Oxbryta

Oxbryta è indicato per il trattamento dell'anemia emolitica dovuta ad anemia falciforme (Sickle Cell Disease, SCD) nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, in monoterapia o in associazione a idrossicarbamide.

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione della SCD.

La dose raccomandata di Oxbryta è di 1 500 mg (tre compresse rivestite con film da 500 mg) assunta per via orale una volta al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve essere continuato il giorno successivo alla dose saltata.

La dose raccomandata di Oxbryta nei pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni è identica a quella degli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di Oxbryta nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a severa. Oxbryta non è stato valutato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato un aggiustamento della dose di Oxbryta per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. La dose raccomandata di Voxelotor nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) è di 1 000 mg (due compresse rivestite con film da 500 mg) assunta una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Le compresse rivestite con film di Oxbryta devono essere deglutite intere con acqua. Oxbryta può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse non devono essere spezzate, frantumate o masticate per via del gusto sgradevole.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità gravi sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con Voxelotor negli studi clinici. Le manifestazioni cliniche possono comprendere eruzione cutanea generalizzata, orticaria, lieve respiro affannoso, lieve tumefazione della faccia ed eosinofilia (vedere paragrafo 4.8).

Se si verificano reazioni di ipersensibilità, il trattamento con voxelotor deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia medica appropriata. Il trattamento con voxelotor non deve essere ripreso nei pazienti che hanno manifestato tali sintomi in un precedente utilizzo.

Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano, che può essere potenzialmente fatale o mortale, in associazione al trattamento con Oxbryta (vedere paragrafo 4.8).

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Oxbryta deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se in seguito all'uso di Oxbryta il paziente ha sviluppato una reazione grave come una DRESS, il trattamento con Oxbryta non deve essere più ripreso in questo paziente.

La somministrazione di Oxbryta può interferire con la misurazione di sottotipi di emoglobina (Hb) (HbA, HbS e HbF) mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). Se è richiesta una quantificazione precisa delle specie di Hb, la cromatografia deve essere eseguita quando il paziente non ha ricevuto la terapia con Oxbryta, nei 10 giorni immediatamente precedenti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di voxelotor nei soggetti non affetti da SCD con compromissione renale da lieve a severa (vedere paragrafo 5.2). Non è raccomandato un aggiustamento della dose. La sicurezza di voxelotor non è stata valutata in pazienti affetti da SCD con ESRD che necessitano di dialisi.

I dati sulla sicurezza di voxelotor in pazienti affetti da SCD con diversi gradi di compromissione epatica sono limitati. Sulla base dei dati farmacocinetici in soggetti non affetti da SCD, una compromissione epatica severa aumenta le esposizioni a voxelotor (vedere paragrafo 5.2). La dose di voxelotor nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).

L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e Oxbryta deve essere evitato, a causa del rischio di riduzione dell'efficacia di voxelotor (vedere paragrafo 4.5).

La maggior parte dei pazienti (90,5%) nello studio registrativo di fase 3 aveva SCD di genotipo HbSS (75,2%) o HbS/β⁰-talassemia (15,3%). Pertanto, i dati di sicurezza ed efficacia relativi ad altri genotipi di SCD sono limitati.

Gli studi clinici condotti con voxelotor non hanno incluso pazienti di età > 65 anni.

Quando Oxbryta è somministrato in associazione a idrossicarbamide, devono essere consultate le informazioni di prescrizione relative a idrossicarbamide.

Voxelotor ha ridotto la risposta immunitaria umorale agli antigeni sia nei ratti sia nelle scimmie. La rilevanza clinica in pazienti già immunocompromessi o in pazienti trattati con farmaci immunosoppressivi non può essere esclusa.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 500 mg (dose giornaliera), cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 può ridurre le esposizioni a voxelotor e può determinare una diminuzione dell'efficacia.

La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ossia rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed estratto di iperico) deve essere evitata.

Itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4), omeprazolo (un agente che riduce la secrezione acida) e idrossicarbamide non hanno avuto effetti sulla farmacocinetica di voxelotor.

Voxelotor ha aumentato l'esposizione sistemica di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4). L'aumento dell'esposizione di midazolam (substrato del CYP3A4) osservato è stato di 1,6 volte in soggetti sani a una dose sub-terapeutica di voxelotor (C_max osservata di voxelotor 7,0 - 8,0 microgrammi/mL e AUC osservata di voxelotor 126,3 - 148,9 microgrammi×h/mL). L'effetto al livello di dose totale di voxelotor è prevedibilmente maggiore. La somministrazione concomitante di voxelotor e substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ossia al fentanil, sirolimus e tacrolimus) deve essere evitata. Se l'uso concomitante è inevitabile, considerare una riduzione della dose del substrato o dei substrati sensibili del CYP3A4.

Gli studi in vitro hanno indicato che voxelotor agisce da inibitore e induttore del CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2). La rilevanza clinica non è attualmente nota, ed è raccomandata cautela in caso di somministrazione concomitante di voxelotor e substrati sensibili del CYP2B6, quali bupropione ed efavirenz.

Alle concentrazioni sistemiche massime, voxelotor è un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Non sono state osservate variazioni delle esposizioni di S-warfarin (substrato del CYP2C9) e omeprazolo (substrato del CYP2C19) in volontari sani a una dose sub-terapeutica di voxelotor (C_max osservata di voxelotor 7,0 - 8,0 microgrammi/mL e AUC osservata di voxelotor 126,3 - 148,9 microgrammi×h/mL). L'effetto al livello di dose totale di voxelotor non è al momento noto. È raccomandata cautela in caso di somministrazione concomitante di voxelotor con substrati sensibili degli enzimi del CYP.

Gli studi in vitro hanno indicato che voxelotor può agire da inibitore dei trasportatori OATP1B1, OAT3 e MATE1 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, è raccomandata cautela in caso di somministrazione concomitante di voxelotor con substrati sensibili di questi trasportatori, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto.

L'uso concomitante di voxelotor e digossina (un substrato della P-gp) non ha alterato la digossina in misura clinicamente rilevante. Voxelotor non è un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP). Non è noto se voxelotor influisca sull'assorbimento orale dei substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con contraccettivi orali. Tuttavia, sulla base dei risultati di studi in vitro, non è previsto un impatto negativo di voxelotor sull'efficacia contraccettiva.

Voxelotor non ha modificato l'esposizione sistemica di caffeina (substrato del CYP1A2) e metoprololo (substrato del CYP2D6).

I dati relativi all'uso di Voxelotor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Oxbryta durante la gravidanza.

Non è noto se voxelotor/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di voxelotor nel latte e il successivo assorbimento nei cuccioli (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Voxelotor non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati nell'uomo relativi all'effetto di voxelotor sulla fertilità. Nei ratti, sono stati osservati effetti sulla motilità e sulla morfologia dello sperma. Tali effetti non hanno tuttavia influito sulle prestazioni riproduttive (vedere paragrafo 5.3). Non è nota la rilevanza per l'uomo.

Oxbryta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni comprendono cefalea (31,8%), diarrea (22,7%) e dolore addominale (22,7%). Le reazioni avverse gravi comprendono cefalea (1,1%) e ipersensibilità a farmaci (1,1%). L'interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa si è verificata nel 2,3% dei pazienti.

Modifiche della dose (riduzione della dose o interruzione della somministrazione) a causa di una reazione avversa si sono verificate nel 13,6% dei pazienti che hanno ricevuto Voxelotor nello studio registrativo. Le reazioni avverse che hanno richiesto una modifica della dose comprendevano eruzione cutanea (4,5%), diarrea (3,4%), cefalea (2,3%), nausea (2,3%), dolore addominale (1,1%) e ipersensibilità a farmaci (1,1%).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR): sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione al trattamento con Oxbryta (vedere paragrafo 4.4).

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse al farmaco che si sono verificate nei pazienti trattati con voxelotor 1 500 mg durante uno studio registrativo di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 72 settimane (n = 88), nonché reazioni avverse osservate nell'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse segnalate con voxelotor sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito. All'interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in categorie di frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati degli studi clinici disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^a. Le reazioni avverse erano di grado 1 o 2 secondo NCI, eccetto per diarrea (n = 1), nausea (n = 1), eruzione cutanea (n = 1), eruzione cutanea generalizzata (n = 3) e ipersensibilità (n = 1) di grado 3.

^b. Dolore addominale compresi dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore.

^c. Eruzione cutanea comprese eruzione cutanea, orticaria, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione cutanea papulare.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nello studio registrativo di fase 3, le reazioni avverse gastrointestinali più comunemente segnalate sono state diarrea, dolore addominale e nausea; diarrea e nausea hanno mostrato un effetto dose-dipendente. La maggior parte degli eventi gastrointestinali segnalati era di grado 1 o 2 ed è stata gestibile senza la necessità di sospensione o riduzione della dose o interruzione del trattamento e si è risolta con l'uso continuato. Reazioni avverse gastrointestinali che hanno comportato riduzioni della dose si sono verificate nel 4,5% dei pazienti. La diarrea è stata la reazione avversa più comune, segnalata nel 22,7% e nell'11,0% dei pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con voxelotor 1 500 mg e nel gruppo trattato con placebo. Vi è stata 1 (1,1%) segnalazione di diarrea di grado 3. Una reazione avversa grave di nausea, che ha comportato il ricovero ospedaliero, si è verificata in 1 (1,1%) paziente nel gruppo trattato con voxelotor 1 500 mg.

Nello studio registrativo di fase 3, 1 paziente (1,1%) ha manifestato ipersensibilità a farmaci il Giorno 40 dello studio. I sintomi osservati comprendevano esantema morbilliforme generalizzato, orticaria, lieve respiro affannoso, lieve tumefazione della faccia, piressia, cefalea e diarrea. Sono stati osservati eosinofili elevati. I sintomi si sono attenuati una volta sospeso voxelotor e sono ricomparsi con la ripresa del trattamento. L'evento si è risolto con antistaminici e corticosteroidi per via orale.

Nello studio registrativo di fase 3, eruzione cutanea è stata segnalata nel 14,8% e nell'11,0% dei pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con voxelotor 1 500 mg e nel gruppo trattato con placebo. La maggior parte degli eventi di eruzione cutanea era simile per aspetto (coerente con le tipiche eruzioni maculopapulari da farmaci) e distribuzione, non era associata a sintomi extradermici ed è stata gestibile clinicamente con o senza trattamento comprendente antistaminici per via orale o corticosteroidi per via topica. L'analisi esposizione-risposta non ha rivelato una relazione dose-risposta o esposizione-risposta statisticamente significativa.

Il profilo di sicurezza osservato in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni trattati con voxelotor negli studi clinici è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

È stato segnalato un caso di sovradosaggio nello studio registrativo di fase 3, in cui un paziente ha assunto in totale 3 000 mg di Voxelotor in una sola volta. Non vi sono state reazioni avverse associate a tale evento.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite le misure di supporto richieste.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.