Enalapril + Idroclorotiazide Mylan

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Questa associazione a dose fissa è indicata in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con enalapril in monoterapia.

Questa dose fissa può anche sostituire l'associazione di 20 mg di enalapril maleato e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti in terapia stabilizzata con i singoli principi attivi somministrati come farmaci distinti con il medesimo rapporto (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Questa associazione in dose fissa non è adatta come terapia iniziale.

La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno.

Può essere raccomandata la titolazione della dose personalizzata con entrambi i principi attivi.

Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia con ACE-inibitore alla associazione fissa.

Nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min e < 80 ml/min, enalapril/idroclorotiazide 20 mg/12.5 mg deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. In questi soggetti sono preferibili i diuretici dell'ansa rispetto ai tiazidi. La dose di enalapril maleato e idroclorotiazide deve essere tenuta quanto più bassa possibile (vedere paragrafo 4.4).

Potassio e creatinina devono essere monitorati periodicamente in questi pazienti, ad es. ogni 2 mesi quando il trattamento è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min, vedere paragrafo 4.3.

Nei pazienti con deplezione di sodio/volume, la dose iniziale è di 5 mg di enalapril o meno. Si raccomanda un'introduzione individuale e progressiva di Enalapril + Idroclorotiazide.

Studi clinici hanno dimostrato che l'efficacia e la tollerabilità della somministrazione concomitante di enalapril maleato e idroclorotiazide sono state simili nei pazienti ipertesi anziani e in quelli più giovani.

In caso di danno renale fisiologico, la titolazione con enalapril da solo è consigliata prima di utilizzare la combinazione fissa.

L'efficacia e la sicurezza di Enalapril e Idroclorotiazide Mylan non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Per somministrazione orale, con o senza cibo.

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril/idroclorotiazide, l'ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti deve essere eseguita regolarmente la determinazione degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Si deve prestare particolare attenzione in pazienti con cardiopatia ischemica o con una patologia cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, può essere osservata ipotensione sintomatica.

È più probabile che ciò accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatriemia o dal danno renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di enalapril/idroclorotiazide e/o del diuretico viene aggiustata.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l'espansione della volemia.

Il trattamento con enalapril/idroclorotiazide può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di enalapril.

Enalapril/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) fino a che la titolazione di enalapril non mostri che sia necessario il dosaggio presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina quando l'enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico (vedere paragrafo 4.4). Se ciò accade la terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta. Questa circostanza può aumentare la possibilità di una stenosi dell'arteria renale di base (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di enalapril/idroclorotiazide in associazione con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete o con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.4).

Non si può escludere che possa insorgere iperkaliemia in seguito all'associazione di enalapril con un diuretico a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Generalmente l'associazione di litio con enalapril e farmaci diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l'efficacia di questo prodotto non sono state dimostrate in studi controllati nei bambini.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa.

L'insufficienza renale è stata segnalata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata precocemente ed adeguatamente trattata, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina devono essere parte della normale pratica medica per questi pazienti.

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c'è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita della funzione renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa stretta sorveglianza medica e la funzione renale deve essere monitorata.

Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con enalapril pertanto non è raccomandato.

L'uso di enalapril non è indicato in pazienti che richiedono dialisi in quanto affetti da insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE- inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e privi di altre complicazioni, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collagene a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono l'insufficienza renale, il peggioramento della funzione renale, l'età (> 70 anni), il diabete mellito, gli eventi che sopraggiungono, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l'assunzione concomitante di altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). Soprattutto in pazienti con funzione renale compromessa, l'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali.

Se si ritiene adeguato l'uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei farmaci suddetti, questi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, che iniziano la terapia con un ACE inibitore, devono essere avvisati di monitorare attentamente l'ipoglicemia soprattutto durante il primo mese di uso concomitante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, enalapril/idroclorotiazide deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.

Anche nei casi in cui si manifesta solo edema a carico della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere una osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. È probabile che i pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o del laringe vadano incontro ad ostruzione delle vie aeree, specialmente in caso di anamnesi positiva per chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato segnalato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli di razza bianca, hanno una incidenza più elevata di angioedema. Tuttavia, in generale sembra che i pazienti di razza nera presentino un maggior rischio di angioedema.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

L'associazione di Enalapril + Idroclorotiazide Mylan con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Mylan. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Mylan non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.

Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.

Con l'impiego degli ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

L'enalapril blocca la formazione di angiotensina II e quindi pregiudica la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione di compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. L'ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, l'enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Enalapril e Idroclorotiazide Mylan deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per il trattamento dei pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (per esempio, insufficienza renale moderata o severa) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, è associata ad una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea e della creatinina plasmatiche.

Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze nei pazienti con funzione renale normale, ma può aggravare una compromissione renale pre-esistente.

I tiazidici devono essere impiegati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico (vedere paragrafo 4.4).

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere paragrafo 4.4). I tiazidici possono ridurre i livelli sierici di sodio, magnesio e potassio.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide gli effetti segnalati sono stati minimi o nulli. In aggiunta, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide non è stato segnalato alcun effetto clinicamente significativo su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi può precipitare iperuricemia e/o gotta. Questo effetto sull'iperuricemia sembra essere dose-correlato e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in enalapril/idroclorotiazide. L'enalapril può, in aggiunta, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Si deve eseguire una misurazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati, come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici.

I tiazidici (inclusa l'idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia ed alcalosi ipocloremica). Segni di squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene durante l'uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi marcata, nei pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti, e nei pazienti trattati con terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti affetti da un intervallo QT lungo, sia esso congenito o indotto da farmaci, l'ipokaliemia rischio promuove l'insorgenza di aritmie gravi, in particolare torsioni di punta potenzialmente fatali, soprattutto nei pazienti affetti da bradicardia.

I livelli di potassio devono essere controllati regolarmente, a partire dalla prima settimana di trattamento.

I livelli di sodio devono essere controllati sia prima di iniziare la terapia che successivamente ad intervalli regolari di tempo. Infatti, qualsiasi terapia diuretica può provocare una iponatriemia con conseguenze talvolta gravi. Poiché la diminuzione della natriemia può inizialmente essere asintomatica, è essenziale un regolare controllo della stessa, ancora più frequente nei soggetti a rischio come anziani, soggetti malnutriti e pazienti cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

In pazienti edematosi in condizioni climatiche di alta temperatura può verificarsi iponatriemia. Il deficit di cloro è generalmente lieve e abitualmente non richiede trattamento.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un leggero ed intermittente aumento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di testare la funzione paratiroidea.

I tiazidici hanno mostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio, che può dare luogo ad ipomagnesiemia.

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività ai test anti-doping.

Nei pazienti che assumono tiazidici, si possono manifestare reazioni di ipersensibilità in presenza o meno di anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l'uso dei tiazidici è stata segnalata riacutizzazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell'NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una diminuzione dell'acuità visiva o dolore oculare e in genere insorgono entro ore fino a settimane dall'inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso, se non trattato, può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata della terapia con idroclorotiazide. Nel caso l'ipertensione intraoculare si mantenga non controllata, può essere necessario considerare un tempestivo trattamento medico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un'anamnesi di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

L'uso concomitante di questi farmaci (ad es. beta-bloccanti, metildopa, bloccanti dei canali del calcio) può aumentare l'effetto ipotensivo di enalapril e idroclorotiazide. L'uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicità da litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.

L'uso di enalapril/idroclorotiazide con il litio non è raccomandato, ma se l'associazione risulta essere necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore o può diminuire gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

I FANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2) e gli Antagonisti del recettore dell'Angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento dei livelli del potassio sierico, e possono portare ad un peggioramento della funzione renale. Questi effetti sono usualmente reversibili. Soprattutto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (come i pazienti anziani o i pazienti volume-depleti, compresi quelli sottoposti a terapia diuretica) può raramente verificarsi insufficienza renale acuta.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Il doppio blocco (ad esempio, aggiungendo un ACE-inibitore a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti individualmente con un attento monitoraggio della funzione renale.

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l'uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall'interruzione dei diuretici, dall'aumento della volemia o dall'assunzione di sali.

L'uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.8).

L'alcool aumenta l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

L'enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con sali d'oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e uso concomitante di ACE-inibitori, incluso l'enalapril.

L'uso concomitante di Enalapril e Idroclorotiazide Mylan con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto l'inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell'ACE può aumentare il rischio di angioedema. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose della terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Mylan. La terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Mylan non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Anche il trattamento concomitante di ACE-inibitori con inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (ad es., temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della endopeptidasi neutra (NEP) (ad es., racecadotril) o attivatore tissutale del plasminogeno può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

I tiazidici possono potenziare la responsività alla tubocurarina.

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con diuretici tiazidici può influenzare la tolleranza del glucosio. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all'idroclorotiazide.

L'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di resine di colestiramina o di colestipolo si legano all'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente.

L'ipokaliemia può sensibilizzare od aumentare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per es. aumento dell'irritabilità ventricolare).

Intensificata deplezione elettrolitica, in particolare l'ipokaliemia.

L'idroclorotiazide può aumentare la deplezione di potassio e/o magnesio.

È possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un medicinale tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuti alla diminuzione della motilità gastrointestinale e del rateo di svuotamento dello stomaco.

Nel caso di dosi elevate di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica insorta a causa dell'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni simili a gotta.

Si raccomanda il controllo periodico del potassio sierico e l'ECG quando enalapril/idroclorotiazide è somministrato insieme a medicinali che vengono influenzati da disturbi del potassio sierico (per esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che aumentano il rischio di torsioni di punta (tachicardia ventricolare), compresi alcuni antiaritmici, essendo l'ipopotassiemia un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

A causa della diminuzione dell'escrezione, i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici di calcio dovranno essere monitorati e il dosaggio di calcio dovrà essere aggiustato di conseguenza.

Interazioni nei test di laboratorio

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono interferire con i test della funzionalità paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di iponatriemia sintomatica. Si richiede il monitoraggio clinico e biologico.

Nel caso di disidratazione indotta da diuretici aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotto iodinato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

L'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità in seguito all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata decisiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno, che rappresenta presumibilmente una diminuita funzionalità renale fetale e può risultare in contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico.

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

C'è una limitata esperienza riguardo l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un benefico effetto sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, tranne in rare situazioni in cui nessun altro trattamento potrebbe essere utilizzato.

Enalapril:

Dati limitati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l'uso di enalapril/idroclorotiazide in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c'è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, enalapril/idroclorotiazide può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide:

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi che provocano diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L'uso di enalapril/idroclorotiazide durante l'allattamento non è raccomandato. Se enalapril/idroclorotiazide viene utilizzato durante l'allattamento, le dosi devono essere tenute più basse possibili.

Enalapril/idroclorotiazide ha un'influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Nel caso di guida di veicoli o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiri o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

Gli effetti indesiderati segnalati con enalapril/idroclorotiazide, con enalapril da solo o idroclorotiazide da solo, che sono stati riscontrati sia in studi clinici sia in seguito alla commercializzazione del prodotto medicinale, comprendono:

[Molto comune (> 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)]

Non comune: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Comune: ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia.

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia, gotta*.

Raro: aumento del glucosio plasmatico.

Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Comune: depressione

Non comune: insonnia, nervosismo, diminuzione della libido*.

Rari: alterazioni dell'attività onirica, disturbi del sonno.

Molto comune: capogiri.

Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto.

Non comune: confusione, sonnolenza, parestesia, vertigini.

Raro: paresi (dovuta a ipokaliemia).

Molto comune: visione offuscata.

Non nota: effusione coroidale.

Non comune: tinnito.

Comune: aritmie, angina pectoris, tachicardia.

Non comuni: palpitazioni, infarto del miocardio, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica.

Non comune: vampate, accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Raro: fenomeno di Raynaud.

Molto comune: tosse.

Comune: dispnea.

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: infiltrati polmonari, sofferenza respiratoria (compresa polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4)

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale.

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza della bocca, ulcera peptica, flatulenza*.

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.

Molto raro: angioedema intestinale.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (può essere fatale), epatite - epatocellulare o colestatica, ittero, colecistite (in particolare in pazienti con colelitiasi preesistente).

Comune: eruzione cutanea (esantema), ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo.

È stato segnalato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività ANA (anticorpi antinucleo), VES (velocità di eritrosedimentazione) elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Comune: crampi muscolari†.

Non comune: artralgia*.

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: oliguria, nefrite interstiziale.

Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Molto comune: astenia.

Comune: dolore toracico, faticabilità.

Non comune: malessere, febbre.

Comune: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.

Non comune: aumenti della uremia, iponatriemia.

Raro: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

^* Queste reazioni avverse sono rilevanti solo per dosi di 12,5 mg di idroclorotiazide come quella presente in Enalapril + Idroclorotiazide Mylan e di 25 mg.

^† La frequenza dei crampi muscolari classificata come comune si riferisce alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide come quella presente in Enalapril e Idroclorotiazide Mylan e di 25 mg, mentre la frequenza dell'evento è non comune se riferita alla dose di 6 mg di idroclorotiazide.

Infezioni e infestazioni: scialadenite.

Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: glicosuria.

Patologie del sistema nervoso: sensazione di testa leggera.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: anafilassi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è disponibile nessuna specifica informazione relativa al trattamento del sovradosaggio con enalapril/idroclorotiazide.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta e il paziente attentamente monitorato. I provvedimenti suggeriti comprendono induzione dell'emesi, somministrazione di carbone attivo e somministrazione di un lassativo se l'ingestione è recente, correzione, della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione tramite procedure stabilite.

Le manifestazioni più importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati segnalati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione antishock. Se disponibile, si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine endovena. Se l'ingestione è recente, instaurare misure atte all'eliminazione dell'enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere monitorati costantemente.

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l'ipokaliemia può accentuare un'aritmia cardiaca.

Oltre alla prevista diuresi, il sovradosaggio di tiazidici può provocare vari gradi di letargia, che può progredire a coma entro poche ore, con una minima depressione delle funzioni respiratorie e cardiovascolari e senza evidenza di variazioni degli elettroliti sierici o di disidratazione. Il meccanismo della depressione del sistema nervoso centrale indotta da tiazide non è noto.

Sono stati riportati irritazione gastrica e un aumento dell'urea nel sangue (BUN) e variazioni degli elettroliti sierici, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Dal punto di vista clinico possono insorgere nausea, vomito, ipotensione, crampi, capogiri, sonnolenza, stati confusionali, poliuria od oliguria fino ad anuria (a causa dell'ipovolemia).

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale.

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Sodio laurilsolfato

Lattosio

Acido maleico

Ossido di ferro giallo (E172)