Wilzin - Capsula

Trattamento del morbo di Wilson.

Il trattamento con Wilzin deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento del morbo di Wilson (vedere paragrafo 4.4). Wilzin è una terapia cronica.

Non esistono differenze nella posologia fra pazienti sintomatici e presintomatici. Wilzin è disponibile in capsule rigide da 25 mg o 50 mg.

In tutti i casi, la dose va regolata in base al monitoraggio della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Wilzin deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2-3 ore dopo i pasti. In caso di intolleranza gastrica, che insorge spesso con la dose mattutina, questa dose può essere ritardata a metà mattina, fra la prima colazione e il pranzo. È inoltre possibile assumere Wilzin con delle proteine, ad esempio con della carne (vedere paragrafo 4.5).

Nei bambini che non sono in grado di ingerire le capsule, queste vanno aperte e il loro contenuto aggiunto ad un po' d'acqua (possibilmente acqua aromatizzata con zucchero o sciroppo).

Quando si trasferisce un paziente trattato con la terapia chelante a Wilzin per la terapia di mantenimento, la terapia chelante va mantenuta e somministrata contemporaneamente per 2-3 settimane, in quanto questo è il tempo necessario affinchè la terapia con zinco induca la massima induzione di metallotioneina e il blocco totale dell'assorbimento di rame. La somministrazione della terapia chelante e di Wilzin devono essere separate da almeno un'ora.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Lo Zinco Acetato Diidrato è sconsigliato per la terapia iniziale dei pazienti sintomatici a causa della sua lenta insorgenza d'azione. Inizialmente i pazienti sintomatici devono essere trattati con un agente chelante; quando i livelli di rame sono inferiori al valore soglia tossico e i pazienti sono clinicamente stabili, si può prendere in considerazione il trattamento di mantenimento con Wilzin.

Ciononostante, mentre si attende la produzione duodenale di metallotioneina indotta dallo zinco e la successiva inibizione effettiva dell'assorbimento di rame, lo zinco acetato diidrato potrebbe essere somministrato inizialmente nei pazienti sintomatici in associazione con un agente chelante.

Sebbene raro, un deterioramento clinico può verificarsi all'inizio della terapia, come è stato anche riferito con gli agenti chelanti. Non è chiaro se ciò sia correlato alla mobilizzazione delle riserve di rame o al decorso naturale della patologia. In questo caso si consiglia il cambiamento della terapia.

Il passaggio di pazienti con ipertensione portale dal trattamento con un agente chelante a quello con Wilzin deve essere effettuato con cautela, quando questi pazienti stanno bene e il trattamento è tollerato. Due pazienti di una serie di 16 sono morti per scompenso epatico e avanzata ipertensione portale dopo il passaggio dalla penicillamina alla terapia con zinco.

Lo scopo della terapia è di mantenere il rame libero nel plasma (chiamato anche rame plasmatico non legato alla cerulosplasmina) al di sotto dei 250 microgrammi/l (normale: 100-150 microgrammi/l) e l'escrezione urinaria di rame al di sotto di 125 microgrammi/24 ore (normale: < 50 microgrammi/24 ore). Il rame plasmatico non legato alla ceruloplasmina viene calcolato sottraendo il rame legato alla ceruloplasmina dal rame plasmatico totale, posto che ciascun milligrammo di ceruloplasmina contiene 3 microgrammi di rame.

L'escrezione urinaria di rame riflette accuratamente il carico corporeo di eccesso di rame solo quando i pazienti non ricevono terapia chelante. I livelli di rame urinario aumentano in genere con la terapia chelante, come quella con penicillamina o trientina.

Il tasso di rame epatico non può essere utilizzato per gestire la terapia perchè non distingue fra il rame libero potenzialmente tossico e il rame legato alla metallotioneina.

Nei pazienti trattati, le analisi dello zinco urinario e/o plasmatico possono indicare in modo utile la compliance con il trattamento. Livelli di zinco urinario al di sopra di 2 mg/24 ore e di zinco plasmatico al di sopra di 1.250 microgrammi/l indicano in genere una compliance adeguata.

Come con tutti gli agenti anti-rame, il trattamento eccessivo comporta il rischio di carenza di rame, che è particolarmente dannoso per i bambini e le donne in gravidanza, perchè il rame è necessario per una corretta crescita e un adeguato sviluppo mentale. In questi gruppi di pazienti, i livelli di rame urinario vanno tenuti leggermente al di sopra del limite superiore del range normale o nel range normale alto (cioè 40 – 50 microgrammi/24 ore).

Si devono anche eseguire esami di laboratorio di follow-up, tra cui la sorveglianza ematologica e la determinazione delle lipoproteine al fine di rilevare le manifestazioni iniziali di carenza di rame, come anemia e/o leucopenia causate dalla depressione del midollo osseo, e riduzione del colesterolo HDL e del rapporto colesterolo HDL/colesterolo totale.

Dato che la carenza di rame può anche causare mieloneuropatia, i medici devono fare attenzione ai sintomi sensori e motori ed ai segni che possono potenzialmente indicare una neuropatia o mielopatia incipiente in pazienti trattati con Wilzin.

Studi farmacodinamici sono stati condotti nei pazienti affetti dal morbo di Wilson trattati con l'associazione di Wilzin (50 mg tre volte al giorno) e acido ascorbico (1 g una volta al giorno), penicillamina (250 mg quattro volte al giorno) e trientina (250 mg quattro volte al giorno). Questi non hanno dimostrato un effetto complessivo significativo sull'equilibrio del rame, sebbene sia stato possibile rilevare una leggera interazione dello zinco con gli agenti chelanti (penicillamina e trientina) con minore escrezione di rame fecale, ma maggiore escrezione di rame urinario, rispetto allo zinco da solo. Ciò è probabilmente dovuto ad un certo grado di complessamento dello zinco da parte del chelante, che riduce in tal modo l'effetto di entrambi i principi attivi.

Quando in un paziente si passa dal trattamento chelante a quello con Wilzin per la terapia di mantenimento, il trattamento chelante va mantenuto e somministrato contemporaneamente per 2-3 settimane, perchè questo è il tempo necessario affinchè il trattamento con lo zinco induca la massima induzione di metallotioneina e il blocco totale dell'assorbimento di zinco. La somministrazione della terapia chelante e di Wilzin vanno separate di almeno un'ora.

L'assorbimento dello zinco può essere ridotto da integratori di ferro e calcio, tetracicline e composti contenenti fosforo, mentre lo zinco può ridurre l'assorbimento di ferro, tetracicline e fluorochinoloni.

Gli studi sulla somministrazione concomitante dello zinco con gli alimenti effettuati in volontari sani hanno dimostrato che l'assorbimento dello zinco veniva significativamente ritardato da molti alimenti (inclusi pane, uova sode, caffè e latte). Alcune sostanze negli alimenti, particolarmente fitati e fibre, legano lo zinco e ne prevengono l'ingresso nelle cellule intestinali. L'interferenza delle proteine risulta la minore.

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti affette dal morbo di Wilson non hanno fornito alcuna indicazione di effetti nocivi dello zinco sull'embrione/feto e sulla madre. Cinque aborti spontanei e 2 difetti congeniti (microcefalo e difetto cardiaco correggibile) sono stati riferiti in 42 gravidanze.

Gli studi animali condotti con diversi sali di zinco non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

È estremamente importante che le pazienti incinte affette dal morbo di Wilson continuino la terapia durante la gravidanza. Il tipo di trattamento, zinco o agente chelante, va deciso dal medico. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per garantire che il feto non sia affetto da carenza di rame e un attento monitoraggio del paziente è essenziale (vedere paragrafo 4.4).

Lo zinco viene escreto nel latte materno umano e può verificarsi carenza del rame indotta dallo zinco nel bambino allattato al seno. Perciò l'allattamento dovrebbe essere evitato durante la terapia con Wilzin.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Le reazioni avverse riferite sono elencate di seguito per classe sistemico organica e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1,000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

 L'anemia può essere micro-, normo- o macrocitica ed è spesso associata alla leucopenia. L'esame del midollo osseo rivela in genere caratteristici “sideroblasti ad anello“ (cioè sviluppo di globuli rossi contenenti mitocondri paranucleari con sovraccarico di ferro). Queste possono essere manifestazioni iniziali di carenza di rame e possono scomparire rapidamente dopo la riduzione della dose di zinco. Devono essere tuttavia distinti dall'anemia emolitica che si verifica comunemente quando è presente elevato rame libero sierico nel morbo di Wilson non controllato.

L'effetto indesiderato più comune è l'irritazione gastrica. Questa è generalmente peggiore con la prima dose del mattino e scompare dopo i primi giorni di terapia. Ritardando la prima dose a metà mattina o assumendo la dose con delle proteine può in genere alleviare i sintomi.

Livelli elevati di fosfatasi alcalina, amilasi e lipasi sierica possono verificarsi dopo qualche settimana di trattamento, con livelli che ritornano in genere normali elevati entro il primo anno o i primi due anni di terapia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Tre casi di sovradosaggio orale acuto con sali di zinco (solfato o gluconato) sono stati riferiti nella letteratura. Una donna di 35 anni è morta al quinto giorno dopo l'ingestione di 6 g di zinco (40 volte la dose terapeutica proposta); il decesso è stato attribuito ad insufficienza renale e pancreatite emorragica con coma iperglicemico. La stessa dose non ha prodotto alcun sintomo eccetto il vomito in un adolescente che è stato trattato con irrigazione dell'intero intestino. In un altro adolescente che ha ingerito 4 g di zinco il tasso di zinco sierico era di circa 50 mg/l 5 ore dopo; il giovane ha avuto soltanto grave nausea, vomito e capogiri.

Il sovradosaggio dove la essere trattato con lavanda gastrica o l'induzione di emesi il più rapidamente possibile per rimuovere lo zinco non assorbito. La terapia chelante con metallo pesante va considerata se i livelli di zinco plasmatico sono nettamente elevati (> 10 mg/l).

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.