nefrite è stata del 1,4 % (tutti i Gradi), 0,8 % di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.
Endocrinopatie immuno-correlate 
L'insufficienza surrenalica si è manifestata in 52 (0,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,4 %), 21 (0,3 %) e 4 (0,1 %). Il tempo mediano di insorgenza dell'insufficienza surrenalica è stato di 5,5 mesi (range da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 3 giorni a 32,4+ mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 5 pazienti (0,1 %). In 18 pazienti l'insufficienza surrenalica si è risolta, in 5 casi con sequele.
L'ipofisite si è manifestata in 38 pazienti (0,6 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 15 (0,2 %), 19 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipofisite è stato di 5,9 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (range da 3 giorni a 30,4+ mesi). L'ipofisite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 9 pazienti (0,1 %). In 17 pazienti l'ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.
L'ipertiroidismo si è manifestato in 261 pazienti (4,2 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 64 (1,0 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 23,2 mesi), e la durata mediana è stata di 
1,8 mesi (range da 4 giorni a 27,6+ mesi). L'ipertiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 3 pazienti (0,1 %). In 207 pazienti (79,3 %) l'ipertiroidismo si è risolto, in 5 casi con sequele.
L'ipotiroidismo si è manifestato in 699 pazienti (11,3 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 510 (8,2 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (range da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 53,9+ mesi). Due pazienti (< 0,1 %) hanno interrotto l'assunzione di pembrolizumab a causa dell'ipotiroidismo. In 171 pazienti (24,5 %) l'ipotiroidismo si è risolto, in 14 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=389) l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 17 % tutti di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n = 909), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1 % (tutti i Gradi) con 0,3 % di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n = 276), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2 %, tutti di Grado 1 o 2.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate 
Reazioni cutanee severe immuno-correlate si sono manifestate in 102 pazienti (1,6 %) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3 o 5 rispettivamente in 11 (0,2 %), 77 (1,2 %) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 3,5 mesi (range da 3 giorni a 25,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 33,0+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all'interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2 %). In 71 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte, in 1 caso con sequele.
Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Complicazioni di HSCT allogenico nel cHL 
Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-013 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 1 paziente ha riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Due pazienti hanno manifestato VOD epatica, una delle quali ad esito fatale. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Dei 32 pazienti dello studio KEYNOTE-087 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 16 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 7 pazienti hanno riportato GVHD cronica, due delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Nessun paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-204 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 8 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 3 pazienti hanno riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Incremento dei valori degli enzimi epatici quando pembrolizumab viene associato ad axitinib nel RCC In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un'incidenza di ALT aumentata (20 %) e AST aumentata (13 %) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa. Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN 
(Grado 2-4, n = 116), l'ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94 % dei pazienti. Il 59 % dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Dei pazienti ristabiliti, 92 (84 %) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3 %) o axitinib (31 %) in monoterapia o in associazione (50 %). Di questi pazienti il 55 % non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti. Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5.
Alterazioni dei valori di laboratorio 
Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 10,8 % per linfociti diminuiti, 8,3 % per sodio diminuito, 6,4 % per emoglobina diminuita, 5,4 % per fosfato diminuito, 5,0 % per glucosio aumentato, 3,1 % per AST aumentata, 3,0 % per ALT aumentata, 2,7 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,4 % per potassio diminuito, 2,1 % per neutrofili diminuiti, 2,0 % per piastrine diminuite, 1,9 % per calcio aumentato, 1,9 % per potassio aumentato, 1,9 % per bilirubina aumentata, 1,6 % per albumina diminuita, 1,5 % per calcio diminuito, 1,5 % per creatinina aumentata, 0,9 % per leucociti diminuiti, 0,7 % per magnesio aumentato, 0,6 % per glucosio diminuito, 0,2 % per magnesio diminuito e 0,2 % per sodio aumentato.
Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 37,7 % per neutrofili diminuiti, 25,8 % per linfociti diminuiti, 25,2 % per leucociti diminuiti, 20,3 % per emoglobina diminuita, 13,3 % per piastrine diminuite, 11,3 % per sodio diminuito, 8,9 % per fosfato diminuito, 7,2 % per potassio diminuito, 6,7 % per glucosio aumentato, 5,8 % per ALT aumentata, 5,4 % per AST aumentata, 3,6 % per calcio diminuito, 3,4 % per potassio aumentato, 2,8 % per albumina diminuita, 2,7 % per creatinina aumentata, 2,3 % per fosfatasi alcalina aumentata, 1,9 % per bilirubina aumentata, 1,7 % per calcio aumentato, 1,0 % per glucosio diminuito, 0,6 % per sodio aumentato e 0,1 % per emoglobina aumentata.
Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 20,1 % per ALT aumentata, 13,2 % per AST aumentata, 10,8 % per linfociti diminuiti, 8,9 % per glucosio aumentato, 7,8 % per sodio diminuito, 6,4 % per fosfato diminuito, 6,2 % per potassio aumentato, 4,3 % per creatinina aumentata, 3,6 % per potassio diminuito, 2,1 % per bilirubina aumentata, 2,1 % per emoglobina diminuita, 1,7 % per fosfatasi alcalina aumentata, 1,5 % per protrombina INR aumentata, 1,4 % per leucociti diminuiti, 1,4 % per piastrine diminuite, 1,2 % per prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, 1,2 % per neutrofili diminuiti, 1,2 % per sodio aumentato, 0,7 % per calcio diminuito, 0,7 % per calcio aumentato, 0,5 % per albumina diminuita e 0,2 % per glucosio diminuito.
Immunogenicità 
Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8 %) dei 2.034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4 %) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c'è stata alcuna evidenza di un'alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab.
Popolazione pediatrica 
La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 161 pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. La popolazione affetta da cHL (n = 22) comprendeva pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20 % dei pazienti pediatrici) erano piressia (33 %), vomito (30 %), cefalea (26 %), dolore addominale (22 %), anemia (21 %), tosse (21 %) e stipsi (20 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Settantasei pazienti (47,2 %) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 5 (3,1 %) pazienti avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte. Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette 
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Sovradosaggio

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con Pembrolizumab.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.


Scadenza

Flaconcino non aperto 2 anni.
Dopo preparazione dell'infusione 
Da un punto di vista microbiologico, il medicinale, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l'uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 96 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo di 96 ore può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell'uso.


Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


Elenco degli eccipienti

L-istidina 
L-istidina cloroidrato monoidrato 
Saccarosio 
Polisorbato 80 (E433) 
Acqua per preparazioni iniettabili 


Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali


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