Asurami

Asurami è indicato per la terapia sostitutiva di pazienti adulti con ipertensione essenziale la cui pressione arteriosa può essere adeguatamente controllata con ramipril al livello di dosaggio contenuto nella combinazione a dose fissa, e che possono essere adeguatamente controllati con rosuvastatina al livello di dosaggio contenuto nella combinazione a dose fissa purché, oltre all'ipertensione, sia diagnosticata anche una delle seguenti malattie:

La dose giornaliera raccomandata è una capsula della concentrazione data.

Asurami non è adatto per la terapia iniziale. L'avvio del trattamento o, se necessario, l'aggiustamento della dose deve essere effettuato con i monocomponenti e, dopo aver definito le dosi appropriate, è possibile effettuare il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata.

Il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard che deve proseguire durante il trattamento.

Asurami non è adatto a pazienti che richiedono una dose di rosuvastatina da 40 mg.

La sicurezza e l'efficacia di Asurami nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia e Asurami non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Nei pazienti di età >70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina da 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril da 1,25 mg e la successiva titolazione di ramipril deve essere più graduale, soprattutto nei pazienti molto anziani e fragili.

Asurami non è adatto per la terapia iniziale. L'avvio del trattamento o, se necessario, l'aggiustamento della dose deve essere effettuato con i monocomponenti e, dopo aver definito le dosi appropriate, è possibile effettuare il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata.

Asurami può essere somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2).

La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzati farmaci monocomponente.

L'uso di Asurami i pazienti con compromissione renale grave è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Asurami non è adatto per il trattamento nei pazienti con compromissione epatica in quanto, in questo caso, la dose massima giornaliera di ramipril è 2,5 mg.

Asurami è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Nei soggetti asiatici è stata riscontrata una maggiore esposizione sistemica di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti di origine asiatica, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è 5 mg. Asurami non è adatto per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzati farmaci monocomponente.

Sono noti tipi specifici di polimorfismi genetici che possono determinare un aumento dell'esposizione di rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti per essere portatori di questi tipi specifici di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di Asurami.

Nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzate preparazioni monocomponente.

Rosuvastatina è un substrato di varie proteine trasportatrici (es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (compresa la rabdomiolisi) è maggiore quando Asurami viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (per es. ciclosporina e alcuni inibitori proteasici, comprese combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, valutare l'eventualità di interrompere temporaneamente la terapia con Asurami. In situazioni in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con Asurami, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento concomitante ed eventuali aggiustamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Per uso orale.

Asurami deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora del giorno, con o senza cibo.

Tutte le suddette controindicazioni relative ai monocomponenti valgono anche per Asurami.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Con l'uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee, comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere potenzialmente letali o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e sottoposti a un attento monitoraggio. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tale reazione, Asurami deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se il paziente ha sviluppato una reazione seria come SJS o DRESS con l'uso di Asurami, il trattamento con Asurami non deve essere mai riavviato in questo paziente.

Eventi di proteinuria, rilevata mediante test con striscia reattiva e prevalentemente di origine tubulare, sono stati riscontrati in pazienti trattati con dosi superiori di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi si trattava di episodi transitori o intermittenti. La proteinuria non si è rivelata predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sulla muscolatura scheletrica, per es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi sono stati segnalati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e, in particolare, a dosi >20 mg. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e occorre prestare cautela con il loro uso combinato.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Asurami deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una causa alternativa plausibile di aumento della CK, il che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati.

Sei livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 x ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test ripetuto conferma un valore basale di CK >5 x ULN, il trattamento non deve essere avviato.

Asurami, così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

In questi pazienti, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Sei livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 x ULN), il trattamento non deve essere avviato.

Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare immediatamente episodi inspiegabili di dolore, debolezza o crampi muscolari, soprattutto se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio giornaliero (anche se i livelli di CK sono ≤5 x ULN). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano nella norma, è opportuno prendere in considerazione la reintroduzione di rosuvastatina o di un inibitore della HMG-CoA reduttasi alternativo alla dose minima unitamente a un attento monitoraggio. Non è necessario un monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici. Sono stati segnalati rarissimi casi di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, compresa rosuvastatina. La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Nelle sperimentazioni cliniche non è emersa alcuna evidenza di aumento degli effetti sulla muscolatura scheletrica nell'esiguo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia è stato riscontrato nei pazienti trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori proteasici e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Asurami e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni nei livelli lipidici conseguenti all'uso combinato di Asurami con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni.

Asurami non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico sia considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere indicato di richiedere una consulenza medica immediata qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato con acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Asurami in concomitanza con acido fusidico deve essere presa in considerazione soltanto valutando caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Asurami non deve essere usato in alcun paziente che presenti una condizione seria acuta indicativa di miopatia o che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, intervento di chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o crisi convulsive incontrollate).

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Asurami deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o presentano un'anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare test della funzione epatica prima dell'inizio del trattamento con rosuvastatina e nei 3 mesi successivi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello di transaminasi sieriche supera di 3 volte il limite superiore della norma.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Studi sulla farmacocinetica di rosuvastatina dimostrano un aumento dell'esposizione nei soggetti asiatici rispetto a quelli caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori proteasici in combinazione con ritonavir è stato riscontrato un aumento dell'esposizione sistemica a rosuvastatina. Occorre valutare sia il beneficio dell'effetto ipolipemizzante dovuto all'uso di Asurami dei pazienti HIV+ trattati con inibitori proteasici sia il potenziale dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina nel momento in cui si avvia la terapia e si aumentano le dosi di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori proteasici. L'uso concomitante con alcuni inibitori proteasici non è raccomandato a meno che la dose di Asurami venga corretta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi manifestati possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora si sospetti che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Alcune evidenze suggeriscono che le statine come classe determinano un aumento dei livelli ematici di glucosio e, in alcuni pazienti ad elevato rischio di diabete futuro, possono produrre un livello di iperglicemia che richiede adeguate cure diabetiche convenzionali. Il rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e, pertanto, non deve rappresentare un motivo per cui interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea [IMC] >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito era del 2,8% con rosuvastatina e del 2,3% con placebo, soprattutto nei pazienti con glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Il trattamento con inibitori dell'ACE come ramipril o antagonisti del recettore II dell'angiotensina (AIIRA) non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la terapia continuativa con inibitori dell'ACE/AIIRA sia ritenuta essenziale, i pazienti che hanno in programma una gravidanza devo passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza consolidato per poter essere usati durante la gravidanza. Qualora venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

I pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato sono a rischio di manifestare una diminuzione acuta e prolungata della pressione arteriosa e un deterioramento della funzione renale a causa dell'inibizione dell'ACE, soprattutto quando un inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o al primo aumento di dose.

Si può prevedere un'attivazione significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che comprenda il monitoraggio della pressione arteriosa, per esempio nei:

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio del sovraccarico di volume).

Vi sono evidenze secondo cui l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti del recettore II dell'angiotensina o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Pertanto, si sconsiglia il bocco duplice del sistema RAAS attraverso l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti del recettore II dell'angiotensina o aliskiren (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Qualora la terapia di blocco duplice sia considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto supervisione specialistica e sottoposta a un frequente e accurato monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti del recettore II dell'angiotensina non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

La fase iniziale trattamento richiede una supervisione medica specialistica.

Vedere paragrafo 4.2.

Si raccomanda, ove possibile, di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril il giorno che precede l'intervento chirurgico.

La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata soprattutto nelle settimane iniziali del trattamento. In particolare, è richiesto un monitoraggio accurato nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Sussiste il rischio di compromissione della funzione renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene.

Casi di angioedema sono stati segnalati nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE compreso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di angioedema (ovvero, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) può essere aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono causare angioedema, come inibitori di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi; es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), inibitori della vildagliptina o neprilisina (NEP; come racecadotril). La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del maggior rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

In caso di angioedema, il trattamento con Asurami deve essere interrotto.

Deve essere avviata tempestivamente una terapia di emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo la risoluzione completa dei sintomi.

Casi di angioedema intestinale sono stati segnalati nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE compreso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti manifestavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano durante la terapia con inibitori dell'ACE. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con Asurami.

L'iperkaliemia mia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE compreso ramipril. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia compresi quelli con insufficienza renale, di età >70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che fanno uso di sali potassici, diuretici risparmiatori del potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante dei suddetti agenti è ritenuto appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Casi di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e successiva iponatriemia sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Casi di neutropenia/agranulocitosi nonché trombocitopenia e anemia sono stati osservati raramente ed è stata segnalata anche depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi per consentire il rilevamento di un eventuale leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzione renale compromessa, quelli con malattia collagenica concomitante (per es. lupus eritematoso o scleroderma) e in quelli trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Gli inibitori dell'ACE sono associati a un maggior tasso di angioedema nei pazienti di colore rispetto a quelli non di colore.

Come con altri inibitori dell'ACE, ramipril può essere meno efficace nell'abbassamento della pressione arteriosa nelle persone di colore rispetto ai pazienti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con basso livello di renina nella popolazione ipertensiva di colore.

La tosse è stata segnalata con l'uso di inibitori dell'ACE. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e si risolve dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata parte della diagnosi differenziale di tosse.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero, è essenzialmente “privo di sodio”.

Inibitori delle proteine trasportatrici: Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine trasportatrici compreso il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Asurami con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1).

Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC (area sotto la curva) della rosuvastatina erano in media 7 volte più alti di quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Asurami è controindicato nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina.

Inibitori proteasici: Sebbene l'esatto meccanismo di interazione sia sconosciuto, l'uso concomitante di inibitori proteasici può aumentare fortemente l'esposizione della rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg e un prodotto combinato di due inibitori proteasici (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani era associata a un incremento di circa tre volte e sette volte nell'AUC e nella concentrazione massima (C_max) della rosuvastatina, rispettivamente. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori proteasici può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina in base all'aumento previsto nell'esposizione della rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1).

Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un incremento di 2 volte della C_max e dell'AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

In base ai dati provenienti da studi di interazione specifica, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica rilevante con fenofibrato; tuttavia, potrebbe verificarsi un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o pari a 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente poiché possono causare miopatia quando somministrati in monoterapia.

Ezetimibe: L'uso concomitante di rosuvastatina 10 mg e ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (vedere Tabella 1). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: La somministrazione simultanea di rosuvastatina con una sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e di magnesio ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto risultava mitigato quando l'antiacido è stato somministrato 2 ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina: L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato un aumento del 20% dell'AUC e una riduzione del 30% della C_max di rosuvastatina. Tale interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della motilità intestinale causato dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati ottenuti da studi in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non si prevedono interazioni farmacologiche derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor: Ticagrelor può causare insufficienza renale e potrebbe influire sull'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una riduzione della funzione renale, un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzione renale e dei livelli di CPK durante l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1 di seguito): Laddove sia necessario somministrare rosuvastatina in concomitanza con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere aggiustate. Iniziare con una dose di rosuvastatina da 5 mg una volta al giorno se l'aumento atteso nell'esposizione (AUC) è pari a circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l'esposizione prevista a rosuvastatina è improbabile che superi quella di una dose giornaliera di rosuvastatina da 40 mg assunta senza medicinali interagenti, per esempio una dose di rosuvastatina da 20 mg con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di rosuvastatina da 10 mg con la combinazione ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte).

Qualora si osservi che un medicinale determina un aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte, non è necessario che la dose iniziale venga ridotta, ma occorre prestare cautela se si aumenta la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

^* I dati forniti come variazione di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e rosuvastatina in monoterapia. I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % rispetto a rosuvastatina in monoterapia.

^“↑” indica aumento, ^“↓” indica diminuzione.

^** Sono stati eseguiti vari studi di interazione a diverse dosi di rosuvastatina; la tabella mostra il rapporto più significativo

AUC = area sotto la curva, OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I medicinali/Le combinazioni seguenti non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrata in concomitanza:

aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni di somministrazione; fenofibrato 67 mg per 7 giorni di somministrazione TID; fluconazolo 200 mg per 11 giorni di somministrazione OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni di somministrazione BID; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni di somministrazione BID; rifampina 450 mg per 7 giorni di somministrazione OD; silimarina 140 mg per 5 giorni di somministrazione TID.

Antagonisti della vitamina K: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'avvio del trattamento o l'incremento del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti trattati in concomitanza con antagonisti della vitamina K (es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può determinare un aumento del rapporto internazionale randomizzato (INR). L'interruzione o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina può causare un aumento dell'INR. In tali situazioni, è auspicabile un appropriato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi ormonali/Terapia ormonale sostitutiva (HRT): L'uso concomitante di rosuvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel del 26% e 34%, rispettivamente. Tali incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione nella selezione delle dosi dei contraccettivi orali. Non vi sono dati farmacocinetici disponibili in soggetti che assumono rosuvastatina in concomitanza con HRT; pertanto, non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne nell'ambito di sperimentazioni cliniche ed è risultata ben tollerata.

Digossina: In base ai dati ottenuti da studi di interazione specifica, non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e digossina.

Acido fusidico: Non sono stati condotti di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. La somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine può aumentare il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Nei pazienti trattati con questa combinazione sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi).

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

I dati ottenuti da sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che il blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) tramite l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti del recettore II dell'angiotensina o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Sacubitril/Valsartan: L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere avviato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere avviato fino a 36 ore dopo l'ultima dose di ramipril.

Trattamenti extracorporei: Trattamenti extracorporei che comportano il contatto di sangue con superfici cariche negativamente come dialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (es. membrane di poliacrilonitrile) e aferesi di lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tale trattamento si rivela necessario, occorre valutare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di una classe diversa di agente antipertensivo.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che determinano un aumento dei livelli plasmatici di potassio (compresi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina): dal momento che potrebbe manifestarsi iperkaliemia, è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico.

Agenti antipertensivi (es. diuretici) e altre sostanze che possono determinare una diminuzione della pressione arteriosa (es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si può prevedere un potenziamento del rischio di ipotensione.

Simpaticomimetici vasopressori e altre sostanze (es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressivi, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare le conte ematiche: maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: Dal momento che l'escrezione di litio può essere ridotta dagli inibitori dell'ACE, la tossicità del litio potrebbe risultare potenziata. Il livello di litio deve essere monitorato.

Agenti antidiabetici compresa l'insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un monitoraggio glicemico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: Si può prevedere una riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può far aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale e determinare un aumento della kaliemia.

Inibitori di mTOR o inibitori della dipeptidil-peptidasi (DPP)-IV: Nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come inibitori di mTOR (es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina è possibile un aumento del rischio di angioedema. Occorre prestare cautela quando si avvia la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP):Un aumento del rischio di angioedema è stato riportato con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).

Sacubitril/Valsartan: L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.

Asurami è controindicato in gravidanza e allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.3).

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi sugli animali forniscono evidenze limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante l'uso di Asurami, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità in seguito all'esposizione a inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono risultate conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuativa con inibitori dell'ACE sia ritenuta essenziale, i pazienti che hanno in programma una gravidanza devo passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza consolidato per poter essere usati durante la gravidanza. Qualora venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere avviata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione alla terapia con inibitori dell'ACE/antagonisti del recettore II dell'angiotensina (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell'uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Qualora l'esposizione a inibitori dell'ACE dovesse verificarsi a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Rosuvastatina viene escreta nel latte di ratti. Non vi sono dati riguardanti l'escrezione di rosuvastatina nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

A causa della scarsità di informazioni disponibili sull'uso di ramipril durante l'allattamento (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l'allattamento al seno, soprattutto quando si allatta un neonato o un bambino nato pretermine.

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Alcuni effetti avversi (es. sintomi di riduzione della pressione arteriosa quali capogiri) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (es. durante la guida o l'uso di macchinari).

Questo può verificarsi specialmente all'inizio del trattamento o quando si passa da altri medicinali. Dopo la prima dose o i successivi aumenti della dose, si sconsiglia di guidare o usare macchinari per molte ore.

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Nella sperimentazioni cliniche controllate, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina è stato ritirato a causa di eventi avversi.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni farmacologiche avverse di rosuvastatina tende a essere dose-dipendente.

Effetti renali: Eventi di proteinuria, rilevata mediante test con striscia reattiva e prevalentemente di origine tubulare, sono stati riscontrati in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni nei livelli urinari di proteine da assenti o tracce a ⁺⁺ o più sono state riscontrate in <1% dei pazienti a un certo punto durante il trattamento con 10 mg e 20 mg. Un aumento minore della variazione da assenti o tracce a ⁺ è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o si risolve spontaneamente durante il prosieguo della terapia. Dalla revisione dei dati delle sperimentazioni cliniche e dall'esperienza post-commercializzazione ad oggi non è emersa alcuna associazione causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina sono stati riscontrati casi di ematuria e i dati delle sperimentazioni cliniche dimostrano anche l'incidenza è bassa.

Effetti sulla muscolatura scheletrica: Effetti sulla muscolatura scheletrica, per es. mialgia, miopatia (compresa la miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e, in particolare, a dosi >20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente nei livelli di CK; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.4).

Effetti epatici: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi lievi, asintomatici e transitori.

Il profilo di sicurezza di ramipril comprende tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione.

Le reazioni avverse serie includono angioedema, iperkaliemia, insufficienza renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC).

¹ In casi molto eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta all'angioedema può avere un esito fatale.

² La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione).

³ Casi di esito fatale sono stati riportati molto raramente con inibitori dell'ACE.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite segnalazione riportato Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato a livello sintomatico e, ove richiesto, devono essere avviate misure di supporto. La funzione epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l'emodialisi apporti qualche beneficio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con forte ipotensione, shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite comprendono detossificazione primaria (lavaggio gastrico, somministrazione di assorbenti) e misure finalizzate a ripristinare la stabilità emodinamica, tra cui somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi.

2 anni

Conservare a temperatura inferiore a 25°C nel confezionamento originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.