Perindopril E Amlodipina Teva Italia

Perindopril + Amlodipina Teva Italia è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell'ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose.

Una compressa al giorno come singola dose, da assumere preferibilmente al mattino e comunque prima di un pasto.

L'associazione in dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, è possibile modificare la dose dell'associazione di Perindopril + Amlodipina o prendere in considerazione di eseguire una titolazione individuale con un'associazione libera.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.

L'associazione di perindopril e amlodipina può essere somministrata ai pazienti con Clcr ≥ 60 ml/min, e non è adatta nei pazienti con Clcr < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda di eseguire una titolazione individuale della dose con i singoli componenti.

Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani, si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati ma l'aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela. Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale.

Amlodipina non è dializzabile.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Non sono stati stabiliti dosaggi specifici per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; pertanto, la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e deve partire dal dosaggio più basso (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per individuare la dose ottimale di inizio e la dose di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente usando la combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da una graduale titolazione.

L'associazione di perindopril e amlodipina non deve essere somministrata a bambini e adolescenti in quanto nei bambini e negli adolescenti non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità di perindopril e di amlodipina in monoterapia, in associazione.

Uso orale.

Tutte le controindicazioni relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all'associazione a dose fissa di perindopril e amlodipina.

Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sottoelencato, si devono applicare anche all'associazione in dose fissa di Perindopril + Amlodipina.

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso perindopril (vedere paragrafo 4.8). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l'associazione di perindopril e amlodipina deve essere sospesa immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui la tumefazione era limitata al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo dai sintomi.

L'angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. In caso di coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento di vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabilizzata risoluzione dei sintomi.

I pazienti con un'anamnesi di angioedema non legato alla terapia con ACE-inibitori potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato in precedenza angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia oppure con intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

La combinazione di perindopril e sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'ultima dose di perindopril. Se la terapia con sacubitril/valsartan viene interrotta, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE inibitori con inibitori di NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine(ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può portare a un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si inizia l'assunzione di racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente che già assume un ACE inibitore.

Raramente, i pazienti in terapia con ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

I pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a accidentale risomministrazione.

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente con una pre-esistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e questi pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Esiste un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale nei pazienti trattati con ACE-inibitori con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in presenza di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con i diuretici può essere un fattore contribuente. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche in presenza di minime variazioni nella creatinina sierica, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato in questi pazienti.

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Gli ACE-inibitori possono provocare un calo della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con l'associazione di perindopril e amlodipina.

Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un'eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad accidente cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%). Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo l'aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

Al pari degli altri ACE-inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzioni del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), è raccomandata una titolazione individuale della dose dei singoli componenti (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con compromissione renale, un regolare controllo del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in presenza di un rene unico trattati con ACE-inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con l'interruzione del trattamento. Ciò è molto probabile nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando perindopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Ciò può verificarsi con maggiore probabilità nei pazienti con preesistente compromissione renale.

Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE-inibitore ed essere posti sotto appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Gli ACE-inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie.

Al pari di altri ACE-inibitori, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

A seguito di somministrazione di ACE-inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Solitamente si tratta di tosse non produttiva, persistente, che si risolve dopo la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere tenuta in considerazione nell'ambito della diagnosi differenziale della tosse.

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, l'associazione di perindopril e amlodipina può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia.

Sono stati osservati aumenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso perindopril, Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto di solito non è significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. I fattori di rischio per la comparsa di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti del potassio sierico (ad es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale, può provocare un aumento significativo del potassio sierico.

L'iperkaliemia può indurre aritmie gravi, talvolta fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono ACE inibitori, e devono essere monitorati il potassio sierico e la funzione renale. Qualora l'uso concomitante di perindopril e degli agenti summenzionati venga considerato appropriato, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente monitorata durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l'efficacia di amlodipina durante le crisi ipertensive non sono state stabilite.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA), l'incidenza riferita dell'edema polmonare era più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave può essere necessario un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Nei pazienti anziani l'aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina.

Amlodipina non è dializzabile.

Tutte le avvertenze relative a ciascun singolo componente, come sopra elencato, devono essere applicate anche all'associazione a dose fissa di perindopril e amlodipina.

L'uso concomitante dell'associazione di perindopril e amlodipina con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio o dantrolene è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene il potassio sierico di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril/amlodipina può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina-II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus , trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la combinazione di Perindopril/Amlodipina con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, devono essere usati con cautela e monitorando frequentemente il potassio sierico.

Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, morbilità e mortalità cardiovascolare aumenta.

Le terapie extracorporee che causano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane in poliacrilonitrile) o l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, può aumentare il rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se tale trattamento è richiesto, dovrebbe essere considerato l'utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di agenti antipertensivi.

Nei pazienti che non presentano diabete o compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, morbilità e mortalità cardiovascolare aumenta.

È stato riportato in letteratura che, nei pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina è associato a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ottenuto associando ad esempio un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi individualmente definiti con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna.

Rischio di aumentati effetti avversi come l'edema angioneurotico (angioedema).

Iperkaliemia (potenzialmente letale), in particolare in concomitanza con insufficienza renale (effetto iperkalemico additivo). L'associazione di perindopril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l'uso concomitante è indicato, questi farmaci devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere quanto riportato di seguito.

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e della tossicità (neurotossicità grave) sono stati riscontrati durante l'uso concomitante di ACE-inibitori. L'associazione di perindopril e litio non è raccomandata. Se l'associazione si dimostra necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

I pazienti in trattamento con diuretici, e in particolare quelli che presentano una deplezione di volume e/o sali, possono manifestare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con un ACE-inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o l'assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'ACE-inibitore, nel qual caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio oppure l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio basso e progressivamente aumentato.

Nell'insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l'ACE-inibitore deve essere iniziato a un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico associato non risparmiatore di potassio.

In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitori.

Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive per questa combinazione.

Prima di iniziare la combinazione, verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale.

Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia, una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente, su base mensile.

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con scarsa funzionalità renale pre-esistente. Tale associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

In pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE-inibitori, incluso perindopril, sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono rossore del viso, nausea, vomito ed ipotensione).

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto, possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Sussiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda di tenere i pazienti sotto stretta osservazione quando amlodipina viene co-somministrata con claritromicina.

Gli effetti ipotensivi di amlodipina si sommano a quelli di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Sussiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando viene co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove necessario.

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Non sono stati condotti studi di interazione con ciclosporina e amlodipina su volontari sani o altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale in cui sono stati osservati aumenti variabili pre-dose (in media 0% - 40%) della concentrazione di ciclosporina. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento con amlodipina ed effettuare una riduzione della dose di ciclosporina, se necessario.

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione a simvastatina rispetto a simvastatina assunta da sola. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti che assumono 20 mg di amlodipina al giorno.

Negli studi clinici di interazione, l'amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo di amlodipina.

Incremento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e adattamento della posologia dell'antipertensivo, se necessario.

L'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi di perindopril e di amlodipina. L'uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.

Riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale a causa dei corticosteroidi).

Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Può potenziare l'effetto antipertensivo di amlodipina.

Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e sull'allattamento: L'associazione di Perindopril + Amlodipina non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza. L'associazione di perindopril e amlodipina è controindicata nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza.

L'associazione di perindopril e amlodipina non è raccomandata durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere l'associazione di perindopril e amlodipina tenendo in considerazione l'importanza di questa terapia per la madre.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell'associazione di Perindopril + Amlodipina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Amlodipina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di capogiri, cefalea, stanchezza, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all'inizio del trattamento.

a) Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate con Perindopril + Amlodipina somministrati separatamente sono: edema, sonnolenza, capogiri, cefalea (specialmente all'inizio del trattamento), disgeusia, parestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), tinnito, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, abitudini intestinali alterate, diarrea, costipazione, prurito, eruzioni cutanee, esantema, gonfiore delle articolazioni (gonfiore alle caviglie), spasmi muscolari, stanchezza e astenia.

b) Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing con perindopril o amlodipina somministrati separatamente, e raggruppati in base alla classificazione per sistemi ed organi MedDRA, secondo la seguente frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Effetti indesiderati	Frequenza
		Amlodipina	Perindopril
Infezioni ed infestazioni	Rinite	Non comune	Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	-	Non comune*
	Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Anemia emolitica enzima specifica in pazienti con un deficit congenito di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Molto raro	Non comune
Patologie endocrine	Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)	-	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Molto raro	-
	Ipoglicemia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5)	-	Non comune*
	Iponatriemia	-	Non comune*
	Iperkaliemia, reversibile alla sospensione (vedere paragrafo 4.4)	-	Non comune*
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune	-
	Alterazioni dell'umore (inclusa ansia)	Non comune	Non comune
	Depressione	Non comune	Non comune
	Disturbi del sonno	-	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	Non comune*
	Capogiri (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Cefalea (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Disgeusia	Non comune	Comune
	Tremore	Non comune	-
	Ipoestesia	Non comune	-
	Parestesia	Non comune	Comune
	Sincope	Non comune	Non comune*
	Ipertonia	Molto raro	-
	Neuropatia periferica	Molto raro	-
	Disturbo extrapiramidale (sindrome extrapiramidale)	Non nota	-
	Ictus cerebrovascolare secondario ad un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Stato confusionale	Raro	Molto raro
Patologie dell'occhio	Disturbi della visione	Comune	Comune
	Diplopia	-	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Tinnito	Non comune	Comune
	Vertigini	-	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Comune	Non comune*
	Tachicardia	-	Non comune
	Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Infarto miocardico, potenzialmente secondario ad un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	Non comune	Molto raro
Patologie vascolari	Rossore	Comune	Raro
	Ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione)	Non comune	Comune
	Vasculite	Molto raro	Non comune*
	Fenomeno di Raynaud	-	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Comune	Comune
	Tosse	Non comune	Comune
	Broncospasmo	-	Non comune
	Polmonite eosinofila	-	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Iperplasia gengivale	Molto raro	-
	Dolore addominale	Comune	Comune
	Nausea	Comune	Comune
	Vomito	Non comune	Comune
	Dispepsia	Comune	Comune
	Cambio nelle abitudini intestinali	Comune	-
	Secchezza del cavo orale	Non comune	Non comune
	Diarrea	Comune	Comune
	Costipazione	Comune	Comune
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
	Gastrite	Molto raro	-
Patologie epatobiliari	Epatite, ittero	Molto raro	-
	Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Aumento degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi)	Molto raro	-
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Edema di Quincke	Molto raro	-
	Angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Non comune
	Eritema multiforme	Molto raro	Molto raro
	Alopecia	Non comune	-
	Porpora	Non comune	-
	Scolorimento della pelle	Non comune	Non comune
	Iperidrosi	Non comune	Non comune
	Prurito	Non comune	Comune
	Eruzione cutanea, esantema	Non comune	Comune
	Orticaria (vedere paragrafo 4.4)	Non comune	Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson	Molto raro	-
	Necrolisi Epidermica Tossica	Non nota	-
	Dermatite esfoliativa	Molto raro	-
	Reazioni di fotosensibilità	Molto raro	Non comune*
	Aggravamento della psoriasi	-	Raro
	Pemfigoide	-	Non comune*
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Gonfiore articolare (gonfiore alle caviglie)	Comune	-
	Artralgia	Non comune	Non comune*
	Mialgia	Non comune	Non comune*
	Spasmi muscolari	Comune	Comune
	Dolore dorsale	Non comune	-
Patologie renali e urinarie	Disturbi della minzione, nicturia, pollachiuria	Non comune	-
	Insufficienza renale	-	Non comune
	Anuria/Oliguria	-	Raro
	Insufficienza renale acuta	-	Raro
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Ginecomastia	Non comune	-
	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema	Molto comune	-
	Edema periferico	-	Non comune
	Affaticamento	Comune	-
	Dolore toracico	Non comune	Non comune*
	Astenia	Comune	Comune
	Dolore	Non comune	-
	Malessere	Non comune	Non comune*
	Piressia	-	Non comune*
Esami diagnostici	Incremento ponderale, decremento ponderale	Non comune	-
	Aumento dei livelli di bilirubina sierica	-	Raro
	Aumento degli enzimi epatici	-	Raro
	Aumento dell'urea ematica e	-	Non comune*
	Aumento della creatinina sierica	-	Non comune*
	Ridotta emoglobina e ridotto ematocrito	-	Molto raro
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Caduta	-	Non comune*

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio dell'associazione di Perindopril + Amlodipina nell'uomo.

Per amlodipina, l'esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata una marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un'attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nell'invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani fino a due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipina riduce il tasso di assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

Per perindopril, sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo.

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda il trattamento con un'infusione endovenosa di normale soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un'infusione di angiotensina II e/o di catecolamine per via endovenosa. Perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L'impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

24 mesi.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione relativamente alla temperatura.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. Tenere il contenitore ben chiuso.