Brukinsa

BRUKINSA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei alla chemio-immunoterapia.

BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma della zona marginale (MZL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anticorpi anti-CD20.

BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC).

Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nell'uso di medicinali antitumorali.

Posologia

La dose giornaliera complessiva raccomandata di Zanubrutinib è di 320 mg. La dose giornaliera può essere assunta una volta al giorno (4 capsule da 80 mg) oppure suddivisa in due dosi da 160 mg (2 capsule da 80 mg) due volte al giorno. Il trattamento con Brukinsa deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.

Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per reazioni avverse di Grado 3 o superiore sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata per reazioni avverse 

La linfocitosi asintomatica non deve essere considerata come una reazione avversa e questi pazienti devono continuare ad assumere BRUKINSA.

Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per l'utilizzo con inibitori o induttori del CYP3A sono riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2):

Non è consentito assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se una dose non viene assunta all'orario previsto, la dose successiva deve essere assunta secondo il normale regime posologico.

Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCl ≥30 ml/min, stimata con la formula di Cockcroft-Gault). Ci sono dati limitati sui pazienti con compromissione renale severa e nefropatia in stadio terminale (ESRD) (N=12). I pazienti con compromissione renale severa (CrCl <30 ml/min) o in dialisi devono essere monitorati per reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2).

Le modifiche della dose non sono necessarie nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio di Child-Pugh) o moderata (classe B del punteggio di Child-Pugh). I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con BRUKINSA. La dose raccomandata di BRUKINSA per i pazienti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio di Child-Pugh) è di 80 mg due volte al giorno. La sicurezza di BRUKINSA non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica severa. Monitorare attentamente questi pazienti per verificare la presenza di eventi avversi di BRUKINSA (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di BRUKINSA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

BRUKINSA è per uso orale. Le capsule rigide possono essere assunte con o senza cibo. Ai pazienti deve essere spiegato di ingoiare le capsule intere con acqua e di non aprire, rompere o masticare le capsule.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Eventi emorragici gravi e fatali si sono verificati in pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia. Nei pazienti sono stati segnalati eventi emorragici di Grado 3 o superiori, tra cui emorragia intracranica e gastrointestinale, ematuria ed emotorace (vedere paragrafo 4.8). Episodi di sanguinamento di qualsiasi grado, incluse porpora e petecchie, si sono manifestati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne. Il meccanismo degli eventi di sanguinamento non è ben compreso.

BRUKINSA può aumentare il rischio di emorragia nei pazienti trattati con terapie antipiastriniche o anticoagulanti e i pazienti devono essere monitorati per segni di sanguinamento. Modifiche della dose possono essere necessarie per reazioni avverse di Grado 3 o superiore, secondo le raccomandazioni (vedere paragrafo 4.2). Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza con BRUKINSA. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di sanguinamento e l'emocromo completo deve essere mantenuto sotto controllo. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antipiastrinica quando co-somministrata con BRUKINSA.

Infezioni fatali e non fatali (incluse infezioni batteriche, virali, micotiche o sepsi) e infezioni opportunistiche (per es., infezioni virale da herpes, Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis jiroveci) si sono manifestate in pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia. Si sono manifestate infezioni di Grado 3 o superiore nei pazienti (vedere paragrafo 4.8). L'infezione più comune di Grado 3 o superiore è stata l'infezione polmonare. Si sono manifestate anche infezioni dovute alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV). Prima di iniziare il trattamento con BRUKINSA, deve essere determinato lo stato dell'HBV dei pazienti. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di consultare un medico esperto in malattie epatiche per i pazienti risultati positivi all'HBV o con sierologia positiva per l'epatite B. I pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici per prevenire la riattivazione dell'epatite B. Prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti che sono a maggior rischio di infezioni. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di infezione e trattati in modo appropriato.

Nei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia (vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate citopenie di Grado 3 o 4, tra cui neutropenia, trombocitopenia e anemia sulla base di misurazioni di laboratorio. Monitorare l'emocromo completo mensilmente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Seconde neoplasie primarie maligne, incluso il carcinoma non cutaneo, si sono manifestate in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattate con BRUKINSA in monoterapia. La seconda neoplasia primaria maligna più frequente è stata il tumore della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma della pelle a cellule squamose). Consigliare ai pazienti l'utilizzo di una protezione solare.

La fibrillazione atriale e il flutter atriale sono stati riscontrati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione e infezioni acute. Monitorare i segni e i sintomi della fibrillazione atriale e del flutter atriale e gestirli in modo appropriato.

La sindrome da lisi tumorale è stata raramente segnalata con la terapia a base di Zanubrutinib, in particolare nei pazienti trattati per la leucemia linfocitica cronica (LLC). Valutare i rischi rilevanti (ad es., alto carico tumorale o il livello di acido urico nel sangue) e prendere adeguate precauzioni. Monitorare attentamente i pazienti e trattarli secondo necessità.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'assunzione di BRUKINSA (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Zanubrutinib è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A.

L'uso concomitante di BRUKINSA e di medicinali che inibiscono in modo forte o moderato il CYP3A può aumentare l'esposizione di zanubrutinib.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di itraconazolo (inibitore forte del CYP3A) ha aumentato la C_max di zanubrutinib di 2,6 volte e l'AUC di 3,8 volte in soggetti sani.

Se deve essere utilizzato un inibitore forte del CYP3A (per es. posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), ridurre la dose di BRUKINSA a 80 mg (una capsula) per la durata dell'uso dell'inibitore. Monitorare attentamente il paziente per eventuale tossicità e seguire le indicazioni sulla modifica della dose secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Le simulazioni farmacocinetiche su base fisiologica indicano che la somministrazione concomitante di dosi multiple di un inibitore moderato del CYP3A può aumentare la C_max e l'AUC di zanubrutinib di circa 2 volte. Se deve essere usato un inibitore moderato del CYP3A (per es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare), ridurre la dose di BRUKINSA a 160 mg (due capsule) per la durata dell'uso dell'inibitore. Monitorare attentamente i pazienti per eventuale tossicità e seguire le indicazioni sulla modifica della dose secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Simulazioni su condizioni di digiuno hanno suggerito che gli inibitori deboli del CYP3A (per es. ciclosporine e fluvoxamina) possono aumentare l'AUC di zanubrutinib di meno di 1,5 volte. Con gli inibitori deboli non è necessario alcun aggiustamento della dose. Monitorare attentamente i pazienti per eventuale tossicità.

Pompelmi e arance amare devono essere assunti con cautela durante il trattamento con BRUKINSA, poiché contengono inibitori moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.2).

L'uso concomitante di zanubrutinib e di induttori forti o moderati del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifampicina (induttore forte del CYP3A) ha ridotto la C_max di zanubrutinib del 92% e l'AUC del 93% in soggetti sani. L'uso concomitante con induttori forti del CYP3A (per es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) e induttori moderati del CYP3A (per es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifabutina (induttore moderato del CYP3A) ha ridotto la C_max di zanubrutinib del 48% e l'AUC del 44% in soggetti sani.

Gli induttori deboli del CYP3A possono essere usati con cautela durante il trattamento con BRUKINSA.

Nella farmacocinetica di zanubrutinib non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa quando somministrato in concomitanza con agenti riduttori dell'acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori dell'istamina anti-H2).

Zanubrutinib è un induttore debole del CYP3A e del CYP2C19. L'uso concomitante di zanubrutinib può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali substrato.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la C_max di midazolam (substrato del CYP3A) del 30% e la relativa AUC del 47%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP3A (per es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la C_max di omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 20% e la relativa AUC del 36%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP2C19 (per es. S-mefenitoina) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con la farmacocinetica di S-warfarin (substrato del CYP2C9) quando somministrato in concomitanza con zanubrutinib.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha aumentato la C_max di digossina (substrato della P-gp) del 34% e la relativa AUC dell'11%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosuvastatina (substrato della proteina BCRP) quando somministrato in concomitanza con zanubrutinib.

La somministrazione orale concomitante di substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) deve essere eseguita con cautela poiché zanubrutinib può ridurne le concentrazioni.

In base ai dati sugli animali, BRUKINSA può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne devono evitare la gravidanza durante l'assunzione di BRUKINSA e per 1 mese dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con BRUKINSA e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se Zanubrutinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Prima di iniziare la terapia, si raccomanda un test di gravidanza per le donne in età fertile.

BRUKINSA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. I dati relativi all'uso di BRUKINSA in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se zanubrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno, e non sono stati condotti studi non clinici. Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso. Durante il trattamento con BRUKINSA l'allattamento deve essere sospeso.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti, ma sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post-impianto a 300 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).

BRUKINSA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con BRUKINSA sono stati segnalati stanchezza, capogiri e astenia, che devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse che si sono manifestate più comunemente (≥20%) sono state infezione delle vie respiratorie superiori^§ (33%), lividura^§ (30%), neutropenia^§ (28%), emorragia/ematoma^§ (27%), %), eruzione cutanea^§ (23%) e dolore muscolo-scheletrico^§ (23%) (Tabella 3).

Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o superiore (>5%) sono state neutropenia^§ (19%), infezione polmonare^§ (9%), ipertensione (7%) e trombocitopenia^§ (6%).

Dei 1.550 pazienti trattati con Zanubrutinib, il 2,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse. La reazione avversa più frequente, che ha portato all'interruzione del trattamento, è stata l'infezione polmonare^§ (1,4%). Una reazione avversa che ha portato a una riduzione della dose si è verificata nel 5,7% dei pazienti.

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 1.550 pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B, inclusi pazienti con leucemia linfocitica cronica (N=938), macroglobulinemia di Waldenström (N=249), linfoma a cellule mantellari (N=140), linfoma della zona marginale (N=93), linfoma follicolare (N=59) e altri tipi di neoplasie maligne dei linfociti B (N=71), trattati con BRUKINSA in studi clinici con una durata mediana dell'esposizione di 22,95 mesi.

Le reazioni avverse nei pazienti trattati con BRUKINSA per le neoplasie maligne dei linfociti B sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e al raggruppamento per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

* I gradi sono stati valutati sulla base della versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

^† Sulla base delle misurazioni di laboratorio

^± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione post-basale.

^§ Include termini multipli per le reazioni avverse

^# Include eventi con esito fatale.

Dei 1.550 pazienti trattati con BRUKINSA, il 61,3% aveva un'età pari o superiore a 65 anni. L'incidenza di eventi avversi di Grado 3 o superiore era risultata leggermente superiore nei pazienti anziani trattati con zanubrutinib (il 60,3% dei pazienti di età ≥ 65 rispetto al 54,0% dei pazienti di età < 65 anni). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti a livello di sicurezza tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani.

La sicurezza e l'efficacia di BRUKINSA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto specifico per BRUKINSA. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente i pazienti e fornire un opportuno trattamento di supporto.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Sodio laurilsolfato (E487)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Gomma lacca (E904)

Ferro ossido nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)