Rybrevant

Rybrevant in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato con mutazioni da inserzione nell'esone 20 attivanti del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR), dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino.

Il trattamento con Rybrevant deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nell'uso di medicinali oncologici.

Rybrevant deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso a supporto medico appropriato per gestire eventuali reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR), qualora si dovessero verificare.

Prima di iniziare la terapia con Rybrevant, deve essere stabilito lo stato positivo alla mutazione da inserzione dell'esone 20 dell'EGFR utilizzando un metodo di analisi convalidato (vedere paragrafo 5.1).

Devono essere somministrate premedicazioni per ridurre il rischio di IRR con Rybrevant (vedere di seguito “Modifiche della dose” e “Medicinali concomitanti raccomandati”).

La dose raccomandata di Rybrevant è indicata nella Tabella 1 e lo schema posologico è riportato nella Tabella 2 (vedere di seguito “Velocità di infusione”).

Si raccomanda di trattare i pazienti con Rybrevant fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Se una dose prevista viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile e lo schema di somministrazione deve essere aggiustato di conseguenza, mantenendo l'intervallo del trattamento.

La somministrazione deve essere interrotta in caso di reazioni avverse di Grado 3 o 4 fino alla risoluzione della reazione avversa al ≤ Grado 1 o al basale. Se l'interruzione è di 7 giorni o più breve, riprendere la somministrazione alla dose corrente. Se l'interruzione supera i 7 giorni, si raccomanda di riprendere il trattamento a una dose ridotta, come indicato nella Tabella 3. Vedere anche le modifiche specifiche della dose per reazioni avverse specifiche nella Tabella 3 di seguito riportata.

L'infusione dovrebbe essere interrotta ai primi segni di IRR. Devono essere somministrati medicinali di supporto aggiuntivi (ad es. glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici e antiemetici aggiuntivi) come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 2, devono essere avviate cure di supporto; in assenza di miglioramenti dopo 2 settimane, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose (vedere la Tabella 3). Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 3, devono essere avviate cure di supporto e deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con Rybrevant fino al miglioramento della reazione avversa. Dopo il miglioramento della reazione cutanea o ungueale a un Grado ≤2, il trattamento con Rybrevant deve essere ripreso a una dose ridotta. Se il paziente sviluppa reazioni cutanee di Grado 4, deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).

Rybrevant deve essere sospeso se si sospetta una malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni avverse simili all'ILD (polmonite). Se viene confermata la presenza di ILD o reazioni avverse simili all'ILD (ad es. polmonite), il paziente deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).

Prima dell'infusione (Settimana 1, Giorni 1 e 2), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di IRR (vedere Tabella 4). Per le dosi successive è necessario somministrare antistaminici e antipiretici. Devono essere somministrati antiemetici, in base alle necessità.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Amivantamab nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.8, paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione renale. Sulla base delle analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione renale severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.

Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione epatica. In base alle analisi PK di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.

Rybrevant è per uso endovenoso. Viene somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione con soluzione sterile di glucosio al 5% o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Rybrevant deve essere somministrato con filtrazione in linea.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Dopo la diluizione, l'infusione deve essere somministrata per via endovenosa alle velocità di infusione indicate nella Tabella 5 di seguito. A causa della frequenza di IRR in occasione della prima dose, amivantamab deve essere infuso attraverso una vena periferica la Settimana 1 e la Settimana 2; l'infusione attraverso una linea centrale può avvenire nelle settimane successive, quando il rischio di IRR è inferiore (vedere paragrafo 6.6). Si raccomanda di preparare la prima dose quanto più possibile in prossimità della somministrazione, per massimizzare la probabilità di riuscire a completare l'infusione in caso di una IRR.

Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni correlate all'infusione sono state osservate comunemente nei pazienti trattati con Amivantamab (vedere paragrafo 4.8).

Prima dell'infusione iniziale (Settimana 1), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di IRR. Per le infusioni successive, devono essere somministrati antistaminici e antipiretici. L'infusione iniziale deve essere somministrata in dosi frazionate nei Giorni 1 e 2 della Settimana 1.

I pazienti devono essere trattati in un luogo in cui sia disponibile assistenza medica appropriata per trattare eventuali IRR. Le infusioni devono essere sospese ai primi segni di IRR di qualsiasi severità e devono essere somministrati medicinali post-infusione come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione dei sintomi, l'infusione deve essere ripresa al 50% della velocità precedente. In caso di IRR di Grado 3 o Grado 4 ricorrenti, il trattamento con Rybrevant deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Sono state riportate malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all'ILD (ad es. polmonite) nei pazienti trattati con amivantamab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se dovessero insorgere sintomi, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto in attesa che tali sintomi siano indagati. Una sospetta ILD o reazioni avverse simili all'ILD deve essere valutata e deve essere avviato un trattamento adeguato secondo necessità. Il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ILD confermata o reazioni avverse simili all'ILD (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con amivantamab sono stati osservati eruzioni cutanee (compresa dermatite acneiforme), prurito e cute secca (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti a limitare l'esposizione al sole durante e per 2 mesi dopo la terapia con Rybrevant. È consigliabile l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad ampio spettro UVA/UVB. Per le aree di cute secca sono raccomandate creme emollienti senza alcol. Se si sviluppano reazioni cutanee, devono essere somministrati corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o per via orale. In caso di eventi di Grado 3 o di Grado 2 scarsamente tollerati, devono essere somministrati antibiotici sistemici e steroidi per via orale. I pazienti che presentano una grave eruzione cutanea di aspetto o distribuzione atipici o che non migliora entro 2 settimane devono consultare immediatamente un dermatologo. Il trattamento con Rybrevant deve essere ridotto nel dosaggio, sospeso o interrotto definitivamente in base alla severità (vedere paragrafo 4.2).

È stata segnalata la necrolisi epidermica tossica (toxic epydermal necrolysis, TEN). Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto in caso la TEN sia confermata.

Nei pazienti trattati con amivantamab sono state osservate patologie dell'occhio, tra cui cheratite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano un peggioramento di sintomi oculari devono consultare tempestivamente un oculista e devono interrompere l'uso di lenti a contatto fino alla valutazione dei sintomi. Per le modifiche della dose dovute alle patologie dell'occhio di Grado 3 o 4, vedere paragrafo 4.2.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'. Questo medicinale può essere diluito in una soluzione per infusione a base di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta con sodio controllato (vedere paragrafo 6.6).

Non sono stati effettuati studi d'interazione. In quanto anticorpo monoclonale IgG1, è improbabile che l'escrezione renale e il metabolismo mediato dagli enzimi epatici di amivantamab intatto siano le principali vie di eliminazione. Pertanto, non si prevede che variazioni negli enzimi che metabolizzano i farmaci influenzino l'eliminazione di amivantamab. A causa dell'elevata affinità con un epitopo unico su EGFR e MET, non si prevede che amivantamab alteri gli enzimi che metabolizzano i farmaci.

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni in pazienti che assumono amivantamab. Evitare l'uso di vaccini vivi o vivi attenuati finché i pazienti assumono amivantamab.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzionedel trattamento con Amivantamab.

Non esistono dati sull'uomo che permettano di valutare il rischio dell'uso di amivantamab in gravidanza. Non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali per valutare il rischio associato al farmaco. La somministrazione di molecole che inibiscono l'EGFR e MET in animali in gravidanza ha determinato un aumento dell'incidenza di compromissione dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborti. Pertanto, in base al suo meccanismo d'azione e ai risultati in modelli animali, amivantamab potrebbe causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Amivantamab non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non si ritenga che il beneficio del trattamento della donna superi i potenziali rischi per il feto. Se una paziente rimanesse incinta mentre assume questo medicinale, deve essere informata del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se amivantamab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, per poi ridursi a basse concentrazioni subito dopo. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso durante questo breve periodo subito dopo la nascita, anche se è probabile che le IgG siano degradate nel tratto gastrointestinale del bambino allattato al seno e non assorbite. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con amivantamab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sugli effetti di amivantamab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Rybrevant può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Vedere il paragrafo 4.8 (ad es. capogiro, affaticamento, compromissione della visione). Se i pazienti sviluppano sintomi correlati al trattamento, comprese reazioni avverse relative alla vista, che influenzano la capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla risoluzione di tali effetti.

Le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi sono state eruzioni cutanee (76%), reazioni correlate all'infusione (67%), tossicità ungueale (47%), ipoalbuminemia (31%), edema (26%), affaticamento (26%), stomatite (24%), nausea (23%) e stipsi (23%). Le reazioni avverse gravi hanno incluso ILD (1,3%), IRR (1,1%) ed eruzioni cutanee (1,1%). Il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Rybrevant a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state IRR (1,1%), ILD (0,5%) e tossicità ungueale (0,5%).

La Tabella 6 riassume le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con Amivantamab.

I dati riflettono l'esposizione ad amivantamab di 380 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino. I pazienti hanno ricevuto amivantamab 1.050 mg (pazienti di peso <80 kg) o 1.400 mg (pazienti di peso ≥80 kg). L'esposizione mediana ad amivantamab è stata di 4,1 mesi (intervallo: da 0,0 a 39,7 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate nell'ordine decrescente di gravità.

Si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 67% dei pazienti trattati con amivantamab. Il novantotto percento delle IRR è stata di Grado 1-2. Il 98% delle IRR si è verificato in occasione della prima infusione, con un tempo mediano all'esordio di 60 minuti e la maggior parte si è verificata entro 2 ore dall'inizio dell'infusione. I segni e sintomi più frequenti includono brividi, dispnea, nausea, vampate, fastidio al torace e vomito (vedere paragrafo 4.4).

Sono state riportate malattia interstiziale polmonare o reazioni avverse simili all'ILD con l'uso di amivantamab, come pure con altri inibitori dell'EGFR. È stata segnalata malattia interstiziale polmonare o polmonite nel 2,6% dei pazienti. I pazienti con una storia clinica di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha reso necessario il trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dallo studio clinico (vedere paragrafo 4.4).

Eruzione cutanea (compresa dermatite acneiforme), prurito e cute secca sono stati osservati nel 76% dei pazienti trattati con amivantamab. La maggior parte dei casi è stata di Grado 1 o 2, con eventi di eruzione cutanea di Grado 3 osservati nel 3% dei pazienti. Eruzioni cutanee che hanno portato ad interruzione del trattamento con amivantamab si sono verificate nello 0,3% dei pazienti. Le eruzioni cutanee si sono sviluppate di solito entro le prime 4 settimane di terapia, con un tempo mediano all'esordio di 14 giorni. Nei pazienti trattati con amivantamab è stata osservata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1 o 2, con tossicità ungueale di Grado 3 osservata nell'1,8% dei pazienti(vedere paragrafo 4.4).

Sono state osservate patologie dell'occhio, tra cui cheratite (0,5%), nel 9% dei pazienti trattati con amivantamab. Altre reazioni avverse riportate comprendevano crescita delle ciglia, compromissione della visione e altre patologie dell'occhio. Tutti gli eventi sono stati di Grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili dati clinici limitati con amivantamab in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 5.1). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni.

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste la possibilità di immunogenicità. In uno studio clinico su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con amivantamab, 3 (0,9%) dei 347 pazienti valutabili sono risultati positivi per gli anticorpi anti-amivantamab. Non sono state riscontrate evidenze di alterazioni della farmacocinetica, dell'efficacia o del profilo di sicurezza dovute agli anticorpi anti-amivantamab.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è stata determinata alcuna dose massima tollerata in uno studio clinico nel quale i pazienti hanno ricevuto fino a 1.750 mg somministrati per via endovenosa.

Non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio di Amivantamab. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di eventi avversi e devono essere istituite immediatamente misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione della tossicità clinica.

2 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'utilizzo è stata dimostrata per 10 ore a una temperatura compresa tra 15 ºC e 25 °C a luce ambiente. Dal punto di vista microbiologico, eccetto qualora il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non sia utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.