Cos'è Harvoni?
Harvoni è un farmaco a base del principio attivo Ledipasvir + Sofosbuvir , appartenente alla categoria degli Antivirali e nello specifico Antivirali per il trattamento delle infezioni da HCV. E' commercializzato in Italia dall'azienda Gilead Sciences S.r.l. .
Harvoni può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Harvoni può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Harvoni 90 mg/400 mg 28 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Gilead Sciences Ireland UC
Concessionario:Gilead Sciences S.r.l.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:C
Principio attivo:Ledipasvir + Sofosbuvir
Gruppo terapeutico:Antivirali
ATC:J05AP51 - Sofosbuvir e ledipasvir
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Indicazioni
Perché si usa Harvoni? A cosa serve?
Harvoni è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l'attività specifica per il genotipo del virus dell'epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Posologia
Come usare Harvoni: Posologia
Il trattamento con Harvoni deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da CHC.
Posologia
La dose raccomandata di Harvoni negli adulti è 90 mg/400 mg una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
La dose raccomandata di Harvoni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basa sul peso (come indicato nella Tabella 2) e può essere assunta con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Per i bambini di età pari o superiore a 3 anni con infezione da HCV cronica che hanno difficoltà a deglutire le compresse rivestite con film è disponibile una formulazione di Harvoni granulato. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Harvoni granulato 33,75 mg/150 mg o 45 mg/200 mg.
Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con Harvoni e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi
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Popolazione di pazienti
(inclusi i pazienti con co-infezione da HIV)
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Trattamento e durata
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Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 annia con CHC di genotipo 1, 4, 5 o 6
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Pazienti senza cirrosi
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Harvoni per 12 settimane.
-Harvoni per 8 settimane può essere preso in considerazione nei pazienti con infezione da genotipo 1 non precedentemente trattati (vedere paragrafo 5.1, studio ION-3).
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Pazienti con cirrosi compensata
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Harvoni + ribavirinab,c per 12 settimane
o
-Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane.
-Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti giudicati a basso rischio di progressione clinica della malattia e che hanno opzioni successive di ripetizione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
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Pazienti in fase post-trapianto di fegato, senza cirrosi o con cirrosi compensata
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Harvoni + ribavirinab,c, per 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).
-Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane (in pazienti senza cirrosi) o 24 settimane (in pazienti con cirrosi) può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina.
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Pazienti con cirrosi scompensata, indipendentemente dallo stato del trapianto
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Harvoni + ribavirinad per 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).
-Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina.
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Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 annia con CHC di genotipo 3
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Pazienti con cirrosi compensata e/o con fallimento della terapia precedente
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Harvoni + ribavirinab per 24 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
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a Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni relative al dosaggio di Harvoni in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni.
b Adulti: ribavirina in base al peso corporeo (<75 kg = 1.000 mg e ≥75 kg = 1.200 mg), somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo.
c Pazienti pediatrici: per le raccomandazioni riguardo al dosaggio di ribavirina, vedere la Tabella 4 sotto riportata.
d Per le raccomandazioni riguardo al dosaggio di ribavirina nei pazienti adulti con cirrosi scompensata, vedere la Tabella 3 sotto.
Tabella 2: Dosaggio nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni che assumono Harvoni compresse*
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Peso corporeo (kg)
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Dosaggio di Harvoni compresse
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Dose giornaliera di ledipasvir/sofosbuvir
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≥ 35
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una compressa da 90 mg/400 mg una volta al giorno
o
due compresse da 45 mg/200 mg una volta al giorno
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90 mg/400 mg/die
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da 17 a <35
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una compressa da 45 mg/200 mg una volta al giorno
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45 mg/200 mg/die
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* Harvoni è disponibile anche come granulato per l'uso in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da CHC (vedere paragrafo 5.1). Non è raccomandata la somministrazione delle compresse nei pazienti di peso <17 kg. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Harvoni granulato 33,75 mg/150 mg o 45 mg/200 mg.
Tabella 3: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Harvoni in pazienti adulti con cirrosi scompensata
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Paziente
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Dose di ribavirina*
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Cirrosi in fase pre-trapianto di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT)
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1.000 mg al giorno per pazienti <75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥75 kg
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Cirrosi in fase pre-trapianto di classe C secondo CPT
Cirrosi in fase post-trapianto di classe B o C secondo CPT
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Dose iniziale di 600 mg che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti di peso <75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥ 75 kg), se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta secondo quanto clinicamente indicato in base ai livelli di emoglobina.
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* Se non è possibile raggiungere una dose più normalizzata di ribavirina (per peso e funzione renale) per motivi di tollerabilità, è necessario prendere in considerazione 24 settimane di Harvoni + ribavirina per ridurre al minimo il rischio di recidiva.
Per gli adulti, quando viene aggiunta ribavirina ad Harvoni, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.
In pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni, si raccomanda il seguente dosaggio di ribavirina nei casi in cui la ribavirina è divisa in due dosi giornaliere e somministrata con il cibo:
Tabella 4: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Harvoni in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni.
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Peso corporeo kg
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Dose di ribavirina*
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< 47
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15 mg/kg/die
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47-49
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600 mg/die
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50-65
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800 mg/die
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66-74
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1000 mg/die
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> o = 75
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1200 mg/die
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* La dose giornaliera di ribavirina si basa sul peso corporeo e deve essere somministrata oralmente in due dosi divise somministrate con il cibo.
Modifiche della dose di ribavirina in adulti che assumono 1.000-1.200 mg al giorno
Qualora Harvoni sia usato in associazione con ribavirina e un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità. Nella Tabella 5 sono riportate indicazioni sulle modifiche della dose e l'interruzione della somministrazione sulla base della concentrazione di emoglobina e della funzione cardiaca del paziente.
Tabella 5: Indicazioni sulle modifiche della dose di ribavirina in caso di co-somministrazione con Harvoni negli adulti
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Analisi di laboratorio
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Ridurre la dose di ribavirina a 600 mg/die se:
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Interrompere la somministrazione di ribavirina se:
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Emoglobina nei pazienti senza patologia cardiaca
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<10 g/dL
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<8,5 g/dL
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Emoglobina nei pazienti con patologia cardiaca stabile all'anamnesi
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riduzione dell'emoglobina ≥2 g/dL in un qualsiasi periodo di 4 settimane del trattamento
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<12 g/dL nonostante 4 settimane a dose ridotta
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Una volta interrotta la somministrazione di ribavirina a causa di un'anomalia delle analisi di laboratorio o di una manifestazione clinica, si può tentare di riprendere la somministrazione di ribavirina a 600 mg al giorno e quindi di aumentare la dose a 800 mg al giorno. Non è raccomandato, tuttavia, di aumentare la dose di ribavirina fino al valore originario (1.000 mg-1.200 mg al giorno).
Popolazione pediatrica di età <3 anni
La sicurezza e l'efficacia di Harvoni in pazienti pediatrici di età <3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Dose dimenticata
I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 5 ore dall'assunzione, devono assumere una nuova compressa. In caso di vomito dopo più di 5 ore dall'assunzione non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva (vedere paragrafo 5.1).
Se viene dimenticata una dose e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all'orario abituale. Se viene dimenticata una dose e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva all'orario abituale. I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia.
Anziani
Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni.
I dati sulla sicurezza in pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 mL/min/1,73 m2) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria la dialisi, sono limitati. Harvoni può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con cirrosi scompensata sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere, con o senza cibo. A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare le compresse rivestite con film (vedere paragrafo 5.2).
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Harvoni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Uso con potenti induttori della P-gp
Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) nell'intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico). La somministrazione concomitante riduce in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di Ledipasvir + Sofosbuvir e può determinare una perdita dell'efficacia di Harvoni (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Harvoni
Harvoni non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.
Attività specifica per il genotipo
Per quanto riguarda i regimi raccomandati con genotipi HCV diversi, vedere paragrafo 4.2. Per quanto riguarda l'attività virologica e clinica specifica per il genotipo, vedere paragrafo 5.1.
I dati clinici a supporto dell'uso di Harvoni in adulti con infezione da HCV di genotipo 3 sono limitati (vedere paragrafo 5.1). L'efficacia relativa di un regime di 12 settimane costituito da ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina in confronto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Una terapia conservativa di 24 settimane è consigliata in tutti i pazienti con genotipo 3 precedentemente trattati e nei pazienti con genotipo 3 naïve al trattamento e affetti da cirrosi (vedere paragrafo 4.2). Nell'infezione con genotipo 3, l'uso di Harvoni (sempre in associazione con ribavirina) deve essere considerato solo per i pazienti considerati ad alto rischio di progressione clinica della malattia e che non dispongono di opzioni alternative di trattamento.
I dati clinici a supporto dell'uso di Harvoni in adulti con infezione da HCV di genotipo 2 e 6 sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Bradicardia severa e blocco cardiaco
Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.
Nei pazienti trattati con Harvoni amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.
Nel caso in cui si consideri necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.
A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Harvoni.
Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.
Uso nei pazienti diabetici
I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l'inizio del trattamento antivirale ad azione diretta contro il virus dell'epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta.
Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)
Casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell'HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Trattamento di pazienti con esposizione precedente ad antivirali anti-HCV ad azione diretta
Nei pazienti che non rispondono al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir, si osserva, nella maggior parte dei casi, una selezione di mutazioni dell'NS5A associate a resistenza che riducono in misura significativa la suscettibilità a ledipasvir (vedere paragrafo 5.1). Dati limitati indicano che queste mutazioni dell'NS5A non presentano reversione al follow-up a lungo termine. Al momento non vi sono dati a supporto dell'efficacia di una ripetizione del trattamento nei pazienti che non hanno risposto a ledipasvir/sofosbuvir con un successivo regime contenente un inibitore dell'NS5A. Parimenti, al momento non vi sono dati a supporto dell'efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti che non hanno risposto a una terapia precedente comprendente un inibitore della proteasi NS3/4A. Questi pazienti possono quindi necessitare di un trattamento con altre classi di medicinali per l'eliminazione dell'infezione da HCV. Pertanto, si consideri l'opportunità di un trattamento prolungato per i pazienti con successive opzioni di ripetizione del trattamento incerte.
Compromissione renale
I dati sulla sicurezza nei pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) e con ESRD che richiede emodialisi, sono limitati. Harvoni può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Quando Harvoni è usato in associazione con ribavirina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min (vedere paragrafo 5.2).
Adulti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto
L'efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 con cirrosi scompensata e/o in attesa di trapianto di fegato o in fase post-trapianto non è stata studiata. Il trattamento con Harvoni deve essere guidato dalla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
Uso con induttori moderati della P-gp
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell'intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di Ledipasvir + Sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Uso con alcuni regimi antiretrovirali per l'HIV
Harvoni ha dimostrato di aumentare l'esposizione a tenofovir, in particolare quando usato insieme a un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Harvoni e della compressa combinata a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato assunti congiuntamente a un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir) devono essere presi in considerazione, specialmente nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Harvoni congiuntamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse associate a tenofovir. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per le raccomandazioni sul monitoraggio renale.
Uso con inibitori della HMG-CoA reduttasi
La co-somministrazione di Harvoni e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) può aumentare in misura significativa la concentrazione della statina, con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
L'uso di Harvoni non è raccomandato in pazienti pediatrici di età <3 anni perché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in tale popolazione.
Eccipienti
Harvoni contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Inoltre, contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Harvoni
Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Harvoni.
Potenziale effetto di Harvoni su altri medicinali
Ledipasvir è un inibitore in vitro del trasportatore dei farmaci P-gp e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) e può aumentare l'assorbimento intestinale dei substrati di questi trasportatori se somministrati in concomitanza.
Potenziale effetto di altri medicinali su Harvoni
Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati del trasportatore dei farmaci P-gp e della BCRP, al contrario di GS-331007.
I medicinali che sono potenti induttori della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di ledipasvir/sofosbuvir, e sono quindi controindicati con Harvoni (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell'intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Harvoni può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni.
Impatto degli antivirali ad azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato
Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, correlate all'eliminazione del virus dell'HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressivi come gli inibitori della calcineurina).
Interazioni tra Harvoni e altri medicinali
La Tabella 6 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l'intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔“ o è stato superiore “↑“ o inferiore “↓“ ai limiti di equivalenza prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con ledipasvir/sofosbuvir. La tabella non è esaustiva.
Tabella 6: Interazioni tra Harvoni e altri medicinali
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Medicinale per area terapeutica
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Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmina,b
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Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Harvoni
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MEDICINALI CHE RIDUCONO L'ACIDITÀ
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La solubilità di ledipasvir diminuisce con l'aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di ledipasvir.
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Antiacidi
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Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Aumento del pH gastrico)
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Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell'antiacido e la somministrazione di Harvoni.
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Antagonisti dei recettori H2
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Famotidina
(dose singola da 40 mg)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d
Famotidina somministrata contemporaneamente a Harvonid
Cimetidinae
Nizatidinae
Ranitidinae
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)
↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)
↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)
GS–331007
↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
(Aumento del pH gastrico)
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Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Harvoni a una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
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Famotidina
(dose singola da 40 mg)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d
Famotidina somministrata 12 ore prima di Harvonid
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
GS–331007
↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
(Aumento del pH gastrico)
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Inibitori della pompa protonica
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Omeprazolo
(20 mg una volta al giorno)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c
Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Harvoni
Lansoprazoloe
Rabeprazoloe
Pantoprazoloe
Esomeprazoloe
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)
↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)
↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)
GS–331007
↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)
↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
(Aumento del pH gastrico)
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Gli inibitori della pompa protonica a dosi paragonabili a 20 mg di omeprazolo possono essere somministrati contemporaneamente a Harvoni. Gli inibitori della pompa protonica non devono essere assunti prima di Harvoni.
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ANTIARITMICI
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Amiodarone
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Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, sofosbuvir e ledipasvir non noto.
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La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica.
Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Harvoni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
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Digossina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Digossina
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Inibizione della P-gp)
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La co-somministrazione di Harvoni con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Harvoni.
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ANTICOAGULANTI
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Dabigatran etexilato
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Dabigatran
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Inibizione della P-gp)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Harvoni. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran.
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Antagonisti della vitamina K
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Interazione non studiata.
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Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell'INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni.
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ANTICONVULSIVI
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Fenobarbital
Fenitoina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
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Carbamazepina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
Cmin (NA)
GS–331007
↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
Cmin (NA)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
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Oxcarbazepina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con oxcarbazepina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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ANTIMICOBATTERICI
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)d
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Effetto osservato:
Ledipasvir
↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
GS–331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
(Induzione della P-gp)
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Rifabutina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
Cmin (NA)
GS–331007
↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
Cmin (NA)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
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Rifapentina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con rifapentina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. Tale co-somministrazione non è raccomandata.
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SEDATIVI/IPNOTICI
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Midazolam (dose singola da 2,5 mg)/
ledipasvir (dose singola da 90 mg)
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)
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Effetto osservato:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)
↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)
(Inibizione di CYP3A)
Midazolam
↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)
↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)
(Induzione di CYP3A)
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o midazolam.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
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Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Efavirenz
↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)
↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)
Emtricitabina
↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)
↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Tenofovir
↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)
↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)
↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
Ledipasvir
↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)
↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
GS–331007
↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)
↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)
↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato.
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Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Emtricitabina
↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)
↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
Rilpivirina
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)
↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)
Tenofovir
↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)
↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)
↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)
↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)
↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)
GS–331007
↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)
↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)
↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato.
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Abacavir/ lamivudina
(600 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Abacavir
↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)
Lamivudina
↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)
↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)
↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)
↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)
↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)
↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)
GS–331007
↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)
↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o abacavir/ lamivudina.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI DELL'HIV
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Atazanavir potenziato con ritonavir
(300 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)
↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)
↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)
↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)
↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
GS–331007
↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)
↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)
↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o atazanavir (potenziato con ritonavir).
Per l'associazione di tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, vedere in basso.
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Atazanavir potenziato con ritonavir (300 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
Somministrati contemporaneamentef
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Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)
↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)
↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
Emtricitabina
↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)
↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
Tenofovir
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)
↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)
↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)
↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)
↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)
↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)
GS–331007
↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)
↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)
↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)
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Quando somministrato con tenofovir disoproxil fumarato utilizzato congiuntamente ad atazanavir/ritonavir, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
Anche le concentrazioni di atazanavir sono aumentate ed esiste il rischio di un aumento dei livelli di bilirubina/ittero. Il rischio è ancora maggiore se ribavirina è utilizzata come parte del trattamento anti-HCV.
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Darunavir potenziato con ritonavir
(800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Darunavir
↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)
↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)
↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)
↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)
↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o darunavir (potenziato con ritonavir).
Per l'associazione di tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir, vedere in basso.
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Darunavir potenziato con ritonavir
(800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)
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Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
GS–331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
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Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
Somministrati contemporaneamentef
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Darunavir
↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)
↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)
↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)
↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
Emtricitabina
↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)
↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)
Tenofovir
↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)
↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)
↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)
↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)
GS–331007
↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)
↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)
↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)
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Quando somministrato con darunavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Lopinavir potenziato con ritonavir + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Lopinavir
↑ Ritonavir
↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
↑ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Quando somministrato con lopinavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Tipranavir potenziato con ritonavir
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con tipranavir (potenziato con ritonavir) riduca la concentrazione di ledipasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. La co-somministrazione non è raccomandata.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL'INTEGRASI
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Raltegravir
(400 mg due volte al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Raltegravir
↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)
↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)
Ledipasvir
↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)
↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o raltegravir.
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Raltegravir
(400 mg due volte al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
GS–331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)
↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
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Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
Effetto osservato:
Elvitegravir
↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)
↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)
↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
Cobicistat
↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)
↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)
↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)
↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)
GS–331007
↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)
↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)
↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)
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Quando somministrato con elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Dolutegravir
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Dolutegravir
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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INTEGRATORI VEGETALI
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Iperico
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3).
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INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
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Rosuvastatinag
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↑ Rosuvastatina
(Inibizione dei trasportatori dei farmaci OATP e BCRP)
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La co-somministrazione di Harvoni con rosuvastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di rosuvastatina (aumento di diverse volte dell'AUC), con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. Harvoni è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3).
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Pravastatinag
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↑ Pravastatina
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La co-somministrazione di Harvoni con pravastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di pravastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia. In questi pazienti è raccomandato un controllo clinico e biochimico e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).
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|
Altre statine
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Effetto atteso:
↑ Statine
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Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Harvoni deve essere presa in considerazione una riduzione della dose delle statine e le reazioni avverse delle statine devono essere monitorate con attenzione (vedere paragrafo 4.4).
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ANALGESICI NARCOTICI
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Metadone
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Ledipasvir
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o metadone.
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Metadone
(terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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R-metadone
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-metadone
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)
GS–331007
↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
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IMMUNOSOPPRESSIVI
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Ciclosporinag
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Ledipasvir
↔ Ciclosporina
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o ciclosporina all'inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di ciclosporina.
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Ciclosporina
(dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h
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Ciclosporina
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
GS–331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
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Tacrolimus
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Ledipasvir
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o tacrolimus all'inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.
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Tacrolimus
(dose singola da 5 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h
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Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
GS–331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
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CONTRACCETTIVI ORALI
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Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Norelgestromina
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)
Etinil estradiolo
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.
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Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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Norelgestromina
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Etinil estradiolo
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
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a Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica dei farmaci co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.
b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.
c Somministrato come Harvoni.
d Assenza di interazione farmacocinetica nell'intervallo 70-143%.
e Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.
f La somministrazione sfalsata (a distanza di 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e Harvoni ha fornito risultati simili.
g Questo studio è stato condotto in presenza di altri due antivirali ad azione diretta.
h Limite di bioequivalenza/equivalenza all'80-125%.
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Harvoni" insieme ad altri farmaci come “Amiodar - Compressa”, “Amiodarone Cloridrato Bioindustria L.I.M.”, “Amiodarone EG”, “Amiodarone Hikma”, “Amiodarone Mylan”, “Amiodarone Ratiopharm Italia”, “Amiodarone Sandoz”, “Amiodarone Zentiva”, “Amiodar - Soluzione (uso Interno)”, “Asadrox”, “Ascriptin”, “Aurantin - Soluzione (uso Interno)”, “Aurozeb”, “Borghes”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva - Compressa A Rilascio Modificato”, “Cholecomb”, “Citrato Espresso Gabbiani”, “Coaredam”, “Colcardiol”, “Colfri”, “Compuna”, “Cordarone - Compressa”, “Cordarone - Soluzione (uso Interno)”, “Crativ”, “Crestor”, “Dilivas”, “Dintoina”, “Dintoinale”, “Exorta”, “Ezateros”, “Fenitoina Hikma”, “Fenobarbitale Sodico Salf”, “Firacrono”, “Gamibetal Complex”, “Gardenale”, “Koleros”, “Lipidover”, “Luminale - Compressa”, “Luminale - Soluzione (uso Interno)”, “Maalox - Compressa”, “Maalox - Compressa Masticabile”, “Maalox Plus - Compressa Masticabile”, “Maalox Plus - Sospensione”, “Maalox - Sospensione”, “Magnesia Bisurata Aromatic”, “Magnesia Effervescente Sella”, “Magnesia S. Pellegrino”, “Maoris”, “Miastina”, “Mycobutin”, “Mysoline”, “Oxcarbazepina Tecnigen - Compresse Rivestite”, “Provisacor”, “Quiloga”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Rosastin”, “Rosetem”, “Rosuasa”, “Rosulod”, “Rosumibe”, “Rosuvastatina Abc Farmaceutici”, “Rosuvastatina ABC”, “Rosuvastatina Accord”, “Rosuvastatina Adamed Pharma”, “Rosuvastatina Adamed”, “Rosuvastatina Almus”, “Rosuvastatina Alter”, “Rosuvastatina Aristo”, “Rosuvastatina Aurobindo”, “Rosuvastatina Doc Generici”, “Rosuvastatina E Ezetimibe Doc”, “Rosuvastatina E Ezetimibe Sandoz”, “Rosuvastatina E Ezetimibe Teva”, “Rosuvastatina EG”, “Rosuvastatina HCS”, “Rosuvastatina Mylan”, “Rosuvastatina Pensa”, “Rosuvastatina Sandoz”, “Rosuvastatina Sun”, “Rosuvastatina Tecnigen”, “Rosuvastatina Teva”, “Rosuvastatina Zentiva”, “Rozamlad”, “Rozeiond”, “Rozetimad”, “Simestat”, “Snaptag”, “Stadmycin”, “Staros”, “Suvamod”, “Tasavos”, “Tegretol”, “Tekvas”, “Tolep”, “Zigabal - Compressa”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Quando Harvoni è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al termine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di ledipasvir, sofosbuvir o Harvoni in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti di tossicità riproduttiva. Con ledipasvir o sofosbuvir non sono stati osservati effetti significativi sullo sviluppo fetale nel ratto e nel coniglio. Non è stato tuttavia possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all'esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Harvoni durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di ledipasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Harvoni non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di Harvoni sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di ledipasvir o sofosbuvir sulla fertilità.
In caso di co-somministrazione di ribavirina con Harvoni, si applicano le controindicazioni relative all'uso di ribavirina durante la gravidanza e l'allattamento (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Harvoni (somministrato da solo o in associazione con ribavarina) non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti che l'affaticamento è stato più comune nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Harvoni
Riassunto del profilo di sicurezza negli adulti
La valutazione della sicurezza di Harvoni si basa principalmente sui dati raggruppati di studi clinici di fase 3 senza un controllo, condotti su 1952 pazienti che hanno ricevuto Harvoni per 8, 12 o 24 settimane (inclusi 872 pazienti che hanno ricevuto Harvoni in associazione a ribavirina).
La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi è stata di 0%, <1% e 1% per i pazienti che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane e di <1%, 0% e 2% per i pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane.
Negli studi clinici, affaticamento e cefalea sono stati più comuni nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo. Quando ledipasvir/sofosbuvir è stato studiato in associazione con ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequenti nei confronti della terapia di associazione ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto per ribavirina, senza che la frequenza o la severità delle reazioni avverse al farmaco previste fossero aumentate.
Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riscontrate con Harvoni (Tabella 7). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).
Tabella 7: Reazioni avverse al farmaco riscontrate con Harvoni
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Frequenza
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Reazione avversa al farmaco
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Patologie del sistema nervoso:
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Molto comune
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cefalea
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
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Comune
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eruzione cutanea
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Non nota
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angioedema
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Patologie sistemiche:
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Molto comune
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affaticamento
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Adulti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto
Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina per 12 o 24 settimane in adulti con epatopatia scompensata e/o in fase post-trapianto di fegato è stato determinato in due studi in aperto (SOLAR-1 e SOLAR-2). Non sono state osservate nuove reazioni avverse al farmaco nei pazienti con cirrosi scompensata e/o in fase post-trapianto di fegato che ricevevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Benché gli eventi avversi, tra cui eventi avversi gravi, si fossero manifestati più frequentemente in questo studio rispetto agli studi che escludevano i pazienti scompensati e/o in fase post-trapianto di fegato, gli eventi avversi osservati erano quelli attesi come sequele cliniche dell'epatopatia avanzata e/o del trapianto o erano compatibili con il profilo di sicurezza noto di ribavirina (vedere paragrafo 5.1 per i dati dettagliati su questo studio).
Riduzioni dell'emoglobina fino a <10 g/dL e <8,5 g/dL durante il trattamento sono state osservate, rispettivamente, nel 39% e nel 13% dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. La somministrazione di ribavirina è stata interrotta nel 15% dei pazienti.
Gli agenti immunosoppressivi sono stati modificati nel 7% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
Pazienti con compromissione renale
In uno studio in aperto (studio 0154), ledipasvir/sofosbuvir è stato somministrato per 12 settimane a 18 pazienti con CHC di genotipo 1 e con compromissione renale severa. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con compromissione renale severa.
La sicurezza di Harvoni è stata valutata in uno studio non controllato di 12 settimane includendo 95 pazienti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4063). In tale contesto, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 è aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Harvoni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni sono basate sui dati derivanti da uno studio clinico di fase 2 in aperto (Studio 1116) che ha arruolato 226 pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 12 o 24 settimane o con ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina per 24 settimane. Le reazioni avverse osservate sono risultate coerenti con quelle osservate negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir negli adulti (vedere Tabella 7).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aritmie cardiache
Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Harvoni è usato con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Patologie della cute
Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:
Agenzia Italiana del Farmaco
Sito web:
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Harvoni
Le più alte dosi documentate di Ledipasvir + Sofosbuvir sono state, rispettivamente, 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e una singola dose di 1.200 mg. In questi studi condotti su volontari sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e le reazioni avverse sono state simili per frequenza e severità a quelle segnalate nei gruppi trattati con placebo. Gli effetti di dosi superiori non sono noti.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Harvoni. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Harvoni consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. È improbabile che l'emodialisi consenta di rimuovere una quantità significativa di ledipasvir, perché ledipasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%.
Scadenza
6 anni.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Copovidone
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
Silice anidra colloidale
Magnesio stearato
Film di rivestimento
Polivinil alcool parzialmente idrolizzato
Biossido di titanio
Macrogol
Talco
Lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110) (solo Harvoni 90 mg/400 mg compresse rivestite con film)
