Rekambys

REKAMBYS è indicato, in associazione a cabotegravir iniettabile, per il trattamento del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di almeno 12 anni di età e di peso corporeo di almeno 35 kg) in soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) e in regime antiretrovirale stabile senza evidenza presente o passata di resistenza virale ad agenti della classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) e degli inibitori dell’integrasi (INI) e senza precedenti fallimenti virologici con gli stessi (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario.

Prima di iniziare la terapia con REKAMBYS, l’operatore sanitario deve accuratamente selezionare i pazienti che accettano di sottoporsi allo schema richiesto per le iniezioni e informare i pazienti dell’importanza di rispettare le visite programmate per la somministrazione al fine di contribuire al mantenimento della soppressione virale e ridurre il rischio di rebound viremico e il potenziale sviluppo di resistenza associata alla mancata assunzione delle dosi.

Dopo l’interruzione di REKAMBYS in associazione all’iniezione di cabotegravir, è indispensabile adottare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo non oltre un mese dopo l’ultima iniezione mensile, o non oltre due mesi dopo l’ultima iniezione bimestrale (vedere paragrafo 4.4).

Per l’iniezione di cabotegravir deve essere consultato il riassunto delle caratteristiche del prodotto per il dosaggio raccomandato.

REKAMBYS (iniezione di Rilpivirina) può essere iniziato con o senza fase di induzione orale (iniezione diretta).

Il medico e il paziente possono decidere di usare le compresse di rilpivirina come fase di induzione orale prima di iniziare le iniezioni di rilpivirina per valutare la tollerabilità (vedere la Tabella 1), o di procedere direttamente con l’iniezione di rilpivirina (vedere rispettivamente le Tabelle 2 e 3 per le raccomandazioni posologiche mensili e bimestrali).

Quando usate per la fase di induzione orale prima dell’inizio della terapia con REKAMBYS devono essere assunte per via orale compresse di rilpivirina, unitamente a compresse di cabotegravir, per circa 1 mese (almeno 28 giorni) al fine di valutare la tollerabilità a rilpivirina e cabotegravir. Una compressa di rilpivirina da 25 mg dovrà essere assunta con un pasto insieme ad una compressa di cabotegravir 30 mg una volta al giorno (vedere la Tabella 1).

^a vedere la Tabella 2 per lo schema posologico mensile delle iniezioni e la Tabella 3 per lo schema posologico bimestrale delle iniezioni.

Nel giorno finale della terapia antiretrovirale corrente o della fase di induzione orale, la dose iniziale di rilpivirina iniettabile raccomandata è pari a una singola iniezione da 900 mg per via intramuscolare.

Dopo l’iniezione iniziale, la dose di rilpivirina iniettabile raccomandata per il proseguimento è pari a una singola iniezione da 600 mg per via intramuscolare con frequenza mensile. Le iniezioni potranno essere somministrate ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo la data programmata per l’iniezione mensile.

Iniezioni iniziali: a 1 mese di distanza (900 mg corrispondenti a 3 mL)

Nel giorno finale della terapia antiretrovirale corrente o della fase di induzione orale, la dose iniziale di rilpivirina iniettabile raccomandata è pari a una singola iniezione da 900 mg per via intramuscolare.

Un mese più tardi dovrà essere somministrata una seconda iniezione da 900 mg per via intramuscolare. La seconda iniezione da 900 mg potrà essere somministrata ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo la data programmata per la somministrazione.

Iniezioni di mantenimento: a 2 mesi di distanza (900 mg corrispondenti a 3 mL)

Dopo le iniezioni iniziali, la dose di rilpivirina raccomandata per le iniezioni di mantenimento è pari a una singola iniezione da 900 mg per via intramuscolare ogni 2 mesi. Le iniezioni potranno essere somministrate ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo la data programmata per la somministrazione bimestrale.

I pazienti che passano da un programma di iniezione di mantenimento mensile a un programma di iniezione di mantenimento bimestrale devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 900 mg di REKAMBYS un mese dopo l’ultima dose di iniezione di mantenimento da 600 mg di REKAMBYS e successivamente 900 mg ogni 2 mesi.

I pazienti che passano dal programma di iniezione di mantenimento bimestrale a un programma di iniezione di mantenimento mensile devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 600 mg di REKAMBYS due mesi dopo l’ultima dose di iniezione di mantenimento da 900 mg di REKAMBYS e successivamente 600 mg una volta al mese.

I pazienti che non si presentano a una visita programmata per l’iniezione dovranno essere nuovamente sottoposti a valutazione clinica per garantire che la ripresa della terapia sia appropriata. Vedere la Tabella 4 e la Tabella 5 per le raccomandazioni posologiche in seguito alla mancata iniezione.

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre all’iniezione programmata per più di 7 giorni, è possibile ricorrere alla terapia orale giornaliera (una compressa di rilpivirina [25 mg] e una compressa di cabotegravir [30 mg]) in sostituzione di massimo 2 visite consecutive per la somministrazione dell’iniezione mensile. Sono disponibili dati limitati sul bridging orale con altre terapie antiretrovirali (ART) a soppressione completa (principalmente a base di INI), vedere paragrafo 5.1.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta 1 mese (± 7 giorni) dopo le ultime iniezioni di REKAMBYS e cabotegravir. La somministrazione delle iniezioni dovrà essere ripresa l’ultimo giorno della somministrazione orale giornaliera, come raccomandato nella Tabella 4.

Nel caso in cui sia necessario sopperire alla mancanza di terapia per più di due mesi, ossia qualora vengano saltate più di due iniezioni mensili, si dovrà avviare un regime orale alternativo un mese (± 7 giorni) dopo l’ultima iniezione di REKAMBYS.

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l’iniezione per più di 7 giorni, è possibile sostituire una visita programmata per l’iniezione bimestrale con una terapia orale giornaliera (una compressa [25 mg] di rilpivirina e una compressa [30 mg] di cabotegravir). Sono disponibili dati limitati sul bridging orale con altre terapie antiretrovirali (ART) a soppressione completa (principalmente a base di INI), vedere paragrafo 5.1.

La prima dose della terapia orale dovrà essere assunta circa due mesi (± 7 giorni) dopo le ultime iniezioni di REKAMBYS e cabotegravir. La somministrazione delle iniezioni dovrà essere ripresa l’ultimo giorno della somministrazione orale giornaliera, come raccomandato nella Tabella 5.

Nel caso in cui sia necessario sopperire alla mancanza di terapia per più di due mesi, ossia qualora venga saltata più di una iniezione bimestrale, si dovrà avviare un regime orale alternativo due mesi (± 7 giorni) dopo l’ultima iniezione di REKAMBYS.

Le informazioni sull’uso di REKAMBYS nei pazienti di età > 65 anni sono limitate. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di REKAMBYS nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale, l’associazione di REKAMBYS e un forte inibitore di CYP3A deve essere impiegata solo se il beneficio supera il rischio. I soggetti con clearance della creatinina stimata < 50 mL/min/1,73 m² non sono stati inclusi negli studi di Fase 3. Non sono disponibili dati nei soggetti dializzati, sebbene non siano previste differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose, ma si consiglia cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C); pertanto, REKAMBYS non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di REKAMBYS nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Per uso intramuscolare.

Prestare attenzione per evitare l’iniezione involontaria di REKAMBYS in un vaso sanguigno. La sospensione deve essere iniettata lentamente (vedere paragrafo 4.4).

Prima della somministrazione, il flaconcino di REKAMBYS deve essere portato a temperatura ambiente.

Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere le “Istruzioni per l’uso” nel foglio illustrativo. Queste istruzioni devono essere seguite scrupolosamente durante la preparazione della sospensione per iniezione al fine di evitare fuoriuscite di liquido.

REKAMBYS deve essere sempre somministrato in concomitanza con un’iniezione di cabotegravir. Le iniezioni di REKAMBYS e cabotegravir devono essere praticate su sedi glutee distinte durante la stessa visita. L’ordine in cui vengono praticate le iniezioni non è importante.

Al momento della somministrazione di REKAMBYS, l’operatore sanitario deve tenere in considerazione l’indice di massa corporea (IMC) del paziente per assicurare che la lunghezza dell’ago sia sufficiente a raggiungere il muscolo gluteo. La confezione contiene 1 ago per iniezione (vedere paragrafo 6.5).

Il flaconcino deve essere tenuto con fermezza e agitato energicamente per 10 secondi completi. Il flaconcino deve essere capovolto e la risospensione deve essere controllata. Deve avere un aspetto uniforme. Se la sospensione non è uniforme, il flaconcino deve essere agitato nuovamente. La presenza di piccole bolle d’aria è normale.

Le iniezioni devono essere somministrate in sede ventrogluteale (raccomandata) o dorsogluteale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante con i seguenti medicinali (vedere paragrafo 4.5):

- carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina (anticonvulsivanti);

- rifabutina, rifampicina, rifapentina (antimicobatterici);

- desametasone (glucocorticoide per via sistemica), ad eccezione di terapie a dose singola;

- iperico (Hypericum perforatum).

Per ridurre al minimo il rischio di sviluppare resistenza virale, è indispensabile adottare una terapia antiretrovirale alternativa ampiamente soppressiva non oltre un mese dopo l’ultima iniezione mensile di Rilpivirina o non oltre due mesi dopo l’ultima iniezione bimestrale di rilpivirina.

Se si sospetta un fallimento virologico, è necessario adottare un regime alternativo il prima possibile.

Concentrazioni residue di rilpivirina possono rimanere nella circolazione sistemica dei pazienti per periodi prolungati (fino a 4 anni in alcuni pazienti) e devono essere prese in considerazione al momento dell’interruzione della terapia con rilpivirina (vedere paragrafi 4.5, 4.6, 4.7 e 4.9).

Prima di iniziare il regime, si deve tenere in considerazione che le analisi multivariabili indicano che una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali potrebbe essere associata a un aumento del rischio di fallimento virologico: mutazioni preesistenti di resistenza a rilpivirina, HIV-1 sottotipo A6/A1 o IMC ≥ 30 kg/m². I dati disponibili suggeriscono che il fallimento virologico si verifica più spesso quando questi pazienti sono trattati con lo schema posologico bimestrale rispetto al regime posologico mensile. Nei pazienti con un’anamnesi terapeutica incompleta o incerta, senza analisi di resistenza pre-trattamento, è necessaria cautela in presenza di IMC ≥ 30 kg/m² o HIV-1 sottotipo A6/A1 (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione accidentale per via endovenosa può provocare eventi avversi dovuti a temporanee concentrazioni plasmatiche elevate. Negli studi clinici sono state segnalate gravi reazioni post-iniezione entro alcuni minuti dall’iniezione di rilpivirina. Queste reazioni includono sintomi come dispnea, broncospasmo, agitazione, crampi addominali, eruzione cutanea/orticaria, capogiro, vampate di calore, sudorazione, intorpidimento orale, variazioni della pressione arteriosa e dolore (ad es. alla schiena e al torace). Questi eventi sono stati molto rari e hanno iniziato a risolversi nel giro di minuti dopo l’iniezione. Alcuni dei pazienti hanno ricevuto una terapia sintomatica, a discrezione del medico curante.

Seguire attentamente le Istruzioni per l’uso durante la preparazione e la somministrazione di rilpivirina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per un breve periodo (circa 10 minuti) dopo l’iniezione. Se un paziente manifesta una reazione post-iniezione, è necessario sottoporsi a monitoraggio e trattamento secondo le indicazioni cliniche.

Rilpivirina deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con un medicinale che presenta un rischio noto di torsione di punta. A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina orale è stata associata a un prolungamento dell’intervallo QTc all’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.2). La rilpivirina per via orale alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a effetti clinicamente rilevanti sul QTc. Le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina dopo le iniezioni di rilpivirina sono sovrapponibili a quelle della terapia con rilpivirina orale.

I pazienti con co-infezione da epatite B sono stati esclusi dagli studi con rilpivirina. L’avvio di una terapia con rilpivirina nei pazienti con co-infezione da epatite B non è raccomandato. Nei pazienti con co-infezione da epatite B che assumono rilpivirina orale, l’incidenza di un aumento degli enzimi epatici è risultata più elevata rispetto ai pazienti senza co-infezione da epatite B in terapia con rilpivirina orale. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per la gestione dell’infezione da HIV nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B.

I dati disponibili nei pazienti con co-infezione da epatite C sono limitati. Nei pazienti con co-infezione da epatite C che assumono rilpivirina orale, l’incidenza di un innalzamento degli enzimi epatici è risultata più elevata rispetto ai pazienti senza co-infezione da epatite C in terapia con rilpivirina orale. L’esposizione farmacocinetica di rilpivirina orale e iniettabile nei pazienti con co-infezione è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti senza infezione concomitante da epatite C. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con co-infezione da epatite C.

Rilpivirina non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali, ad eccezione di cabotegravir iniettabile, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.5).

I dati relativi all’uso di rilpivirinain donne in gravidanza sono limitati. Rilpivirina non è raccomandato in gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio. Sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina orale durante l’assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno in gravidanza. Negli studi di Fase III con rilpivirina orale, un’esposizione inferiore a rilpivirina, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata a un aumento del rischio di fallimento virologico; pertanto, è necessario monitorare attentamente la carica virale. In alternativa, deve essere presa in considerazione l’adozione di un altro regime ART (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con infezione da HIV e in stato di immunodeficienza severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, causando serie condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dopo l’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Nel contesto dell’immunoricostituzione sono state segnalate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

I pazienti devono essere informati che rilpivirina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che potrebbero sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere strettamente monitorati clinicamente da un medico esperto nel trattamento di queste patologie associate all’HIV.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Rilpivirina, in associazione a cabotegravir iniettabile, è destinato all’uso come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV-1. Per tale motivo non si forniscono informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali. Dal punto di vista delle interazioni farmacologiche, non ci sono limitazioni nell’uso di altri medicinali antiretrovirali dopo l’interruzione della terapia con rilpivirina.

Per il trattamento durante la fase di induzione con rilpivirina orale e nel caso in cui le dosi saltate vengano sostituite dalla terapia con rilpivirina orale, fare riferimento all’RCP di rilpivirina compresse per informazioni sulle interazioni farmacologiche.

Rilpivirina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi alterare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). Durante la co-somministrazione di rilpivirina e medicinali induttori di CYP3A è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina che potrebbe ridurne gli effetti terapeutici.

Durante la co-somministrazione di rilpivirina e medicinali inibitori di CYP3A è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Quando si usa rilpivirina per via orale l’impiego di inibitori della pompa protonica è controindicato (vedere il RCP rilpivirina compresse, paragrafo 4.3).

È improbabile che rilpivirina possa avere un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.

Rilpivirina inibisce la glicoproteina-P in vitro (IC50 pari a 9,2 mcM). In uno studio clinico, l’impiego di rilpivirina orale (25 mg QD) non ha influenzato significativamente la farmacocinetica della digossina.

Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC50 < 2,7 nM. Le implicazioni cliniche di questo dato non sono attualmente note.

Le interazioni teoriche e pratiche selezionate tra rilpivirina e medicinali somministrati in concomitanza sono elencate nella Tabella 6; si basano sugli studi condotti con rilpivirina orale oppure sono interazioni farmacologiche potenzialmente manifestabili (l’aumento è indicato da “↑”, la diminuzione da “↓”, l’assenza di variazioni da “↔”, la non applicabilità da “NA”, l’intervallo di confidenza da “IC”).

¹ % di aumento/diminuzione sulla base di studi di interazione farmaco-farmaco con rilpivirina orale.

* L’interazione tra rilpivirina e questo medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Tutte le altre interazioni farmaco-farmaco illustrate sono frutto di previsione.

# Questo studio di interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina superiore alla dose raccomandata al fine di valutare l’effetto massimale sul medicinale somministrato in concomitanza. La raccomandazione di dosaggio è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina 25 mg QD.

Rilpivirina orale alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a effetti clinicamente rilevanti sul QTc. Le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina dopo le iniezioni di rilpivirina alla dose raccomandata di 600 mg una volta al mese o 900 mg ogni 2 mesi sono comparabili a quelle ottenute con rilpivirina orale a una dose di 25 mg al giorno (QD). In uno studio su soggetti sani, le dosi sovraterapeutiche di rilpivirina orale (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno dimostrato di prolungare l’intervallo QTc dell’ECG (vedere paragrafo 5.1). Rilpivirina deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con un medicinale che presenta un rischio noto di torsione di punta (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto di Rilpivirina sulla gravidanza negli esseri umani è sconosciuto.

Un moderato numero di dati su rilpivirina orale in donne in gravidanza (fra 300 e 1 000 gravidanze esposte) indica che rilpivirina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Uno studio condotto su 19 donne in gravidanza trattate con rilpivirina orale in associazione a una terapia di fondo durante il secondo e il terzo trimestre di gestazione e dopo il parto ha dimostrato esposizioni inferiori a rilpivirina orale in gravidanza; pertanto, è necessario monitorare attentamente la carica virale se rilpivirina viene usato durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Rilpivirina non è raccomandato in gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio.

Deve essere preso in considerazione un regime orale alternativo in accordo con le attuali linee guida di trattamento. Dopo l’interruzione di rilpivirina, in alcuni pazienti rilpivirina può rimanere nella circolazione sistemica fino a 4 anni (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dei dati sugli animali, è prevedibile che rilpivirina sia secreta nel latte materno, sebbene ciò non sia stato confermato nell’uomo. Dopo l’interruzione di rilpivirina, in alcuni pazienti rilpivirina potrebbe essere presente nel latte materno fino a 4 anni.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di rilpivirina sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti devono essere informati della possibilità di manifestare stanchezza, capogiri e sonnolenza durante il trattamento con Rilpivirina (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse (AR) sono state reazioni al sito di iniezione, cefalea e piressia.

Le AR identificate per Rilpivirina e/o a cabotegravir sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza (vedere Tabella 7). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1 000, <1/100).

¹ La frequenza delle reazioni avverse (AR) identificate si basa su tutte le manifestazioni riportate degli eventi e non è limitata alle reazioni considerate almeno possibilmente correlate a giudizio dello sperimentatore.

² Ulteriori reazioni avverse osservate con rilpivirina orale in altre sperimentazioni.

³ Dolore addominale include i seguenti preferred term MedDRA raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore.

⁴ Eruzione cutanea include i seguenti preferred term MedDRA raggruppati: eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

⁵ Piressia include i seguenti preferred term MedDRA raggruppati: piressia, sensazione di caldo, temperatura corporea aumentata. La maggior parte degli eventi di piressia sono stati segnalati entro una settimana dalle iniezioni.

Il profilo di sicurezza complessivo alla settimana 96 e alla settimana 124 nello studio FLAIR era coerente con quello osservato alla settimana 48, senza identificare nuovi dati sulla sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, l’inizio del regime di iniezioni con rilpivirina più cabotegravir senza induzione orale (iniezione diretta) non è stato associato a nuovi problemi di sicurezza correlati all’omissione della fase di induzione orale.

Fino all’1% dei soggetti ha interrotto la terapia iniettiva con rilpivirina e cabotegravir a causa di ISR.

Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente lievi (Grado 1 nel 70-75% dei soggetti) o moderate (Grado 2 nel 27-36% dei soggetti). Il 3-4% dei soggetti ha manifestato ISR di grave entità (Grado 3). La durata mediana degli eventi ISR è stata di 3 giorni. La percentuale dei soggetti che hanno riferito ISR si è ridotta nel tempo.

Alla settimana 48, i soggetti partecipanti agli studi di Fase III FLAIR e ATLAS che avevano ricevuto rilpivirina più cabotegravir presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,5 kg; i soggetti del gruppo che aveva mantenuto il proprio regime antiretrovirale in corso (CAR) presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,0 kg (analisi aggregata).

Nei singoli studi FLAIR e ATLAS, l’aumento mediano di peso nei bracci rilpivirina più cabotegravir è stato rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, a fronte di un aumento di 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci CAR.

Alla settimana 48, nello studio ATLAS-2M l’aumento mediano di peso in entrambi i bracci rilpivirina+cabotegravir (somministrazione mensile e bimestrale) è stato di 1,0 kg.

Livelli elevati di transaminasi (ALT/AST) sono stati osservati in soggetti in terapia con rilpivirina più cabotegravir durante gli studi clinici. Questi aumenti sono stati principalmente attribuiti a un’epatite virale acuta. Alcuni soggetti in terapia con rilpivirina orale più cabotegravir orale hanno presentato un innalzamento delle transaminasi attribuito a sospetta epatotossicità farmaco-correlata; tali alterazioni si sono dimostrate reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Con la terapia a base di rilpivirina più cabotegravir sono stati osservati piccoli aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico). Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti in quanto probabilmente rispecchiano la competizione per una via di eliminazione comune (UGT1A1) tra cabotegravir e bilirubina non coniugata.

Livelli elevati di lipasi sono stati osservati durante gli studi clinici con rilpivirina più cabotegravir. Aumenti di lipasi di Grado 3 e 4 si sono verificati ad una più elevata incidenza con rilpivirina più cabotegravir rispetto a CAR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici e non hanno portato a interruzioni di rilpivirina più cabotegravir. Nello studio ATLAS-2M è stato segnalato un caso di pancreatite fatale con Grado 4 di lipasi e fattori confondenti (inclusa un’anamnesi di pancreatite) per il quale la causalità del regime di iniezione non può essere esclusa.

Sulla base dei dati alla settimana 16 (Coorte 1; n=25) e alla settimana 24 (Coorte 2; n=144) dello studio MOCHA (IMPAACT 2017), non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti (di almeno 12 anni di età e di peso pari o superiore a35 kg) rispetto al profilo di sicurezza stabilito negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Allo stato attuale, l’esperienza di sovradosaggio con Rilpivirina è limitata. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con terapie di supporto e secondo le indicazioni cliniche, monitorando i segni vitali e l’ECG (intervallo QT), secondo necessità. Poiché rilpivirina ha un forte legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi determini una significativa rimozione del principio attivo.

3 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 6 ore a 25 °C.

Una volta aspirata la sospensione nella siringa, l’iniezione deve essere effettuata il prima possibile, anche se il medicinale può rimanere nella siringa fino a 2 ore. Se si supera il periodo di 2 ore, farmaco, siringa e ago devono essere eliminati.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.

Prima della somministrazione, il flaconcino deve essere portato a temperatura ambiente (non superare i 25 °C). Il flaconcino può rimanere nell’astuccio a temperatura ambiente per un massimo di 6 ore; non deve essere rimesso in frigorifero. Se non viene utilizzato entro 6 ore, il flaconcino deve essere eliminato (fare riferimento al paragrafo 6.3).

polossamero 338,

acido citrico monoidrato (E330),

glucosio monoidrato,

sodio diidrogeno,

fosfato monoidrato,

sodio idrossido (E524) (per aggiustamento del pH e mantenimento dell’isotonicità),

acqua per preparazioni iniettabili.