Recarbrio

Recarbrio è indicato in pazienti adulti e pediatrici dalla nascita per:

• Trattamento della polmonite acquisita in ospedale (hospital-acquired pneumonia, HAP), compresa polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator associated pneumonia, VAP) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1);

• Trattamento della batteriemia che si manifesta in associazione o che si sospetta sia associata a HAP o VAP;

• Trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi con opzioni di trattamento limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

Si raccomanda l’utilizzo di Recarbrio per il trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni di trattamento limitate solo dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.

La Tabella 1 riporta la dose raccomandata per via endovenosa nei pazienti adulti con una clearance della creatinina (CrCl) ≥90 mL/min e la Tabella 2 riporta la dose raccomandata per via endovenosa nei pazienti pediatrici (dalla nascita a < 18 anni di età) con funzione renale normale (vedere paragrafi 4.4e 5.1).

La durata raccomandata del trattamento per i pazienti pediatrici con HAP/VAP è la stessa degli adulti. Per il trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi in pazienti pediatrici con opzioni di trattamento limitate, la durata del trattamento è a discrezione del medico. Vedere paragrafo 5.1.

Nei pazienti adulti con una CrCl inferiore a 90 mL/min ènecessaria una riduzione della dose di imipenem/cilastatina/relebactam, come indicato nella Tabella 3. Nei pazienti con fluttuazioni della funzione renale è necessario monitorare la CrCl.

I pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 30 kg con eGFRinferiore a 90 mL/min/1,73 m² richiedono una riduzione della dose di imipenem/cilastatina/relebactam come indicato nella Tabella 3. Imipenem/cilastatina/relebactam non è raccomandato in pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale.

I pazienti adulti con CrCl inferiore a 15 mL/min e i pazienti pediatrici (di peso corporeo di almeno 30 kg) con eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73m² non devono ricevere imipenem/cilastatina/relebactam a meno che l’emodialisi non sia effettuata entro 48 ore. Non vi sono sufficienti informazioni per raccomandarel’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di imipenem/cilastatina/relebactam nei bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale, nei bambini di peso corporeo inferiore a 2 kg o lattanti nati pretermine (età post-mestruale inferiore a 37 settimane) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Per infusione endovenosa.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico;

Ipersensibilità severa (ad es., reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es., penicilline, cefalosporine o monobattami) (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti in trattamento con beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

È più probabile che tali reazioni si verifichino in individui con una storia di sensibilità a più allergeni. Prima di iniziare la terapia con imipenem/cilastatina/relebactam, si deve condurre un’indagine accurata su precedenti reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici e altri allergeni.

In caso di reazione allergica a imipenem/cilastatina/relebactam, si deve interrompere immediatamente il trattamento. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato.

La funzione epatica deve essere monitorata attentamente duranteil trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam a causa del rischio di tossicità epatica (come aumento delle transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante) (vedere paragrafo 4.8).

Uso nei pazienti con malattia epatica: nei pazienti con patologie epatiche preesistenti la funzione epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC, quali crisi convulsive, stati confusionali e attività mioclonica, in particolare in caso di superamento delle dosi raccomandate di imipenem. Tali reazioni sono state segnalate più comunemente nei pazienti con disturbi a carico del SNC (ad esempio, lesioni cerebrali o anamnesi di crisi convulsive) e/o compromissione della funzione renale.

Si deve prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per le crisi epilettiche o in trattamento concomitante con medicinaliche abbassano la soglia convulsiva.

Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina/relebactam e acido valproico/divalproex sodico. Per il trattamento delle infezioni nei pazienti con crisi convulsiveben controllate dall’acido valproico o dal divalproex sodico si devono prendere in considerazione antibatterici diversi dai carbapenemi. Se è necessaria la somministrazione di questo medicinale, deve essere presa in considerazione una terapiaanticonvulsivante aggiuntiva (vedere paragrafo 4.5).

Diarrea associata a Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) è statasegnalata con imipenem/cilastatina/relebactam. In termini di severità, la CDAD può variare da una forma lieve di diarrea a colite fatale. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo la somministrazione di imipenem/cilastatina/relebactam (vedere paragrafo 4.8). È necessaria un’anamnesi accurata poiché la CDAD è stata segnalata a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione di agenti antibatterici.

In caso di CDAD sospetta o confermata, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina/relebactam e la somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Sulla base di analisi di farmacocinetica-farmacodinamica, la dose raccomandata di imipenem/cilastatina/relebactam per i pazienti con CrCl ≥ 90 mL/min può non essere sufficiente nel trattamento di pazienti con HAP o VAP e CrCl > 250 mL/min o di pazienti con cIAI o cUTI e CrCl > 150 mL/min. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare terapie alternative.

È raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Non vi sono informazioni adeguate per raccomandare l’uso di imipenem/cilastatina/relebactam nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

I pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti con neutropenia, sono stati esclusi dagli studi clinici.

In un solo studio sulla polmonite acquisita in ospedale, compresa polmonite associata a ventilazione meccanica, il 6,2% (33/535) dei pazienti presentava batteriemia al basale.

L’uso di imipenem/cilastatina/relebactam per il trattamento di pazienti con infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi che hanno opzioni di trattamento limitate si basa sull’esperienza con imipenem/cilastatina, sulle analisi di farmacocinetica-farmacodinamica per imipenem/cilastatina/relebactam e sui dati limitati ricavati da uno studio clinico randomizzato nel quale 21 pazienti valutabili sono stati trattati con imipenem/cilastatina/relebactam e 10 pazienti valutabili sono stati trattati con colistina e imipenem/cilastatina per le infezioni causate da organismi non sensibili a imipenem.

Imipenem non presenta attività contro Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Staphylococcus epidermidis resistente alla meticillina (MRSE) o contro Enterococcus faecium. In caso di coinvolgimento noto o sospetto di questi agenti patogeni nel processo infettivo, si devonoutilizzare agenti antibatterici alternativi o aggiuntivi.

Lo spettro di inibizione di relebactam comprende le beta-lattamasi di classe A (come le beta-lattamasi a spettro esteso (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) e carbapenemasiKlebsiella pneumoniae (Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)) e le beta-lattamasi di classe C compresa la cefalosporinasi derivata da Pseudomonas (Pseudomonas-derived cephalosporinase, PDC).

Relebactam non inibisce le carbapenemasi di classe D come Oxacillina-48 (OXA-48) o le metallo- beta-lattamasi di classe B come le metallo-beta-lattamasi New Dehli (New Delhi metallo-beta-lactamase, NDM) e le metallo-beta-lattamasi codificata da integrone di Verona (Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase, VIM) (vedere paragrafo 5.1).

L’uso di imipenem/cilastatina/relebactam può comportare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, che può richiedere l’interruzione del trattamento o altre misure appropriate.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam si può sviluppare una positività al test diretto o indiretto di Coombs (vedere paragrafo 4.8).

Ogni flaconcino contiene un totale di 37,5 mg di sodio (1,6 mmol), equivalente all’1,9% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministra Recarbrio a pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Nei pazienti che hanno ricevuto ganciclovir in concomitanza a imipenem/cilastatina, sono state segnalate crisi convulsive generalizzate. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem/cilastatina/relebactam a meno che i benefici potenzialinon superino i rischi.

I casi clinici in letteratura hanno mostrato che la co-somministrazione dei carbapenemi, compreso imipenem/cilastatina, a pazienti in trattamento con acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto delrange terapeutico come conseguenza di questa interazione, aumentando, pertanto, il rischio di comparsa improvvisa di crisi convulsive. Sebbene non sia noto il meccanismo di questa interazione, i dati degli studi in-vitro e degli studi condotti sugli animali indicano che i carbapenemi possono inibire l’idrolisi del metabolita glucuronide dell’acido valproico (VPA-g) ad acido valproico, abbassando di conseguenza le concentrazioni sieriche di acido valproico. Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina/relebactam e acido valproico/divalproex sodico (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di agenti antibatterici e warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest’ultimo. Si raccomanda il monitoraggio appropriato del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici e medicinali anticoagulanti orali.

Uno studio clinico di interazione farmacologica ha dimostrato che l’esposizione a imipenem e relebactam non aumenta in maniera clinicamente significativa quando imipenem/cilastatina/relebactam viene co-somministrato con probenecid, il prototipo dell’inibitore del trasportatore di anioni organici (OAT), indicando un’assenza di interazioni farmacologiche mediate daOAT clinicamente significative. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha aumentato il livello plasmatico e l’emivita di cilastatina, sebbene non in misura clinicamente significativa. Pertanto, questo medicinale può essere somministrato in concomitanza agli inibitori di OAT.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso diimipenem, cilastatina o relebactam nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali con imipenem/cilastatina hanno mostratotossicità riproduttiva nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Gli studi sugli animali con relebactam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Recarbrio deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Imipenem e cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nellatte materno.

Non è noto se relebactam sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di relebactam nel latte dei ratti (per i dettagli vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Recarbrio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo ai potenziali effetti del trattamento con imipenem/cilastatina o relebactam sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di imipenem/cilastatina o relebactam sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Recarbrio altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC quali crisi convulsive, stati confusionali e attività mioclonica, soprattutto in caso di superamento delle dosi raccomandate di imipenem (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, si deve prestare attenzione alla guida di veicoli o all’uso di macchinari.

La reazione avversa che si è verificata più frequentemente (≥ 2%) nei pazienti adulti che ricevevano imipenem/cilastatina più relebactam negli studi aggregati di Fase II sulle infezioni intra-addominali complicate (cIAI) e sulle infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), compresa pielonefrite (N = 431) è stata diarrea. Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥ 2%) nei pazienti che ricevevano Recarbrio in uno studio di Fase III su HAP o VAP (N = 266) sono state diarrea, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante studiclinici di Fase II (imipenem/cilastatina più relebactam,con la partecipazione di 431 pazienti) e di Fase III (Recarbrio, con la partecipazione di 266 pazienti) e con imipenem/cilastatina negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing con imipenem/cilastatina (vedere Tabella 4).

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA. Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La sicurezza di imipenem/cilastatina/relebactam è stata valutata in uno studio clinico di Fase 2/3 su partecipanti pediatrici, dalla nascita fino a meno di 18 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Sono stati arruolati e trattati 85 partecipanti nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam, di cui 10 adolescenti, 31 bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni,21 di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni, 15 di età compresa tra 3 mesi e meno di 2 anni e 8 di età compresa tra la nascita (a termine) e meno di 3 mesi. Sulla basedi questi dati, le reazioni avverse sono state generalmente paragonabili a quelle osservate negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

In caso di sovradosaggio, interrompere la terapia con Recarbrio, trattare in base ai sintomi e istituire un trattamento di supporto generale. Imipenem, cilastatina e relebactam possono essereeliminati tramite emodialisi. Non sono disponibili informazionicliniche sull’utilizzo dell’emodialisi per il trattamento di un sovradosaggio.

30 mesi.

Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. L’intervallo di tempo compreso tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’infusione endovenosa non deve superare le due ore.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Bicarbonato di sodio.