Vitrakvi - Soluzione

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali.

La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di Larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all'area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m² di larotrectinib, due volte al giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all'ora prevista. Se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un'altra dose di farmaco.

Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della tossicità.

Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica:

Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

^a I pazienti pediatrici che ricevono 25 mg/m² due volte al giorno devono mantenere questa dose anche se durante il trattamento l'area di superficie corporea diventa superiore a 1,0 m². La dose massima alla terza modifica di dose deve essere di 25 mg/m² due volte al giorno.

VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2.

ALT alanina aminotransferasi

AST aspartato aminotransferasi

ULN limite superiore della norma

Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4

Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l'inibitore è stato interrotto per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con l'inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

VITRAKVI è per uso orale.

VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile.

La soluzione orale deve essere somministrata per bocca con una siringa per uso orale da 1 mL o 5 mL o per via enterale attraverso una sonda di alimentazione naso-gastrica.

La soluzione orale può essere assunta indipendentemente dai pasti, ma non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti).

Nei pazienti trattati con Larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro, alterazione dell'andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della persistenza dei sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l'interruzione della somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui aumenti diALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l'ULN in pazienti adulti.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere paragrafo 4.2).

La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Le donne in età fertile devono adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Sodio benzoato: questo medicinale contiene 2 mg per 1 mL.

Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 mL, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2).

I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni ha provocato un aumento della C_max e dell'AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte.

I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha provocato un aumento della C_max e dell'AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte.

La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha provocato una riduzione della C_max e l'AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di un induttore moderato, ma si prevede una diminuzione dell'esposizione di larotrectinib.

I dati clinici in soggetti adulti sani dimostrano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha provocato un aumento di 1,7 volte della C_max e dell'AUC di midazolam orale in confronto al solo midazolam, suggerendo che larotrectinib sia un debole inibitore di CYP3A.

Procedere con cautela in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono VITRAKVI è richiesto l'uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse.

Gli studi in vitro dimostrano che larotrectinib induce CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l'esposizione.

Gli studi in vitro dimostrano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1. Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa aumentarne l'esposizione.

Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre la loro esposizione.

Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, quando Larotrectinib viene somministrato a donne in gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l'ultima dose. Poiché non è attualmente noto se larotrectinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera.

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di VITRAKVI durante la gravidanza.

Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni successivi all'ultima dose.

Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che ricevevano Larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (33%), AST aumentate (31%), vomito (28%), anemia (27%), stipsi (27%), diarrea (25%), nausea (23%), stanchezza (22%) e capogiro (20%).

La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate, AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse anemia (7%), aumento di peso (4%), diarrea (3%), alterazione dell'andatura (1%) e stanchezza, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e vomito (ciascuna <1%).

L'interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si è verificata nel 2% dei pazienti (2 casi di conta dei neutrofili diminuita, 1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, alterazione dell'andatura, vomito, debolezza muscolare, stanchezza e nausea). La maggior parte delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di trattamento.

La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata in 335 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l'immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un'età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0,1; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=335) è stata di 14,5 mesi (intervallo: 0,0; 75,2).

Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=335) con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi.

Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

^a Sono state segnalate reazioni di grado 4

^b La frequenza per ogni grado era inferiore a <1%

^c La RAF disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo del gusto”

^d Include casi con ALT/AST ≥3 volte l'ULN e bilirubina ≥2 volte l'ULN

^a Neonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano 12 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 3 casi ciascuno di anemia, ALT aumentate e aumento di peso (aumento di peso anomalo), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata, diarrea e vomito e 1 caso di ALT aumentate.

^b Bambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. 6 casi di grado 3 sono stati segnalati per conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 2 casi ciascuno di anemia e diarrea e 1 caso ciascuno è stato segnalato per ALT aumentate, AST aumentate, alterazione dell'andatura, vomito, aumento di peso (aumento di peso anomalo), parestesia e mialgia.

^c Adolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4. Sono state segnalate reazioni di grado 3, con 1 caso ciascuno di stanchezza, alterazione dell'andatura e debolezza muscolare.

Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=335), il massimo grado osservato per le reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva alterazione dell'andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%). L'incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 7% per la parestesia e del 5% per l'alterazione dell'andatura. Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o all'interruzione del trattamento comprendevano capogiro (<1%) e parestesia (<1%). Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'alterazione dell'andatura di grado 3. In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente attività antitumorale e per i quali è stata necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina.

Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=335), il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 6 pazienti (2%) e un aumento di AST in 3 pazienti (1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 17 (5%) e 16 (5%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4. Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 34 (10%) e 32 (10%) pazienti; aumenti di ALT e AST di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 157 (47%) e 158 (47%) pazienti.

Aumenti di ALT e AST tali da indurre un aggiustamento posologico o un'interruzione del trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 13 (5%) pazienti e 12 (5%) pazienti (vedere paragrafo 4.4). Un paziente ha interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco a causa di aumenti di ALT e AST di grado 3-4.

Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l'ULN in pazienti adulti. In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Dei 335 pazienti trattati con VITRAKVI, 124 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e < 18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=8 ≥ 12 mesi a < 2 anni, n=27 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=32 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=23 ≥ 12 anni a < 18 anni). La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI. Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4 sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni. Sono state riportate nel 69% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 48% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni. È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.

Dei 335 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto VITRAKVI, 65 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 20 (6%) pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello osservato nei pazienti più giovani. Le reazioni avverse come capogiro (32% vs. 28% in tutti gli adulti), anemia (32% versus 25% in tutti gli adulti), debolezza muscolare (14% versus 11% in tutti gli adulti), e alterazione dell'andatura (8% vs. 5% in tutti gli adulti) erano più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza riguardo al sovradosaggio con VITRAKVI è limitata. I sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono ricorrere a misure generali di supporto e trattare i sintomi.

2 anni.

Dopo la prima apertura: 10 giorni.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.