Gefitinib EG

Gefitinib EG è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l'EGFR-TK (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Gefitinib EG deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.

La posologia raccomandata di Gefitinib EG è di una compressa da 250 mg una volta al giorno. Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata.

La sicurezza e l'efficacia di Gefitinib EG nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non esiste alcun uso indicato di gefitinib nella popolazione pediatrica nell'indicazione di NSCLC.

I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C) dovuta a cirrosi presentano aumentate concentrazioni plasmatiche di gefitinib. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi. Le concentrazioni plasmatiche non sono aumentate in pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina causati da metastasi epatiche (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale con clearance della creatinina > 20 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con clearance della creatinina ≤20 ml/min e si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell'età del paziente (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Quando si considera l'uso di Gefitinib EG per il trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico, è importante che la valutazione della mutazione dell'EGFR del tessuto tumorale sia effettuata per tutti i pazienti. Se un campione del tumore non è valutabile, allora può essere utilizzato il DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma).

Devono essere usati solo test robusti, affidabili e sensibili con utilità dimostrata per la determinazione dello stato di mutazione dell'EGFR sul tessuto tumorale o ctDNA, questo al fine di evitare risultati falsi negativi o falsi positivi (vedere paragrafo 5.1).

Nell'1,3% dei pazienti trattati con gefitinib è stata osservata malattia polmonare interstiziale (ILD), che può insorgere in forma acuta e in alcuni casi risultare fatale (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti mostrano un peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con Gefitinib EG deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui la diagnosi di ILD sia confermata, il trattamento con Gefitinib EG deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

In uno studio giapponese caso-controllo di farmaco-epidemiologia condotto su 3.159 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib o chemioterapia con un follow-up di 12 settimane, sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di ILD (indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto gefitinib o chemioterapia): fumo, performance status ridotto (PS ≥ 2), evidenza tomografica alla TC di riduzione del polmone normale (≤ 50%), diagnosi recente di NSCLC (< 6 mesi), ILD preesistente, età avanzata (≥ 55 anni) e malattia cardiaca concomitante. Un rischio aumentato di ILD con gefitinib rispetto alla chemioterapia è stato osservato prevalentemente durante le prime 4 settimane di trattamento (OR aggiustato 3,8; 95% IC da 1,9 a 7,7); quindi il rischio relativo era più basso (OR aggiustato 2,5; 95% IC da 1,1 a 5,8). Il rischio di mortalità nei pazienti che hanno sviluppato ILD con gefitinib o chemioterapia è stato più alto nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: fumo, evidenza tomografica alla TC di riduzione del polmone normale (≤ 50%), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 65 anni) ed estese aderenze pleuriche (≥ 50%).

Sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica (inclusi aumenti dell'alanina aminotransferasi, dell'aspartato aminotransferasi, della bilirubina), che si presentavano non comunemente come epatiti (vedere paragrafo 4.8). Sono state riportate segnalazioni isolate di insufficienza epatica che in alcuni casi ha condotto ad esiti fatali.

Il metabolismo di gefitinib avviene attraverso l'isoenzima CYP3A4 (prevalentemente) del citocromo P450 e del CYP2D6.

Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib è un substrato della glicoproteina-p (Pgp). I dati disponibili non suggeriscono alcuna conseguenza clinica di questa evidenza in vitro.

Le sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono diminuire la clearance di gefitinib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori dell'attività del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, telitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib. L'aumento può essere clinicamente rilevante dal momento che le reazioni avverse sono correlate alla dose ed all'esposizione. L'aumento può essere maggiore in singoli pazienti con genotipo metabolizzatore lento del CYP2D6. Il pre-trattamento con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha portato nei volontari sani ad un aumento dell'80% della AUC media di gefitinib. In situazioni di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, il paziente deve essere attentamente monitorato per le reazioni avverse a gefitinib.

Non ci sono dati sul trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6, ma potenti inibitori di questo enzima potrebbero causare un aumento di circa 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Se viene iniziato un trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP2D6, il paziente deve essere attentamente monitorato per le reazioni avverse.

Le sostanze che sono degli induttori dell'attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurne l'efficacia. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di san Giovanni, Hypericum perforatum) devono essere evitati. Il pre-trattamento con rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) nei volontari sani ha ridotto l'AUC media di gefitinib dell'83% (vedere paragrafo 4.4).

Le sostanze che causano un innalzamento significativo e prolungato del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l'efficacia di gefitinib. Alte dosi di antiacidi a breve durata d'azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al momento della somministrazione di gefitinib. Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento prolungato del pH gastrico ≥5 ha causato una riduzione dell'AUC media di gefitinib del 47% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib ha un potenziale limitato di inibire il CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti, gefitinib è stato co-somministrato con metoprololo (un substrato del CYP2D6). Questo è risultato in un aumento del 35% nell'esposizione a metoprololo. Tale incremento potrebbe potenzialmente essere rilevante per i substrati del CYP2D6 con stretto indice terapeutico. Quando si considera l'uso di substrati del CYP2D6 in associazione con gefitinib, è necessario prendere in considerazione una modifica della dose del substrato del CYP2D6, specialmente per i prodotti con una finestra terapeutica ristretta.

In vitro gefitinib inibisce la proteina trasportatrice BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota.

Episodi di innalzamento dell'INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarin (vedere paragrafo 4.4).

Le donne in età fertile devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza durante la terapia.

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Gefitinib in donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Gefitinib EG non deve essere impiegato durante la gravidanza a meno che il suo utilizzo non sia espressamente necessario.

Durante il trattamento con Gefitinib è stata riportata astenia. Pertanto, i pazienti che riscontrano questo sintomo devono essere prudenti nella guida e nell'uso di macchinari.

Nell'insieme dei dati aggregati degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con Gefitinib), le reazioni avverse da farmaci (ADRs) più frequentemente riportate, verificatesi in più del 20% dei pazienti, sono diarrea e reazioni cutanee (compresi: rash, acne, pelle secca e prurito). Le ADRs si verificano di solito entro il primo mese di terapia e sono generalmente reversibili. Circa l'8% dei pazienti ha riportato una reazione avversa grave (Criteri Comuni di Tossicità, (CTC) grado 3 o 4).

Circa il 3% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di una ADR.

La malattia interstiziale polmonare (ILD) si è verificata nell'1,3% dei pazienti, spesso in forma grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale.

Il profilo di sicurezza presentato in Tabella 1 si basa sul programma di sviluppo clinico e sull'esperienza derivante dalla commercializzazione di gefitinib. Nella tabella 1, le reazioni avverse sono state assegnate alle classi di frequenza sulla base, ove possibile, dell'incidenza delle segnalazioni di eventi avversi comparabili in un insieme di dati aggregati provenienti dagli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pazienti trattati con gefitinib).

Le frequenze dell'insorgenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

La frequenza delle reazioni avverse da farmaco correlate a valori di laboratorio fuori norma si basa su pazienti con un cambiamento rispetto al valore basale di 2 o più gradi di CTC nei relativi parametri di laboratorio.

* Questa reazione avversa può verificarsi in associazione ad altre condizioni di secchezza (principalmente reazioni cutanee) osservate con gefitinib.

** Questa reazione comprende segnalazioni isolate di insufficienza epatica che in alcuni casi ha avuto esito fatale.

Nello studio INTEREST, l'incidenza degli eventi di tipo ILD è stata l'1,4% (10) nei pazienti nel gruppo gefitinib verso l'1,1% (8) nei pazienti nel gruppo docetaxel. Un evento tipo ILD ha avuto esito fatale, e questo si è verificato in un paziente che riceveva gefitinib.

Nello studio ISEL, l'incidenza degli eventi di tipo ILD nella popolazione complessiva è stata approssimativamente dell'1% in entrambi i bracci di trattamento. La maggior parte degli eventi di tipo ILD riportati si era verificata in pazienti di etnia asiatica e l'incidenza della ILD fra i pazienti asiatici in trattamento con gefitinib e quelli che assumevano placebo è stata pari a circa il 3% ed il 4% rispettivamente. Un evento di tipo ILD ha avuto esito fatale e questo si è verificato in un paziente trattato con placebo.

In uno studio di sorveglianza post-marketing condotto in Giappone (3.350 pazienti), il tasso di eventi di tipo ILD riportato nei pazienti trattati con gefitinib è stato del 5,8%. La proporzione degli eventi tipo ILD con esito fatale è stata del 38,6%.

In uno studio clinico di fase III in aperto (IPASS) di confronto tra gefitinib e la doppietta chemioterapica carboplatino/paclitaxel come trattamento di prima linea in 1.217 pazienti condotto in Asia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato, l'incidenza degli eventi di tipo ILD è stata del 2,6% nel braccio di trattamento con gefitinib e dell'1,4% nel braccio di trattamento con carboplatino/paclitaxel.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Gefitinib. Tuttavia, negli studi clinici di fase I, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi giornaliere fino a 1000 mg. È stato notato un aumento della frequenza e della gravità di alcune reazioni avverse, principalmente diarrea e rash cutaneo. Le reazioni avverse associate a sovradosaggio devono essere trattate in base ai sintomi; in particolare, la diarrea grave deve essere trattata come indicato clinicamente. In uno studio, un numero limitato di pazienti è stato trattato settimanalmente con dosi comprese tra 1500 mg e 3500 mg. In questo studio l'esposizione a gefitinib non è aumentata con l'incremento della dose, gli eventi avversi sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata ed in linea con il noto profilo di sicurezza di gefitinib.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.