Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Cholecomb

Servier Italia S.p.A.
Ultimo aggiornamento: 07/07/2022




Cos'è Cholecomb?

Cholecomb è un farmaco a base del principio attivo Rosuvastatina + Ezetimibe, appartenente alla categoria degli Ipolipemizzanti e nello specifico associazioni di varie sostanze modificatrici dei lipidi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Servier Italia S.p.A..

Cholecomb può essere prescritto con Ricetta RR - medicinali soggetti a prescrizione medica.

Confezioni

Cholecomb 10 mg + 10 mg 30 capsule rigide
Cholecomb 20 mg + 10 mg 30 capsule rigide
Cholecomb 5 mg/10 mg 30 capsule rigide

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Proterapia Hungary KFT
Concessionario: Servier Italia S.p.A.
Ricetta: RR - medicinali soggetti a prescrizione medica
Classe: A
Principio attivo: Rosuvastatina + Ezetimibe
Gruppo terapeutico: Ipolipemizzanti
Forma farmaceutica: capsula

Indicazioni

Cholecomb è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa, ma come prodotti separati.

Posologia

Posologia
Cholecomb è indicato nei pazienti adulti la cui ipercolesterolemia è adeguatamente controllata con le preparazioni a base dei monocomponenti somministrati separatamente, allo stesso dosaggio della combinazione raccomandata.
Il paziente deve seguire un'appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Cholecomb.
La dose giornaliera raccomandata è di una capsula al giorno del dosaggio indicato, a stomaco vuoto o pieno. Cholecomb non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose (se necessario) deve essere compiuto solo con i monocomponenti e dopo aver stabilito le dosi opportune è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.
Cholecomb 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg and 20 mg/10 mg capsule rigide non è indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina.
Cholecomb deve essere preso o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fornita alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessari, devono essere compiuti con monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.
Compromissione renale
Non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con una lieve o una moderata compromissione renale.
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min). L'associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare la dose.
L'uso di rosuvastatina in pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualunque dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cholecomb è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3).
Razza
Un'incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L'associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzati per incominciare il trattamento o modificare la dose.
Polimorfismi genetici
Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano questo polimorfismo è raccomandata una dose giornaliera di Cholecomb più bassa.
Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia
La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare il dosaggio.
Terapia concomitante
La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabdomiolisi) aumenta quando Cholecomb è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell'interazioni con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove è possibile, devono essere considerate altre terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Cholecomb. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Cholecomb sia inevitabile, i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l'aggiustamento delle dosi di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Uso orale
Cholecomb deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La capsula deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

Controindicazioni

Cholecomb è controindicato:
  • nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  • in pazienti con malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e ogni altro aumento di transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il normale limite superiore (ULN).
  • durante la gravidanza o l'allattamento e nelle donne in età fertile che non usano le misure contraccettive appropriate.
  • in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatina <30 ml/min).
  • in pazienti affetti da miopatia
  • in pazienti che assumono in concomitanza la ciclosporina.

(Vedere paragrafi 4.4, 4.5 and 5.2).



Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Gravi reazioni avverse cutanee
Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Cholecomb deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Cholecomb, il trattamento con Cholecomb non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.
Effetti muscolo scheletrici
Sono stati segnalati effetti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg.
Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l'utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, l'ezetimibe, qualunque statina e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti devono essere invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegabile, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8).
Misure della Creatina Chinasi
La Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente alti al basale (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK>5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.
Prima del trattamento
Cholecomb, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi. Questi fattori includono:
  • compromissione renale
  • ipotiroidismo
  • storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari
  • precedente storia di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o con fibrati
  • abuso di alcol
  • età superiore ai 70 anni
  • situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2)
  • uso concomitante di fibrati
In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
I pazienti devono immediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (>5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero ≤5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è garantito.
Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell'incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell'acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Cholecomb con Gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l'uso combinato di Cholecomb con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni.
Cholecomb non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticemia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate).
Acido fusidico
Cholecomb non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento a base di statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza muscolare , dolore o dolorabilità.
La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Cholecomb in concomitanza con acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Effetti epatici
In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3volte il normale limite superiore [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test per le funzioni epatiche 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Cholecomb.
A causa degli effetti non noti relativi all'aumento dell'esposizione all'ezetimibe, Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).
Effetti renali
In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8).
Razza
Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell'esposizione di soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Inibitori di proteasi
Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l'uso di Cholecomb nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all'inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori di proteasi. L'uso concomitante con alcuni inibitori di proteasi non è raccomandato a meno che la dose di Cholecomb non sia aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Malattia polmonare Interstiziale
Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentano il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richieda un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2.8% per la rosuvastatina e 2.3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l.
Fibrati
La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Cholecomb e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l'interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Anticoagulanti
Se Cholecomb è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'Indice Internazionale Normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Ciclosporina:
Vedere paragrafi 4.3 e 4.5.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.
Malattie epatiche e alcol
Cholecomb deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno un'anamnesi di malattie epatiche.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Controindicazioni
Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.
La co-somministrazione di Cholecomb con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17).
Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con compromissione renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un'esposizione 12 volte maggiore dell'ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.
Combinazioni non raccomandate
Inibitori di Proteasi: Sebbene l'effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). L'associazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento del dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all'associazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni.
Inibitori dei trasportatori proteici: La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Cholecomb con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5).
Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche.
Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali di 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente. Questi pazienti devono anche iniziare con la dose di rosuvastatina da 5 mg.
Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1.5 e 1.7 volte rispettivamente). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l'ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.
Acido fusidico: Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l'intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Altre Interazioni
Antiacido: La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l'antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.
La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.
Eritromicina: L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell'AUC0-t e del 30% nella Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall'incremento nella motilità intestinale dovuto all'eritromicina.
Enzimi citocromo P450: I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).
Studi preclinici hanno mostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l'ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o l'N-acetiltrasferasi.
Antagonisti della vitamina K: Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nel rapporto internazionale normalizzato (INR). L'interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell'INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell'INR.
La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi. Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l'ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se Cholecomb viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l'INR (vedere paragrafo 4.4).
Contraccettivi orali/ Terapia ormonale Sostitutiva (TOS): L'uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.
In studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).
Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Altri medicinali: In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.
In studi clinici di interazione l'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co- somministrazione. La cimetidina somministrata con l'ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell'ezetimibe.
Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata qui sotto): Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).
Tabella 1 Effetto della co-somministrazione di medicinali sull'esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati
Regime di dosaggio del medicinale interagente
Regime di dosaggio della rosuvastatina
Modifica nell'AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi
10 mg OD, 10 giorni
7,1 volte ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni
Dose singola da 5 mg
3.8 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg OD, 8 giorni
10 mg, singola dose
3,1 volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni
10 mg, singola dose
2,8 volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD
10 mg, singola dose
2,7 volte ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni
5 mg, singola dose
2,6 volte ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni
10 mg, singola dose
2,3 volte ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni
 5 mg OD, 7 giorni
 2,2 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni
20 mg OD, 7 giorni
2,1 volte ↑
Clopidogrel dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore
 20 mg, singola dose
 2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni
80 mg, singola dose
1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni
10 mg, singola dose
1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni
10 mg OD, 7 giorni
1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni
10 mg, singola dose
1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID
Non disponibile
1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni
10 mg, singola dose
1,4 volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni
 10 mg, singola dose
 
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni
40 mg, 7 giorni
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni
10 mg, singola dose
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni
10 mg, 7 giorni
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni
20 mg, singola dose
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni
80 mg, singola dose
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni
80 mg, singola dose
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni
80 mg, singola dose
20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni
20 mg, singola dose
47% ↓
* Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola.
I dati forniti con una variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L'incremento è indicato con il simbolo “↑“, nessun cambiamento con il simbolo ↔“, mentre la diminuzione con il simbolo “↓“.
** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento del dosaggio se necessario devono essere condotti con i monocomponenti e dopo aver impostato la dose opportuna è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.


Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Cholecomb" insieme ad altri farmaci come “Acido Fusidico Teva”, “Dermomycin Cort”, “Epclusa”, “Fucicort”, “Fucidin”, “Fucidin H”, “Fucimixbeta”, “Fucithalmic”, “Fusapielbeta”, “Fusicutanbeta”, “Harvoni”, “Nervaxon”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Vosevi”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati.
Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L'incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile.
Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di Rosuvastatina + Ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100 <1/10); Non Comune (≥1/1,000 <1/100); Raro (≥1/10,000 <1/1,000); Molto Raro (<1/10,000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Comuni
 Non comuni
Rari
Molto Rari
Non noti
Patologie del sistema emolinfopoietico
 
 
trombocitopenia2
 
trombocitopenia5
Disturbi del sistema immunitario
 
 
reazioni di ipersensibilità incluso angioedema2
 
ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema)5
Patologie endocrine
diabete mellito1,2
 
 
 
 
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
 
diminuzione dell'appetito3
 
 
 
Disturbi psichiatrici
 
 
 
 
depressione2,5
Patologie del sistema nervoso
cefalea2,4
capogiri2
parestesia4
 
polineuropatia2
perdita di memoria2
neuropatia periferica2
disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi)2
capogiro5
parestesia5
Patologie vascolari
 
vampate di calore3
ipertensione3
 
 
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
 
tosse3
 
 
tosse2
dispnea2,5
Patologie gastrointestinali
costipazione2
nausea2
dolore addominale3 diarrea3
flatulenza3
dispepsia3
malattia da reflusso gastroesofageo3
nausea3
bocca secca4
gastrite4
pancreatite2
 
diarrea2
pancreatite5
costipazione5
Patologie epatobiliari
 
 
aumento delle transaminasi epatiche2
ittero2
epatite2
epatite5
colelitiasi5
colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
 
prurito2,4
eruzione cutanea2,4
orticaria2,4
 
 
sindrome di Stevens-Johnson2
eritema multiforme5
reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto1connettivo
mialgia2,4
artralgia3
spasmi muscolari3
dolore al collo3
mal di schiena4
debolezza muscolare4
dolore alle estremità4
miopatia (inclusa la miosite)2
rabdomiolisi2
sindrome simil- lupoide2
lacerazione muscolare2
artralgia2
miopatia necrotizzante immuno-mediata2
disturbi tendinei, a volte complicati da rottura2
artralgia5
mialgia5
miopatia/rabdomiolisi5 (vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie
 
 
 
ematuria2
 
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
 
 
 
ginecomastia2
 
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
astenia2
affaticamento3
dolore toracico3
dolore3
astenia4
edema periferico4
 
 
edema2
astenia5
Esami diagnostici
incremento della ALT e/o della AST4
incremento della ALT e/o della AST3
incremento della CPK ematica3
Incremento della gamma-glutamiltransferasi3
test di funzionalità epatica anomala3
 
 
 

1 La frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L,

BMI>30kg/m2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.
2 Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing.
3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159).
4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co- somministrata con una statina (N=11308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361).
5 Reazioni avverse dell'ezetimibe addizionali, riportate nell'esperienza post-marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate.
Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio.
Effetti renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell'esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo.
L'ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa.
Effetti muscolo-scheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg.
Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
Effetti epatici: Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, asintomatica e transitoria.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con alcune statine:
  • Disfunzioni sessuali
  • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina.
Valori di laboratorio
In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0.5% e 0.3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l'incidenza è stata dell'1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0.4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l'interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0.2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0.1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0.1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0.4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all'ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1).
Rosuvastatina: in uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiori frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all'aumento dell'attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.
Ezetimibe:
Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni)
In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d'età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥ 3 volte LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente ) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥ 10 volte LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.
In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l'aumento del CPK (≥ 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco.
Segnalazioni delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Sovradosaggio

Non esistono dati di letteratura relativi al sovradosaggio di rosuvastatina.
Non esiste uno specifico trattamento in caso di sovradosaggio con rosuvastatina.
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani.
Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio, molti dei quali sono stati associati ad effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi.
In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto, e le funzioni epatiche e i livelli di CK accuratamente monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.


Scadenza

3 anni


Conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.


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Fonti Ufficiali



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