Ponvory

Il trattamento deve essere iniziato con la confezione di inizio del trattamento da 14 giorni (vedere paragrafo 6.5). Il trattamento ha inizio il giorno 1 con una compressa da 2 mg per via orale una volta al giorno, e l'incremento della dose procede secondo lo schema di titolazione specificato nella Tabella 1.

Giorno di titolazione		Dose giornaliera
Giorni 1 e 2		2 mg
Giorni 3 e 4		3 mg
Giorni 5 e 6		4 mg
Giorno 7		5 mg
Giorno 8		6 mg
Giorno 9		7 mg
Giorno 10		8 mg
Giorno 11		9 mg
Giorni 12, 13 e 14		10 mg

Se la titolazione della dose viene interrotta, devono essere seguite le istruzioni per le dosi saltate (vedere anche paragrafo 4.2, “Ripresa della terapia dopo l'interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento“).

Dopo il completamento della titolazione della dose (vedere anche paragrafo 4.2 “Inizio del trattamento“), la dose di mantenimento raccomandata di Ponvory è una compressa da 20 mg assunta per via orale una volta al giorno.

Quando vengono saltate 4 o più dosi consecutive di Ponesimod durante i periodi di titolazione o mantenimento, si raccomanda lo stesso monitoraggio della prima dose come per l'inizio del trattamento.

Gli studi clinici di ponesimod non hanno incluso pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni. Ponesimod deve essere prescritto con cautela nei pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni a causa dell'assenza di dati su sicurezza ed efficacia.

Sulla base di studi di farmacologia clinica, non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve ( Child-Pugh classe A) (vedere paragrafo 5.2).

Ponvory è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ponvory in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ponesimod deve essere somministrato per via orale una volta al giorno. Ponesimod può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Prima dell'inizio del trattamento con ponesimod è necessario ottenere un elettrocardiogramma (ECG) in tutti i pazienti, per determinare se sono presenti anomalie di conduzione preesistenti. In pazienti con determinate condizioni preesistenti, si raccomanda il monitoraggio della prima dose (vedere di seguito).

L'inizio del trattamento con ponesimod può causare una transitoria riduzione della frequenza cardiaca (FC) e ritardi della conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), pertanto deve essere utilizzato uno schema di incremento graduale per raggiungere la dose di mantenimento di ponesimod (20 mg) (vedere paragrafo 4.2).

Dopo la prima dose di ponesimod, la riduzione della FC inizia normalmente entro un'ora e raggiunge il valore più basso entro 2-4 ore. Di solito la FC ritorna ai livelli basali 4-5 ore dopo la somministrazione. La riduzione media della FC il giorno 1 della somministrazione (2 mg) è stata di 6 bpm. Con l'incremento graduale della dose dopo il giorno 1, la riduzione della FC è meno pronunciata e dopo il giorno 3 non si osserva alcuna riduzione post-dose ulteriore della FC.

È necessario prestare cautela quando si inizia ponesimod in pazienti che sono in trattamento con un beta-bloccante, a causa degli effetti additivi nel ridurre la frequenza cardiaca; potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea del trattamento beta-bloccante prima di iniziare ponesimod (vedere paragrafo seguente e paragrafo 4.5).

Per i pazienti che stanno ricevendo una dose stabile di un beta-bloccante, è necessario considerare la FC a riposo prima di avviare il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è superiore a 55 battiti al minuto (bpm) sotto trattamento cronico con un beta-bloccante, può essere avviato il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è pari o inferiore a 55 bpm, il trattamento con un beta-bloccante deve essere interrotto fino a quando la FC basale non sia superiore a 55 bpm. Il trattamento con ponesimod può quindi essere avviato e quello con un beta-bloccante può essere ripreso dopo che la dose di ponesimod è stata incrementata gradualmente fino a raggiungere la dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con un beta-bloccante può essere avviato nei pazienti che ricevono dosi stabili di ponesimod.

Poiché l'inizio del trattamento con ponesimod può comportare una riduzione della FC, si raccomanda un monitoraggio di 4 ore dalla prima somministrazione nei pazienti con bradicardia sinusale [FC inferiore a 55 battiti al minuto (bpm)], BAV di primo o secondo grado [tipo Mobitz I], o storia clinica di infarto miocardico o insufficienza cardiaca verificatisi più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento e in condizioni cliniche stabili (vedere paragrafo 5.1).

Somministrare la prima dose di ponesimod in un ambiente in cui siano disponibili le risorse per gestire in modo appropriato la bradicardia sintomatica. Monitorare i pazienti per 4 ore dopo la prima dose per segni e sintomi di bradicardia, con misurazioni di polso e pressione sanguigna almeno ogni ora. Ottenere un ECG di questi pazienti al termine del periodo di osservazione di 4 ore.

È raccomandato un ulteriore monitoraggio dopo 4 ore se è presente una qualsiasi delle seguenti anomalie (anche in assenza di sintomi), proseguendo il monitoraggio fino a quando l'anomalia si risolve:

Se dopo la somministrazione si manifestano bradicardia o bradiaritmia sintomatiche o si manifestano sintomi correlati alla conduzione, o se l'ECG a 4 ore dalla somministrazione mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o superiore o intervallo QTc pari o superiore a 500 msec, avviare una gestione appropriata, iniziare un monitoraggio ECG continuo e proseguire il monitoraggio fino alla risoluzione dei sintomi, se non è richiesto alcun trattamento farmacologico. Se è necessario il trattamento farmacologico, proseguire il monitoraggio durante la notte e ripetere il monitoraggio di 4 ore dopo la seconda dose.

Ponesimod provoca una riduzione dose-dipendente nella conta dei linfociti periferici al 30-40% dei valori basali, a causa del sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Ponesimod può pertanto aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). Infezioni potenzialmente letali e rare infezioni fatali sono state segnalate in associazione con modulatori del recettore sfingosina 1-fosfato (S1P).

Prima di iniziare il trattamento con ponesimod devono essere valutati i risultati di un emocromo completo (complete blood count, CBC) recente (ovvero entro 6 mesi o dopo l'interruzione della terapia precedente), inclusa la conta linfocitaria. Le valutazioni dell'emocromo completo sono inoltre raccomandate periodicamente durante il trattamento. Una conta linfocitaria assoluta <0,2 x 10⁹/L, se confermata, deve determinare l'interruzione della terapia con ponesimod fino al raggiungimento di una conta linfocitaria >0,8 x 10⁹/L, quando potrà essere considerata la ripresa del trattamento con ponesimod.

In pazienti con infezione attiva severa, l'inizio del trattamento con ponesimod deve essere rinviato fino alla risoluzione.

Nei pazienti con sintomi di infezione durante la terapia devono essere impiegate strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con ponesimod se un paziente sviluppa un'infezione severa.

Nel programma di sviluppo, effetti farmacodinamici, quali la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono tornati alla normalità entro 1 settimana dopo l'interruzione di ponesimod. Nello studio OPTIMUM, la conta dei linfociti periferici è tornata alla normalità entro 2 settimane dall'interruzione di ponesimod, che è stata la prima valutazione effettuata. La vigilanza rispetto a segni e sintomi di infezione deve proseguire per 1-2 settimane dopo l'interruzione di ponesimod (vedere di seguito e il paragrafo 4.8).

Nel programma di sviluppo di ponesimod sono stati segnalati casi di infezione virale da herpes (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti senza un'anamnesi di varicella confermata da un professionista sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus varicella-zoster ( varicella zoster virus, VZV) devono essere testati per gli anticorpi al VZV prima di iniziare il trattamento. Per i pazienti negativi agli anticorpi si raccomanda un ciclo completo di vaccinazione con vaccino antivaricella prima di iniziare il trattamento con ponesimod. Dopo la vaccinazione il trattamento con ponesimod deve essere ritardato di 4 settimane, per consentire di raggiungere il pieno effetto della vaccinazione. Vedere di seguito il paragrafo “Vaccinazioni“.

Casi di meningite criptococcica (cryptococcal meningitis, CM) fatale e infezioni criptococciche disseminate sono stati segnalati con altri modulatori del recettore S1P. Nessun caso di CM è stato segnalato nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo. I medici devono prestare attenzione ai sintomi o segni clinici di CM. I pazienti con sintomi o segni compatibili con un'infezione criptococcica devono essere sottoposti a valutazione diagnostica e trattamento tempestivi. Il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino all'esclusione di un'infezione criptococcica. In caso di diagnosi di CM, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) è un'infezione virale opportunistica del cervello, causata dal virus JC (JCV), che normalmente si manifesta solo nei pazienti immunocompromessi, e solitamente porta al decesso o a invalidità severa. I sintomi tipici associati alla LMP sono diversi, progrediscono col passare dei giorni o delle settimane, e includono una progressiva debolezza su un lato del corpo o intorpidimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, con conseguente stato di confusione e cambiamenti della personalità.

Non sono stati segnalati casi di LMP in pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo; tuttavia, la LMP è stata segnalata in pazienti trattati con un modulatore del recettore S1P e con altre terapie per la sclerosi multipla (SM), ed è stata associata ad alcuni fattori di rischio (ad es., pazienti immunocompromessi, politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o alle risultanze di risonanze magnetiche (RM) che potrebbero essere indicativi di LMP. Le risultanze della RM possono essere visibili prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetta LMP, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino ad esclusione della LMP. Se confermata, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto.

In pazienti che assumono terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive (inclusi corticosteroidi) o in caso di precedente uso di questi medicinali, considerare i possibili effetti additivi indesiderati sul sistema immunitario prima di iniziare il trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.5).

Nel passaggio da medicinali con effetti immunitari prolungati a ponesimod, si devono considerare l'emivita e il meccanismo d'azione di questi medicinali, al fine di evitare un effetto additivo non intenzionale sul sistema immunitario e contemporaneamente ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.

I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano che la conta linfocitaria è tornata nell'intervallo di normalità in più del 90% dei soggetti sani entro 1 settimana dall'interruzione della terapia con ponesimod (vedere paragrafo 5.1). Nel programma di sviluppo, gli effetti farmacodinamici, come la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono ritornati alla normalità entro 1 settimana dopo l'ultima dose.

L'uso di immunosoppressori può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario, e pertanto deve essere esercitata cautela fino a 1 settimana dopo l'ultima dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni nei pazienti che assumono ponesimod. Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod.

Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati mentre i pazienti assumono ponesimod. Se è indispensabile l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso dalla settimana precedente alle 4 settimane successive a una vaccinazione pianificata (vedere paragrafo 4.5).

Ponesimod aumenta il rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Una valutazione oftalmologica del fondo oculare, inclusa la macula, è consigliata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento e di nuovo in qualsiasi momento se un paziente riferisce una qualsiasi alterazione della vista durante la terapia con ponesimod.

Negli studi clinici in pazienti a tutte le dosi di ponesimod, la maggior parte dei quali presentava fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbilità, la frequenza di edema maculare era dello 0,7%. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di terapia.

Nei pazienti con edema maculare, non si deve iniziare la terapia con ponesimod fino alla risoluzione.

La continuazione della terapia con ponesimod nei pazienti con edema maculare non è stata valutata. I pazienti che presentano sintomi di edema maculare devono essere valutati e, in caso di conferma, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto. La decisione relativa alla ripresa o meno del trattamento con ponesimod dopo la risoluzione deve considerare i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito hanno un rischio aumentato di edema maculare durante la terapia con modulatori del recettore S1P. Pertanto, questi pazienti devono sottoporsi a esami regolari del fondo oculare, inclusa la macula, prima dell'inizio del trattamento con ponesimod e sottoporsi a valutazioni di follow-up durante la terapia.

Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) e riduzioni della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DL_CO) sono state osservate nei pazienti trattati con ponesimod; tali effetti si sono verificati principalmente nel primo mese dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I sintomi respiratori associati al trattamento con ponesimod possono essere invertiti con la somministrazione di un beta 2agonista a breve durata di azione.

Ponesimod deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia respiratoria severa, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica. Eseguire una valutazione spirometrica della funzionalità respiratoria durante la terapia con ponesimod se clinicamente indicato.

Nei pazienti trattati con ponesimod possono verificarsi aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la terapia con ponesimod devono essere esaminati i livelli recenti (ovvero entro gli ultimi 6 mesi) di transaminasi e bilirubina.

I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure, devono essere monitorati per epatotossicità. Ponesimod deve essere interrotto qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio il valore dell'alanina amino transferasi ALT supera di 3 volte l'ULN e la bilirubina totale supera di 2 volte l'ULN).

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente siano a maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica durante l'assunzione di ponesimod, deve essere usata cautela quando si utilizza ponesimod in pazienti con una storia di malattia epatica significativa (vedere paragrafo 4.2).

È stato osservato un lieve aumento reversibile della pressione arteriosa (variazione media inferiore a 3 mmHg) nei pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con ponesimod la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e gestita in modo appropriato.

Poiché vi è un potenziale rischio di neoplasie maligne della cute (vedere paragrafo 4.8), i pazienti trattati con ponesimod devono essere messi in guardia contro l'esposizione al sole senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere concomitante fototerapia con raggi UVB o fotochemioterapia con PUVA.

In base a studi su animali, ponesimod può causare danni al feto. A causa del rischio per il feto, ponesimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Dato che è necessaria circa 1 settimana per eliminare ponesimod dal corpo, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci per evitare la gravidanza durante e fino a 1 settimana dopo l'interruzione del trattamento con ponesimod.

Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano un modulatore del recettore S1P. Tali eventi non sono stati segnalati nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo. Tuttavia, se un paziente trattato con ponesimod dovesse sviluppare sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi (ad es., deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo/segno neurologico corticale), qualsiasi segno/sintomo indicativo di un aumento della pressione intracranica, o un deterioramento neurologico accelerato, il medico dovrà prontamente programmare un esame obiettivo e neurologico completo e prendere in considerazione una RM. I sintomi di PRES sono solitamente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a disturbi neurologici permanenti. In caso di sospetta PRES, ponesimod deve essere interrotto.

Raramente è stata segnalata una severa esacerbazione della patologia, incluso un effetto rebound della stessa, dopo l'interruzione di un modulatore del recettore S1P. La possibilità di severa esacerbazione della malattia deve essere considerata dopo l'interruzione del trattamento con ponesimod. Dopo l'interruzione di ponesimod i pazienti devono essere osservati per una severa esacerbazione o per il ritorno di elevata attività della malattia, e deve essere istituito un trattamento appropriato, come richiesto (vedere sopra).

Ponvory contiene lattosio (vedere paragrafo 2). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Ponesimod non è stato studiato in associazione a terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive. È necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tali terapie e nelle settimane successive alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Ponesimod non è stato studiato in pazienti che assumono farmaci che prolungano il QT (vedere paragrafo 4.4).

Uno studio specifico di farmacodinamica e sicurezza ha valutato l'effetto cronotropo negativo della co-somministrazione di ponesimod e propranololo. L'aggiunta di ponesimod a propranololo allo stato stazionario ha un effetto additivo sugli effetti sulla FC.

In uno studio di interazione tra farmaci, il regime di incremento graduale della dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.2) è stato somministrato a soggetti che ricevevano propranololo (80 mg) una volta al giorno, allo stato stazionario. Rispetto a ponesimod in monoterapia, l'associazione con propranololo dopo la prima dose di ponesimod (2 mg) aveva una diminuzione di 12,4 bpm (IC al 90%: da -15,6 a -9,1) della frequenza cardiaca media oraria e una diminuzione di 7,4 bpm (IC al 90%: da -10,9 a -3.9) della frequenza cardiaca media oraria alla prima dose di ponesimod dopo la titolazione (20 mg). Non è stata osservata alcuna modifica significativa nella farmacocinetica di ponesimod o propranololo.

Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezione e deve pertanto essere evitato durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo l'interruzione del trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.4).

È improbabile che inibitori dei principali enzimi CYP o UGT possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di ponesimod con potenti induttori di molteplici vie metaboliche di ponesimod (vedere paragrafo 5.2) può ridurre l'esposizione sistemica di ponesimod. Non è chiaro se questa diminuzione sia clinicamente rilevante.

Ponesimod non è un substrato dei trasportatori di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. È improbabile che i medicinali che sono inibitori di questi trasportatori possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod.

È improbabile che ponesimod e i suoi metaboliti mostrino qualsiasi potenziale interazione farmacologica clinicamente rilevante per gli enzimi CYP o UGT o i trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione di ponesimod con un contraccettivo ormonale orale (contenente 1 mg di noretisterone/noretindrone e 35 mcg di etinilestradiolo) non ha dimostrato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con ponesimod. Pertanto, non si prevede che l'uso concomitante di ponesimod diminuisca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia non è previsto un effetto di ponesimod sulla loro esposizione.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Ponvory è controindicato in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con Ponvory in donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza, e le donne devono essere informate del potenziale grave rischio per il feto e della necessità di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Ponesimod. Dal momento che occorre circa 1 settimana per eliminare ponesimod dall'organismo dopo l'interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere, e le donne devono usare misure contraccettive efficaci durante questo periodo (vedere paragrafo 4.4).

Misure specifiche sono incluse anche nella check list per l'operatore sanitario. Tali misure devono essere attuate prima di prescrivere ponesimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.

Quando si interrompe la terapia con ponesimod per pianificare una gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il possibile ritorno dell'attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).

Ponvory è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non siano disponibili dati sull'uso di ponesimod in donne in gravidanza, studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, ponesimod deve essere immediatamente interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti nocivi per il feto associato al trattamento (vedere paragrafo 5.3) e devono essere eseguiti esami di follow-up.

Sulla base dell'esperienza clinica in pazienti che ricevono un altro modulatore del recettore S1P, l'uso è associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori.

Non è noto se ponesimod/metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio su ratti in allattamento ha indicato l'escrezione di ponesimod nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ponvory non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

L'effetto di ponesimod sulla fertilità umana non è stato valutato. I dati provenienti da studi preclinici non suggeriscono che ponesimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono nasofaringite (19,7%), alanina aminotransferasi aumentata (17,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11%).

Le reazioni avverse segnalate con Ponesimod in studi clinici controllati e studi di estensione non controllati sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori	infezione delle vie urinarie, bronchite, influenza, rinite, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, faringite, sinusite, infezione virale, herpes zoster, laringite, polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico		linfopenia, conta linfocitaria diminuita
Disturbi psichiatrici		depressione, insonnia, ansia
Patologie del sistema nervoso		capogiro, ipoestesia, sonnolenza, emicrania, crisi convulsive
Patologie dell'occhio		edema maculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto		vertigine
Patologie cardiache			bradicardia
Patologie vascolari		ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali		dispepsia	bocca secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, distorsione di legamento	tumefazione articolare
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		stanchezza, febbre, edema periferico, fastidio al torace
Esami diagnostici	alanina aminotransferasi aumentata	aspartato aminotransferasi aumentata, ipercolesterolemia, enzimi epatici aumentati, proteina C-reattiva aumentata, transaminasi aumentate, colesterolo ematico aumentato	iperkaliemia

Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), si è verificata bradicardia all'inizio del trattamento (bradicardia sinusale/FC inferiore a 50 bpm sull'ECG del giorno 1) nel 5,8% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. I pazienti che hanno manifestato bradicardia sono stati generalmente asintomatici. La bradicardia si è risolta in tutti i pazienti senza intervento e non ha richiesto l'interruzione del trattamento con ponesimod. Il giorno 1, 3 pazienti trattati con ponesimod avevano FC post-dose inferiore o uguale a 40 bpm asintomatica; tutti e 3 i pazienti avevano FC basale inferiore a 55 bpm.

L'inizio del trattamento con ponesimod è stato associato a transitori ritardi della conduzione atrioventricolare, che seguono un andamento temporale simile alla riduzione della FC osservata durante la titolazione della dose. I ritardi della conduzione atrioventricolare si sono manifestati come BAV di primo grado (intervallo PR prolungato all'ECG), verificatosi nel 3,4% dei pazienti trattati con ponesimod e nell'1,2% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg nello studio OPTIMUM. Nessun BAV di secondo grado di tipo Mobitz I (Wenckebach) è stato osservato in OPTIMUM. Le anomalie della conduzione erano normalmente transitorie, asintomatiche, risolte entro 24 ore senza intervento e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con ponesimod.

Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), il tasso complessivo di infezioni era paragonabile fra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (rispettivamente 54,2% vs 52,1%). Nasofaringite e infezioni virali erano più comuni nei pazienti trattati con ponesimod. Infezioni gravi o severe si sono verificate con una frequenza pari a 1,6% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.

In OPTIMUM il tasso di infezioni erpetiche non è stato differente tra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (4,8%).

In OPTIMUM, il 3,2% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg ha manifestato una conta linfocitaria inferiore a 0,2 x 10⁹/L con valori che generalmente tornavano maggiori di 0,2 x 10⁹/L proseguendo nel trattamento con ponesimod.

In OPTIMUM, è stato segnalato edema maculare nell'1,1% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg.

Nello studio OPTIMUM, l'ALT ha superato di tre e cinque volte il limite superiore della norma (ULN) rispettivamente nel 17,3% e 4,6% dei pazienti trattati con ponesimod, in confronto a 8,3% e 2,5% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. L'ALT ha superato di otto volte l'ULN nello 0,7% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. La maggior parte degli aumenti si è verificata entro 6 o 12 mesi dall'inizio del trattamento. I livelli di ALT sono tornati alla normalità dopo l'interruzione di ponesimod. La maggior parte dei casi di aumenti di ALT ≥3 volte l'ULN si è risolta durante la prosecuzione del trattamento con ponesimod, e i restanti casi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici, ponesimod è stato interrotto se l'innalzamento superava un aumento di 3 volte e il paziente mostrava sintomi associati a disfunzione epatica.

Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) sono state osservate in pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.4). In OPTIMUM, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ponesimod (19,4%) ha avuto una riduzione di oltre il 20% rispetto al basale del valore percentuale predetto di FEV₁ rispetto al 10,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. A 2 anni, la riduzione rispetto al basale del valore percentuale di FEV₁ previsto era di 8,3% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 4,4% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Le modifiche in FEV₁ e DL_CO sembrano essere parzialmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Nello studio OPTIMUM, 7 pazienti hanno interrotto ponesimod a causa di eventi avversi polmonari (dispnea). Ponesimod è stato testato in pazienti affetti da SM con asma da lieve a moderata o malattia polmonare ostruttiva cronica. Le modifiche in FEV₁ erano simili in questo sottogruppo rispetto al sottogruppo di pazienti senza disturbi polmonari basali.

In OPTIMUM, i pazienti trattati con ponesimod hanno avuto un incremento medio di 2,9 mmHg nella pressione sistolica e di 2,8 mmHg nella pressione diastolica in confronto a, rispettivamente, 2,8 mmHg e 3,1 mmHg nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumento della pressione arteriosa con ponesimod è stato rilevato per la prima volta dopo circa 1 mese dall'inizio del trattamento e si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento. I valori della pressione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento con ponesimod indicano reversibilità. È stata segnalata ipertensione come reazione avversa nel 10,1% dei pazienti trattati con ponesimod e nel 9,0% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.

In OPTIMUM, sono stati segnalati un caso di melanoma maligno e due casi di carcinoma a cellule basali (0,4%) nei pazienti trattati con ponesimod rispetto a un caso di carcinoma a cellule basali (0,2%) nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumentato rischio di neoplasie cutanee maligne è stato segnalato in associazione a un altro modulatore del recettore S1P.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.