Keytruda

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non è un'opzione di trattamento.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50% e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma a cellule renali a maggior rischio di recidiva a seguito di nefrectomia o a seguito di nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).

Carcinomi con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato negli adulti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR nei seguenti setting:

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento dei seguenti tumori MSI-H o dMMR negli adulti con:

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato nel trattamento di adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia, è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente negli adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia.

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.

 KEYTRUDA, in associazione a trastuzumab, fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.

Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Per il trattamento adiuvante del melanoma, NSCLC o RCC, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.

Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del TNBC, i pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 8 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 4 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con KEYTRUDA in monoterapia per 9 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 5 dosi da 400 mg ogni

6 settimane o fino a recidiva della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti che presentano progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile correlata a KEYTRUDA come trattamento neoadiuvante in associazione a chemioterapia non devono ricevere KEYTRUDA in monoterapia come trattamento adiuvante.

Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.

Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-mediata.

Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-mediate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.

Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.

Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il RCP sul dosaggio di axitinib. Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l'aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1).

Quando utilizzato in associazione a lenvatinib, uno o entrambi i medicinali devono essere interrotti secondo necessità. Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto di dose o interrotto secondo le istruzioni riportate nel RCP di lenvatinib per l'associazione a pembrolizumab. Non sono raccomandate riduzioni della dose per KEYTRUDA.

Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei pazienti pediatrici affetti da melanoma o da cHL. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

KEYTRUDA è per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione nell'arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate endocrinopatie severe, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-mediate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l'insufficienza surrenalica e un'altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche. In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell'evento con la terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L'ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L'ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.

L'ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno-mediate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell'esperienza successiva all'immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite, mielite, vasculite, colangite sclerosante, gastrite, cistite non infettiva e ipoparatiroidismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi.

Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-mediata.

In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nella fase successiva all'immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab

In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell'HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all'infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni correlate all'infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione correlata all'infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico.

Pembrolizumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in pazienti di età ≥ 75 anni dopo un'attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1).

In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell'inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell'effetto di pembrolizumab. Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è stato valutato in uno studio comparativo (KEYNOTE-361). Nello studio KEYNOTE-361 è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 6 mesi dall'inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a decessi prematuri. I medici devono tenere in considerazione la tardiva insorgenza dell'effetto di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma uroteliale che sono stati considerati eleggibili alla chemioterapia di combinazione a base di carboplatino. Lo studio KEYNOTE-052 ha incluso anche pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un'attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio.

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia).

Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall'inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il profilo di sicurezza dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1).

Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a lenvatinib rispetto a pembrolizumab utilizzato in monoterapia. Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma dell'endometrio MSI-H o dMMR avanzato o ricorrente i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a lenvatinib).

Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati.

Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib).

Nello studio KEYNOTE-177, nei primi 4 mesi di trattamento gli hazard ratio per gli eventi di sopravvivenza globale erano maggiori con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-mediate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l'infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un'adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica da moderata a severa sono limitate.

Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un'attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un'appropriata gestione medica.

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda per il paziente.

Quando pembrolizumab è somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione prima dell'inizio del trattamento.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 3 473 pazienti con diversi tipi di tumore che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (54%), nausea (54%), stanchezza (37%), diarrea (36%), neutropenia (34%), stipsi (34%), alopecia (32%), vomito (29%) e diminuzione dell'appetito (28%). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con HNSCC sono state dell'85% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell'84% per la chemioterapia più cetuximab, nei pazienti con carcinoma dell'esofago sono state dell'86% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell'83% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con TNBC sono state dell'80% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 77% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con carcinoma della cervice sono state dell'82% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 75% per la chemioterapia, con o senza bevacizumab, e nei pazienti con cancro dello stomaco sono state del 71% per la terapia di associazione con pembrolizumab (chemioterapia più trastuzumab) e del 65% per la chemioterapia più trastuzumab.

Quando pembrolizumab è somministrato in associazione ad axitinib o lenvatinib, fare riferimento al RCP di axitinib o lenvatinib prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di lenvatinib relativa al RCC avanzato, vedere il RCP di Kisplyx e per il EC avanzato vedere il RCP di Lenvima. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di axitinib in caso di incremento dei livelli degli enzimi epatici vedere anche il paragrafo 4.4.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib nel RCC avanzato e in associazione a lenvatinib nel EC avanzato è stata valutata negli studi clinici su un totale di 1.456 pazienti con RCC avanzato o EC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane con axitinib 5 mg due volte al giorno o lenvanitib 20 mg una volta al giorno, a seconda dei casi. In queste popolazioni di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (58%), ipertensione (54%), ipotiroidismo (46%), stanchezza (41%), diminuzione dell'appetito (40%), nausea (40%), artralgia (30%), vomito (28%), peso diminuito (28%), disfonia (28%), dolore addominale (28%), proteinuria (27%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), eruzione cutanea (26%), stomatite (25%), stipsi (25%), dolore muscoloscheletrico (23%), cefalea (23%) e tosse (21%). Le reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con RCC sono state dell'80% per pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib e del 71% per sunitinib da solo. Nei pazienti con EC, le reazioni avverse di Grado 3-5 sono state dell'89% per pembrolizumab in associazione a lenvatinib e del 73% per la chemioterapia da sola.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell'uso successivo all'immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con i componenti della terapia di associazione somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di pembrolizumab somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione.

^† Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione.
^‡ In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie.
^* I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento:

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Polmonite immuno-mediata

La polmonite si è manifestata in 324 pazienti (4,2%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,9 mesi (range da 2 giorni a 27,2 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (range da 1 giorno a 51,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un'anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1%), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,9%). La polmonite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 131 pazienti (1,7%). In 196 pazienti la polmonite si è risolta, in 6 casi con sequele.

Colite immuno-mediata

La colite si è manifestata in 158 pazienti (2,1%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 49 (0,6%), 82 (1,1%) e 6 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (range da 2 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mese (range da 1 giorno a 45,2 mesi). La colite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (0,6%) In 132 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC in trattamento con pembrolizumab in monoterapia (n=153), l'incidenza di colite è stata del 6,5% (tutti i Gradi), 2,0% di Grado 3 e 1,3% di Grado 4.

Epatite immuno-mediata

L'epatite si è manifestata in 80 pazienti (1,0%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 12 (0,2%), 55 (0,7%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'epatite è stato di 3,5 mesi (range da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 mesi (range da 1 giorno a 29,0+ mesi). L'epatite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 37 pazienti (0,5%). In 60 pazienti l'epatite si è risolta.

Nefrite immuno-mediata

La nefrite si è manifestata in 37 pazienti (0,5%) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 11 (0,1%), 19 (0,2%) e 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,2 mesi (range da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 6 giorni a 28,2+ mesi). La nefrite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 17 pazienti (0,2%). La nefrite si è risolta in 25 pazienti, in 5 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n=488), l'incidenza di nefrite è stata del 1,4% (tutti i Gradi), 0,8% di Grado 3 e 0,4% di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-mediate

L'insufficienza surrenalica si è manifestata in 74 (1,0%) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 34 (0,4%), 31 (0,4%) e 4 (0,1%). Il tempo mediano di insorgenza dell'insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (range da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 3 giorni a 40,1+ mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2%). In 28 pazienti l'insufficienza surrenalica si è risolta, in 11 casi con sequele.

L'ipofisite si è manifestata in 52 pazienti (0,7%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,3%), 24 (0,3%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipofisite è stato di 5,9 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (range da 3 giorni a 48,1+ mesi). L'ipofisite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,2%). In 23 pazienti l'ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.

L'ipertiroidismo si è manifestato in 394 pazienti (5,2%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 108 (1,4%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 23,2 mesi), e la durata mediana è stata di1,6 mesi (range da 4 giorni a 43,1+ mesi). L'ipertiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1%). In 326 pazienti (82,7%) l'ipertiroidismo si è risolto, in 11 casi con sequele. In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l'incidenza di ipertiroidismo è stata dell'11,0%, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.
L'ipotiroidismo si è manifestato in 939 pazienti (12,3%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 687 (9,0%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (range da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 63,0+ mesi). L'ipotiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,1%). In 216 pazienti (23,0%) l'ipotiroidismo si è risolto, in 16 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=389) l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 17% tutti di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=909), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1% (tutti i Gradi) con 0,3% di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n=276), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2%, tutti di Grado 1 o 2. In pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib (n=1 456), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 46,2% (tutti i Gradi) con 0,8% di Grado 3 o 4. In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 18,5%, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.

Reazioni cutanee severe immuno-mediate si sono manifestate in 130 pazienti (1,7%) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (< 0,1%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 2,8 mesi (range da 2 giorni a 25,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 47,1+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all'interruzione di pembrolizumab in 18 pazienti (0,2%). In 95 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte, in 2 casi con sequele. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-013 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 1 paziente ha riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Due pazienti hanno manifestato VOD epatica, una delle quali ad esito fatale. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 32 pazienti dello studio KEYNOTE-087 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 16 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 7 pazienti hanno riportato GVHD cronica, due delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Nessun paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-204 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 8 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 3 pazienti hanno riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un'incidenza di ALT aumentata (20%) e AST aumentata (13%) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa. Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (Grado 2-4, n=116), l'ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94% dei pazienti. Il 59% dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Dei pazienti ristabiliti, 92 (84%) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) in monoterapia o in associazione (50%). Di questi pazienti il 55% non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti. Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,4% per linfociti diminuiti, 7,4% per sodio diminuito, 5,8% per emoglobina diminuita, 5,3% per fosfato diminuito, 5,3% per glucosio aumentato, 3,3% per ALT aumentata, 3,1% per AST aumentata, 2,6% per fosfatasi alcalina aumentata, 2,3% per potassio diminuito, 2,1% per potassio aumentato, 1,9% per neutrofili diminuiti, 1,8% per piastrine diminuite, 1,8% per calcio aumentato, 1,7% per bilirubina aumentata, 1,5% per calcio diminuito, 1,4% per albumina diminuita, 1,3% per creatinina aumentata, 1,2% per glucosio diminuito, 0,8% per leucociti diminuiti, 0,7% per magnesio aumentato, 0,5% per sodio aumentato, 0,4% per emoglobina aumentata e 0,2% per magnesio diminuito.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 41,6% per neutrofili diminuiti, 27,1% per leucociti diminuiti, 26,1% per linfociti diminuiti, 21,6% per emoglobina diminuita, 13,2% per piastrine diminuite, 10,7% per sodio diminuito, 8,0% per fosfato diminuito, 7,4% per potassio diminuito, 6,5% per ALT aumentata, 6,2% per glucosio aumentato, 5,6% per AST aumentata, 3,5% per calcio diminuito, 3,1% per potassio aumentato, 2,9% per creatinina aumentata, 2,3% per albumina diminuita, 2,2% per bilirubina aumentata, 2,1% per fosfatasi alcalina aumentata, 1,9% per calcio aumentato, 1,1% per glucosio diminuito e 0,5% per sodio aumentato.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un'alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 23,0% per lipasi aumentata (non misurata in pazienti trattati con pembrolizumab e axitinib), 12,0% per linfociti diminuiti, 11,4% per sodio diminuito, 11,2% per amilasi aumentata, 11,2% per trigliceridi aumentati, 10,4% per ALT aumentata, 8,9% per AST aumentata, 7,8% per glucosio aumentato, 6,8% per fosfato diminuito, 6,1% per potassio diminuito, 5,1% per potassio aumentato, 4,5% per colesterolo aumentato, 4,4% per creatinina aumentata, 4,2% per emoglobina diminuita, 4,0% per magnesio diminuito, 3,5% per neutrofili diminuiti, 3,1% per fosfatasi alcalina aumentata, 3,0% per piastrine diminuite, 2,8% per bilirubina aumentata, 2,2% per calcio diminuito, 1,7% per globuli bianchi diminuiti, 1,6% per magnesio aumentato, 1,5% per protrombina INR aumentata, 1,4% per glucosio diminuito, 1,2% per albumina diminuita, 1,2% per calcio aumentato, 0,4% per sodio aumentato e 0,1% per emoglobina aumentata.

Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8%) dei 2 034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4%) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c'è stata alcuna evidenza di un'alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpi anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab.

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 161 pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. La popolazione affetta da cHL (n=22) comprendeva pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) erano piressia (33%), vomito (30%), cefalea (26%), dolore addominale (22%), anemia (21%), tosse (21%) e stipsi (20%). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Settantasei pazienti (47,2%) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 5 (3,1%) pazienti avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte. Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine di pembrolizumab negli adolescenti, trattati nel setting adiuvante, con melanoma in Stadio IIB, IIC e III.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://.www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse