Inrebic

Il trattamento può essere continuato fintantoché i pazienti ne traggono un beneficio clinico. In caso di tossicità ematologiche e non ematologiche (Tabella 1) devono essere prese in considerazione modifiche della dose. Inrebic deve essere interrotto nei pazienti che non sono in grado di tollerare una dose di 200 mg al giorno.

Se si salta una dose, la successiva dose prevista deve essere assunta il giorno seguente. Evitare l'assunzione di capsule aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Le modifiche della dose per tossicità ematologiche, tossicità non ematologiche e gestione dell'encefalopatia di Wernicke (EW) sono indicate nella Tabella 1.

Prima di iniziare il trattamento e durante lo stesso, i livelli di tiamina devono essere reintegrati se sono bassi. Durante il trattamento, i livelli di tiamina devono essere valutati periodicamente (ad es. mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Qualora non sia possibile evitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4, la dose di Inrebic deve essere ridotta a 200 mg. I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es. almeno una volta a settimana) per la sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante con un forte inibitore del CYP3A4 venga interrotta, la dose di Inrebic deve essere aumentata a 300 mg una volta al giorno durante le prime due settimane dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP3A4 e, successivamente, 400 mg una volta al giorno se tollerata. Ulteriori modifiche della dose devono essere apportate secondo necessità, sulla base del monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia correlate a Inrebic.

Se la reazione avversa dovuta a Inrebic, che ha comportato una riduzione della dose, risulta controllata con una gestione efficace e la tossicità si risolve per almeno 28 giorni, il livello di dose può essere incrementato nuovamente a un grado superiore ogni mese fino a ritornare a quello iniziale. Un nuovo incremento della dose non è raccomandato se la riduzione della dose era dovuta a tossicità non ematologiche di grado 4, a un aumento di grado ≥3 dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) o di bilirubina totale oppure alla ricomparsa di una tossicità ematologica di grado 4.

* L'intervallo normale per i livelli di tiamina può differire in base ai metodi utilizzati in laboratorio.

Per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CLcr] da 15 mL/min a 29 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault [C-G]), la dose deve essere ridotta a 200 mg. Per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CLcr da 30 mL/min a 89 mL/min secondo C-G) non è raccomandata la modifica della dose iniziale. A causa del potenziale aumento dell'esposizione, i pazienti con insufficienza renale moderata preesistente potrebbero avere bisogno di un monitoraggio di sicurezza almeno una volta a settimana e, se necessario, di modifiche della dose in base alle reazioni avverse.

La farmacocinetica di Inrebic non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave. L'uso di Inrebic nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh o bilirubina totale >3 volte LSN e qualsiasi aumento dei livelli di AST) deve essere evitato. Per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (di età >65 anni).

La sicurezza e l'efficacia di Inrebic nei bambini e negli adolescenti di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Inrebic è per uso orale.

Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate. Devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e possono essere assunte con o senza cibo. La somministrazione con un pasto ricco di grassi può ridurre l'incidenza di nausea e vomito, pertanto, si raccomanda l'assunzione con cibo.

Il trattamento con Inrebic può causare anemia, trombocitopenia e neutropenia. L'emocromo completo deve essere acquisito al basale, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Inrebic non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica al basale <50 x 10⁹/L e un'ANC < 1,0 x 10⁹/L.

L'anemia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con un livello di emoglobina inferiore a 10,0 g/dL all'inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare anemia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento del livello di emoglobina). I pazienti che sviluppano anemia potrebbero dover ricorrere a trasfusioni di sangue. Prendere in considerazione una riduzione della dose per i pazienti che sviluppano anemia, in particolare per quelli che diventano dipendenti da trasfusioni di eritrociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La trombocitopenia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con bassa conta piastrinica (<100 x 10⁹/L) all'inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento della conta piastrinica) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita con trattamenti di supporto come interruzioni della dose, riduzioni della dose e/o trasfusioni di piastrine se necessario. I pazienti devono essere informati circa il maggior rischio di sanguinamento associato alla trombocitopenia.

La neutropenia è risultata generalmente reversibile ed è stata gestita sospendendo temporaneamente il trattamento con Inrebic (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse che si manifestano nei pazienti trattati con Inrebic. La maggior parte delle reazioni avverse è di grado 1 o 2 e di solito si manifestano entro le prime 2 settimane di trattamento. Considerare la possibilità di somministrare un'adeguata terapia profilattica con antiemetici (ad es. antagonisti del recettore 5-HT3) durante il trattamento con Inrebic. Trattare immediatamente la diarrea con medicinali antidiarroici non appena compaiono i primi sintomi. Per i casi di nausea, vomito e diarrea di grado ≥3 che non rispondono alle misure di supporto entro 48 ore, la somministrazione di Inrebic deve essere interrotta fino a risoluzione al grado ≤1/al basale. La somministrazione deve essere riavviata alla dose di 100 mg al giorno al di sotto dell'ultima dose somministrata. I livelli di tiamina devono essere monitorati e reintegrati ove necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti dei livelli di ALT e AST ed è stato segnalato un caso di insufficienza epatica. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio della funzione epatica al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Gli aumenti dei livelli di ALT e AST sono risultati generalmente reversibili con modifiche della dose o l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di amilasi e/o lipasi ed è stato segnalato un caso di pancreatite. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di amilasi e lipasi al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Per aumenti di grado ≥3 dei livelli di amilasi e/o lipasi, si raccomandano modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Aumento della creatinina

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di creatinina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di creatinina al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. In caso di compromissione renale grave (CLcr da 15 mL/min a 29 mL/min secondo C-G), sono raccomandate modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione concomitante di Inrebic con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione a Inrebic. La maggiore esposizione a Inrebic può aumentare il rischio di reazioni avverse. Al posto di forti inibitori del CYP3A4, valutare la somministrazione di terapie alternative che non inibiscono l'attività del CYP3A4 in maniera significativa. Qualora gli inibitori forti del CYP3A4 non possano essere sostituiti, la dose di Inrebic deve essere ridotta quando somministrato con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir). I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es. almeno una volta a settimana) per la sicurezza. La somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4 può richiedere un attento monitoraggio della sicurezza e, se necessario, modifiche della dose in base alle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l'esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che sono induttori forti o moderati del CYP3A4(ad es. fenitoina, rifampicina, efavirenz) possono ridurre l'esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con un substrato del CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina), del CYP2C19 (ad es. omeprazolo, S-mefenitoina) o del CYP2D6 (ad es. metoprololo, destrometorfano), le modifiche della dose dei medicinali somministrati in concomitanza devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia (vedere paragrafo 4.5).

Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con agenti che sono escreti per via renale tramite trasportatori di cationi organici (OCT)2 e proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1/2-K (es. metformina), si deve usare cautela e le modifiche alla dose si devono apportare secondo necessità (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di fattori di crescita emopoietici con Inrebic non è stato studiato. La sicurezza e l'efficacia di queste somministrazioni concomitanti non sono note (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).

L'esperienza nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Negli studi clinici, il 13,8% (28/203) dei pazienti trattati con Inrebic aveva un'età ≥75 anni e le reazioni avverse gravi e le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificate con maggiore frequenza.

Inrebic capsule contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“.

La somministrazione concomitante di fedratinib con il substrato del CYP3A4, midazolam (2 mg), il substrato del CYP2C19, omeprazolo (20 mg) e il substrato del CYP2D6, metoprololo (100 mg) aumenta l'AUC_inf di midazolam, omeprazolo e metoprololo di 3,8, 2,8, 1,8 volte e le concentrazioni al picco (C_max) di 1,8, 1,1 e 1,6 volte, rispettivamente.

Pertanto, eventuali modifiche della dose di medicinali che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o del CYP2D6 devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia.

Negli studi in vitro, fedratinib inibisce la glicoproteina P(P-gp), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), MATE1 e MATE2-K, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 e OCT2. La somministrazione concomitante di una singola dose di fedratinib (600 mg) con una singola dose di digossina (substrato di P-gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrato di OATP1B1/1B3 e BCRP: 10 mg), e metformina (substrato di OCT2 e MATE1/2-K: 1000 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'AUC_inf di digossina, rosuvastatina, e metformina. La clearance renale della metformina è diminuita del 36% in presenza di fedratinib.

L'effetto farmacodinamico ipoglicemizzante della metformina in presenza di fedratinib appare ridotto, con l'AUC_0-3h del glucosio superiore del 17%. Si deve usare cautela e si devono apportare modifiche alla dose secondo necessità per gli agenti che sono escreti per via renale tramite OCT2 e MATE1/2-K.

L'uso concomitante di fattori di crescita emopoietici e fedratinib non è stato studiato. Non è noto se l'inibizione di JAK ad opera di fedratinib riduca l'efficacia dei fattori di crescita emopoietici o se i fattori di crescita emopoietici influenzino l'efficacia di fedratinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non esistono dati relativi all'effetto di fedratinib sulla fertilità nell'uomo. Non esistono dati relativi agli effetti sulla fertilità negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

MedDRA = Dizionario medico delle attività regolatorie

SMQ = quesito MedDRA standardizzato (un raggruppamento di vari termini preferiti MedDRA per acquisire un concetto medico).

^a La frequenza si basa sul valore di laboratorio.

^b Sanguinamento include qualsiasi tipologia associata a trombocitopenia che richiede un intervento clinico. Il sanguinamento viene valutato utilizzando i termini di emorragia dell'SMQ MedDRA (ambito ampio).

Casi gravi di encefalopatia, compreso 1 caso confermato di encefalopatia di Wernicke, sono stati segnalati nell'1,3% (8/608) dei pazienti trattati con Inrebic nell'ambito di studi clinici; 7 pazienti stavano assumendo Inrebic a una dose di 500 mg al giorno prima della comparsa delle evidenze neurologiche e presentavano fattori predisponenti come malnutrizione, eventi avversi gastrointestinali e altri fattori di rischio che potrebbero portare a una carenza di tiamina. In un paziente trattato con Inrebic a una dose di 400 mg è stata riscontrata encefalopatia epatica. La maggior parte degli eventi si è risolta con qualche sintomo neurologico residuo, tra cui perdita di memoria, disturbo cognitivo e capogiro, fatta eccezione per un caso fatale (1/608; 0,16%). Si trattava di un paziente con carcinoma della testa e del collo, metastasi cerebrali, difficoltà a mangiare e perdita di peso che aveva ricevuto Fedratinib 500 mg in uno studio per un'altra indicazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione, e il paragrafo 4.9).

Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con Inrebic. Tra i pazienti affetti da MF trattati con 400 mg di Inrebic, la diarrea si è verificata nel 68% dei pazienti, la nausea nel 62% dei pazienti e il vomito nel 45% dei pazienti. Casi di diarrea, nausea e vomito di grado 3 si sono verificati nel 5%, 0,5% e 2% dei pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa di nausea, vomito e diarrea di qualsiasi grado è stato di 2 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 settimane dall'inizio del trattamento. Interruzioni e riduzioni della dose dovute a tossicità gastrointestinali sono state segnalate nell'11% e nel 9% dei pazienti, rispettivamente.

L'interruzione permanente di Inrebic 400 mg a causa di tossicità gastrointestinali si è verificata nel 4% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 52% dei pazienti ha sviluppato anemia di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento di anemia di grado 3 è stato di circa 60 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 4 mesi dall'inizio del trattamento. Trasfusioni di eritrociti sono state somministrate al 58% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg e l'interruzione permanente di Inrebic 400 mg dovuta all'anemia si è verificata nell'1,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 14% e il 9% dei pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3 e grado 4, rispettivamente. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento di trombocitopenia di grado 3 o 4 è stato di circa 70 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 7 mesi dall'inizio del trattamento. Trasfusioni di piastrine sono state somministrate al 9% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg. Casi di sanguinamento (associato a trombocitopenia) che hanno reso necessario un intervento clinico si sono verificati nell'11% dei pazienti. L'interruzione permanente del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nel 3% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Casi di neutropenia di grado 4 si sono verificati nel 3,5% dei pazienti e l'interruzione della dose dovuta alla neutropenia è stata riportata nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Aumenti nei livelli di ALT e AST (tutti i gradi) si sono verificati rispettivamente nel 52% e 59% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg, mentre con casi di grado 3 o 4 rispettivamente nel 3% e 2%,. Il tempo mediano alla comparsa dell'episodio di aumento delle transaminasi di qualsiasi grado è stato di circa 1 mese, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Casi di aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi (tutti i gradi) si sono verificati nel 24% e 40%, rispettivamente, dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic. La maggior parte di questi eventi è stato di grado 1 o 2, con casi di grado 3/4, rispettivamente, nel 2,5% e 12% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Il tempo mediano all'insorgenza dell'episodio di aumento dei livelli di amilasi o lipasi di qualsiasi grado è stato di 16 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. L'interruzione permanente del trattamento a causa dell'aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi si è verificata nell'1,0% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Aumenti della creatinina (tutti i gradi) si sono verificati nel 74% dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic 400 mg. Questi aumenti sono stati eventi generalmente asintomatici di grado 1 o 2, con aumenti di grado 3 osservati nel 3% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza dell'episodio di aumento dei livelli di creatinina di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Interruzioni e riduzioni della dose dovute all'aumento dei livelli di creatinina sono state segnalate nell'1% e nello 0,5% dei pazienti, rispettivamente.

L'interruzione permanente del trattamento a causa dell'aumento dei livelli di creatinina si è verificata nell'1,5% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.