Epirubicina AHCL

• Carcinoma della mammella
• Tumore gastrico

• Del carcinoma della vescica a cellule papillari transizionali
• Del carcinoma in-situ della vescica
• Della profilassi delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo intervento di resezione transuretrale

• Carcinoma polmonare a piccole cellule (non trattato precedentemente): 120 mg/m² giorno 1, ogni 3 settimane.

• Pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, altre antracicline o antracendioni.
• Allattamento.

• Pazienti con persistente mielodepressione
• Compromissione epatica grave
• Insufficienza miocardica grave
• Infarto miocardico recente
• Grave aritmia
• Precedenti trattamenti con dosi cumulative massime di epirubicina e/o altre antracicline e antracendioni (vedere paragrafo 4.4)
• Pazienti con infezioni sistemiche acute
• Angina pectoris instabile
• Miocardiopatia.

• Infezioni delle vie urinarie
• Tumori invasivi che penetrano nella vescica
• Problemi di cateterizzazione
• Infiammazione della vescica
• Ematuria

Generali
Epirubicina Cloridrato deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell'impiego di terapia citotossica.

I pazienti devono riprendersi dalle tossicità acute (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia, e infezioni generalizzate) del precedente trattamento citotossico prima di iniziare il trattamento con l'epirubicina cloridrato.

Durante il trattamento con alte dosi di epirubicina cloridrato (ad esempio, ≥ 90 mg/m² ogni 3 o 4 settimane) che provoca eventi avversi generalmente simili a quelli osservati a dosi standard (<90 mg/m² ogni 3 o 4 settimane), la gravità di neutropenia e stomatite/infiammazioni della mucosa potrebbe essere aumenta. Il trattamento con dosi elevate di epirubicina cloridrato richiede una particolare attenzione per le possibili complicazioni cliniche dovute a profonda mielodepressione.

Funzione cardiaca - La cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che si può manifestare con eventi immediati (cioè, acuti) o tardivi (cioè, ritardati).

Eventi immediati (cioè, acuti). La cardiotossicità immediata dell'epirubicina cloridrato consiste principalmente in tachicardia sinusale e/o alterazioni del tracciato dell'elettrocardiogramma (ECG) come alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Sono stati inoltre segnalati tachiaritmie, incluse contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare e bradicardia, oltre a blocco atrioventricolare e blocco di branca. In genere questi effetti non predicono lo sviluppo successivo di cardiotossicità ritardata, sono raramente di importanza clinica e non sono generalmente una considerazione per l'interruzione del trattamento con l'epirubicina cloridrato.

Eventi tardivi (cioè ritardati) – Generalmente la cardiotossicità ritardata si sviluppa tardi nel corso della terapia con l'epirubicina cloridrato o entro 2-3 mesi dalla fine del trattamento, ma sono stati anche segnali eventi che si manifestano più tardi (da diversi mesi a anni dopo il completamento del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta mediante una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e/o segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, asciti, versamento pleurico e ritmo di galoppo. L'ICC potenzialmente fatale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità che limita le dosi cumulative del farmaco.

Il rischio di sviluppare ICC aumenta rapidamente con l'aumento delle dosi cumulative totali di epirubicina cloridrato superiori a 900 mg/m², questa dose cumulativa deve essere superata solo con estrema cautela (vedere paragrafo 5.1).

La funzione cardiaca deve essere valutata prima che i pazienti siano sottoposti al trattamento con l'epirubicina cloridrato e deve essere monitorata durante tutta la terapia per minimizzare il rischio di una grave compromissione cardiaca. Tale rischio può essere ridotto con un monitoraggio regolare della FEVS durante il trattamento con immediata interruzione dell'epirubicina cloridrato al comparire del primo segno di compromissione della funzione. Il metodo quantitativo idoneo al controllo regolare della funzione cardiaca (valutazione della FEVS) comprende l'angioscintigrafia MUGA o l'ecocardiografia (ECO). La valutazione della funzione cardiaca al basale con un elettrocardiogramma (ECG) o un'angioscintigrafia MUGA scan o un'ECO è consigliata, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per una maggiore cardiotossicità. La valutazione ripetuta della FEVS con l'angioscintigrafia MUGA o l'ecocardiografia, deve essere effettuata soprattutto con dosi cumulative più alte di antraciclina. La tecnica impiegata per l'accertamento deve essere coerente durante tutto il periodo di follow-up.

Dato il rischio di cardiomiopatia, una dose cumulativa di 900 mg/m² di epirubicina cloridrato deve essere superata soltanto con estrema cautela.

I fattori di rischio per la tossicità cardiaca comprendono una malattia cardiovascolare in atto o silente, una terapia radiante precedente o concomitante sull'area mediastinica/pericardica, una precedente terapia con altre antracicline o antracendioni, l'uso concomitante di altri farmaci che possono sopprimere la contrattilità cardiaca o di farmaci cardiotossici (ad es. trastuzumab) (vedere paragrafo 4.5) con un rischio maggiore negli anziani.

È stata osservata insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA] class II-IV) in pazienti che ricevevano terapia di trastuzumab da solo o in combinazione con antracicline come epirubicina cloridrato. Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a morte.

Trastuzumab e antracicline come epirubicina non devono essere usate attualmente in combinazione con eccezione degli studi clinici sotto controllo regolati con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hanno ricevuto precedentemente antracicline sono a rischio di cardiotossicità con il trattamento con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto a quello dell'uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

È stato riportato che il trastuzumab ha una emivita variabile e trastuzumab può permanere in circolo per un periodo di tempo fino a 7 mesi. Pertanto, il medico deve evitare una terapia a base di antracicline per un periodo fino a 7 mesi dopo l'interruzione di trastuzumab ove possibile. Se non è possibile, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.5).

Se si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica durante la terapia con trastuzumab in seguito a terapia con epirubicina cloridrato, la cura standard per questo scopo deve essere applicata.

Il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente stretto nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità con l'epirubicina cloridrato si può verificare a basse dosi cumulative anche se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco. È probabile che la tossicità dell'epirubicina cloridrato e di altre antracicline o antracendioni sia additiva.

Tossicità ematologica Come con altri farmaci citotossici, l'epirubicina cloridrato può indurre la mielodepressione. I profili ematologici devono essere valutati prima e durante ogni ciclo di terapia con l'epirubicina cloridrato, compresa la conta differenziale dei globuli bianchi (GB). La tossicità ematologica dell'epirubicina cloridrato si manifesta prevalentemente con leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose-dipendenti, che rappresentano le manifestazioni più comuni di tossicità dose-limitante di questo farmaco. La leucopenia e la neutropenia sono più gravi con i regimi a dosi elevate, e raggiungono il nadir nella maggior parte dei casi tra 10 e 14 giorni successivi alla somministrazione del farmaco; questo effetto è normalmente transitorio e le conte dei GB/neutrofili ritornano ai valori normali nella maggior parte dei casi entro il 21° giorno. Possono anche insorgere trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della mielodepressione grave comprendono febbre, infezione, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o morte.

Leucemia secondaria – È stata segnalata leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati con antracicline, inclusa l'epirubicina cloridrato. La leucemia secondaria è più comune quando questi farmaci vengono somministrati in associazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in associazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con farmaci citotossici, o quando le dosi delle antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni (Vedere paragrafo 5.1).

Gastrointestinali – L'epirubicina cloridrato è emetogena. L'infiammazione della mucosa/stomatite insorge in genere presto dopo la somministrazione del farmaco e, se grave, può progredire nel corso di alcuni giorni a ulcerazioni mucosali. La maggior parte dei pazienti si riprende da questo evento avverso entro la terza settimana di terapia.

Funzionalità epatica - La principale via di eliminazione dell'epirubicina cloridrato è il sistema epatobiliare. La bilirubina sierica totale e i livelli di AST devono essere valutati prima e durante il trattamento con l'epirubicina cloridrato. I pazienti con elevati livelli di bilirubina o AST possono evidenziare una più lenta clearance del farmaco con un aumento della tossicità globale. Dosi più basse sono raccomandate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono ricevere l'epirubicina cloridrato (vedere paragrafo 4.3).

Funzione renale - La creatinina sierica deve essere valutata prima e durante la terapia. L'aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con creatinina sierica > 5 mg/dl (vedere paragrafo 4.2).

Effetti al sito di iniezione - Flebosclerosi può derivare da una iniezione in un piccolo vaso o iniezioni ripetute nella stessa vena. Seguendo le procedure di somministrazione raccomandate si può minimizzare il rischio di flebite/tromboflebite al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.2).

Stravaso - Lo stravaso di epirubicina cloridrato dalla vena durante l'iniezione intravenosa può causare dolore locale, gravi lesioni del tessuto (vescicazione, grave cellulite) e necrosi. In caso di segni o sintomi da stravaso durante la somministrazione endovenosa di epirubicina cloridrato, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. L'effetto avverso di stravaso delle antracicline può essere prevenuto o ridotto attraverso l'uso immediato di uno specifico trattamento ad es. dexrazoxano (si prega di fare riferimento alle relative etichette per l'uso). Il dolore del paziente può essere alleviato raffreddando l'area e tenendola fresca usando acido ialuronico e DMSO. Il paziente deve essere strettamente monitorato durante il successivo periodo di tempo, dato che si può verificare necrosi dopo parecchie settimane dopo che si è verificato stravaso, un chirurgo plastico deve essere consultato al fine di una possibile escissione.

Altro - Come con altri agenti citotossici, tromboflebiti e fenomeni tromboembolici, inclusa l'embolia polmonare (in alcuni casi fatali), sono stati casualmente riportati con l'uso di epirubicina cloridrato.

Sindrome da lisi tumorale – L'epirubicina cloridrato può indurre iperuricemia a causa dell'esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule neoplastiche indotta dal farmaco (sindrome da lisi tumorale). I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere valutati dopo l'inizio del trattamento. L'idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.
Effetti immunosoppressivi/aumento della suscettibilità alle infezioni – La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina cloridrato, può provocare infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.5). Devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi in pazienti che ricevono epirubicina. Vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a questi vaccini può essere inferiore.
Sistema riproduttivo: l'epirubicina cloridrato può causare genotossicità. Uomini e donne trattati con l'epirubicina cloridrato devono adottare opportune misure contraccettive. I pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento della terapia devono essere avvisati di ottenere consulenza genetica, se appropriata e disponibile.
Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altre vie di somministrazione.
Via di somministrazione endovescicale – La somministrazione di epirubicina cloridrato può dar luogo a sintomi di cistite chimica (quali disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, disagio della vescica, necrosi della parete vescicale) e costrizione della vescica. Particolare attenzione è richiesta per i problemi legati alla cateterizzazione (ad es. l'ostruzione uretrale dovuta a grossi tumori endovescicali).

Via di somministrazione endoarteriosa – La somministrazione endoarteriosa dell'epirubicina cloridrato (embolizzazione arteriosa transcatetere per le terapie localizzate o regionali del carcinoma epatocellulare primario o delle metastasi epatiche) può produrre (oltre alla tossicità sistemica qualitativamente simile a quella osservata dopo la somministrazione endovenosa dell'epirubicina cloridrato) eventi localizzati o regionali, comprendenti ulcere gastro-duodenali (probabilmente dovute al reflusso dei farmaci nell'arteria gastrica) e restringimento dei dotti biliari a causa di colangite sclerosante indotta da farmaci. Questa via di somministrazione può avere come conseguenza la necrosi estesa del tessuto perfuso.

Eccipiente (i) di cui il medico deve essere a conoscenza:
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.