Zonisamide Sandoz

    Ultimo aggiornamento: 10/08/2023

    Cos'è Zonisamide Sandoz?

    Zonisamide Sandoz è un farmaco a base del principio attivo Zonisamide, appartenente alla categoria degli Antiepilettici e nello specifico Altri antiepilettici. E' commercializzato in Italia dall'azienda Sandoz S.p.A..

    Zonisamide Sandoz può essere prescritto con Ricetta RR - medicinali soggetti a prescrizione medica.

    Confezioni

    Zonisamide Sandoz 100 mg 56 capsule

    Informazioni commerciali sulla prescrizione

    Titolare: Sandoz S.p.A.
    Ricetta: RR - medicinali soggetti a prescrizione medica
    Classe: A
    Principio attivo: Zonisamide
    Gruppo terapeutico: Antiepilettici
    ATC: N03AX15 - Zonisamide
    Forma farmaceutica: capsula


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    Indicazioni

    Perché si usa Zonisamide Sandoz? A cosa serve?
    Zonisamide è indicato come:
    • monoterapia nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti con epilessia di nuova diagnosi (vedere paragrafo 5.1);
    • terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti, adolescenti e bambini da 6 anni di età.

    Posologia

    Come usare Zonisamide Sandoz: Posologia
    Posologia - Adulti
    Incremento della dose e dose di mantenimento
    Zonisamide può essere assunto in monoterapia o essere aggiunto alla terapia esistente negli adulti. La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico. Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 1. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
    Sospensione

    Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con zonisamide, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti adulti, è stata applicata una riduzione delle dosi di 100 mg a intervalli settimanali, con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (ove necessario).

    Tabella 1. Adulti - Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
    Regime di trattamento
    Fase di titolazione
    Dose di mantenimento abituale
    Monoterapia
    - Pazienti adulti di nuova diagnosi
     
    Settimana 1 + 2
    Settimana 3 + 4
    Settimana 5 + 6
    300 mg al giorno (una volta al giorno).
    Se è necessaria una dose più elevata: aumentare ad intervalli di due settimane, con incrementi di 100 mg, fino a un massimo di 500 mg.
    100 mg/die (una volta al giorno)
    200 mg/die (una volta al giorno)
    300 mg/die (una volta al giorno)
    Terapia aggiuntiva
    - con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5)
    Settimana 1
    Settimana 2
    Settimana da 3 a 5
    Da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno).
    50 mg/die (divisi in due dosi)
    100 mg/die (divisi in due dosi)
    Aumentare a intervalli settimanali con incrementi di 100 mg.
    - senza agenti induttori del CYP3A4; o con danno renale o compromissione epatica
    Settimana 1 + 2
    Settimana 3 + 4
    Settimana da 5 a 10
    da 300 a 500 mg al giorno (una volta al giorno o divisi in due volte al giorno). Alcuni pazienti possono rispondere a dosi più basse.
    50 mg/die (divisi in due dosi)
    100 mg/die (divisi in due dosi)
    Aumentare a intervalli di due settimane con incrementi fino a 100 mg.
    Raccomandazioni posologiche generali per zonisamide in popolazioni speciali di pazienti
    Popolazione pediatrica (da 6 anni di età)
    Incremento della dose e dose di mantenimento
    Zonisamide deve essere aggiunto alla terapia esistente nei pazienti pediatrici a partire dai 6 anni di età. La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico. Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimento raccomandati sono riportati nella Tabella 2. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori.
    I medici devono portare all'attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro la sezione di avvertimento per i pazienti (nel foglio illustrativo) relativamente alla prevenzione dei colpi di calore (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
    Tabella 2. Popolazione pediatrica (da 6 anni di età) – Incremento della dose e regime di mantenimento raccomandati
    Regime di trattamento
    Fase di titolazione
    Dose di mantenimento abituale
    Terapia aggiuntiva
    · con agenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5)
    Settimana 1
    Settimana da 2 a 8
    Pazienti di peso da 20 a 55 kga
    Pazienti di peso > 55 kg
    1 mg/kg/die (una volta al giorno)
    Aumentare a intervalli settimanali con incrementi di 1 mg/kg
    da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno)
    300-500 mg/die (una volta al giorno)
    · senza agenti induttori del CYP3A4
    Settimana 1+ 2
    Settimane ≥ 3
    da 6 a 8 mg/kg/die (una volta al giorno)
    300-500 mg/die (una volta al giorno)
    1 mg/kg/die (una volta al giorno)
    Aumentare a intervalli di due settimane con incrementi di 1 mg/kg
    Nota:
    a. Per assicurare il mantenimento di un'adeguata dose terapeutica, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino ed aggiustare la dose ad ogni variazione, fino a un peso corporeo di 55 kg. La posologia è 6-8 mg/kg/die fino a una dose massima di 500 mg/die.
    La sicurezza e l'efficacia di zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni, o di peso corporeo inferiore a 20 kg, non sono state ancora stabilite.
    Esistono dati limitati in studi clinici in pazienti di peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, i bambini a partire da 6 anni di età e con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.
    Con i dosaggi delle capsule rigide di Zonisamide Sandoz disponibili in commercio non è sempre possibile ottenere con precisione la dose calcolata. In questi casi, si raccomanda perciò di arrotondare la dose totale di Zonisamide Sandoz capsule rigide per eccesso o per difetto alla dose più vicina a quella ottenibile con i dosaggi delle capsule di Zonisamide Sandoz disponibili in commercio (25 mg, 50 mg e 100 mg).
    Sospensione
    Nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con zonisamide, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, la riduzione graduale della dose è stata completata riducendo la posologia a intervalli settimanali con decrementi di circa 2 mg/kg (ossia in accordo con il programma illustrato nella Tabella 3).
    Tabella 3. Popolazione pediatrica (da 6 anni di età) – Programma raccomandato di riduzione graduale della dose
    Peso
    Riduzione a intervalli settimanali con decrementi di:
    20 – 28 kg
    da 25 a 50 mg / die*
    29 – 41 kg
    da 50 a 75 mg / die*
    42 – 55 kg
    100 mg / die*
    >55 kg
    100 mg / die*
    Nota:
    * Tutte le dosi sono da intendersi una volta al giorno.
    Anziani
    Si deve usare cautela all'inizio del trattamento con zonisamide in pazienti anziani, in quanto esistono informazioni limitate sull'uso di zonisamide in questi pazienti. I medici devono tenere conto anche del profilo di sicurezza di zonisamide (vedere paragrafo 4.8).
    Pazienti con danno renale
    Occorre prestare cautela nel trattamento di pazienti con danno renale, in quanto per tali pazienti esistono informazioni limitate per cui potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione. Dato che la zonisamide e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, il trattamento deve essere interrotto in pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta o laddove si osservi un aumento sostenuto, clinicamente significativo, della creatinina sierica.
    Nei soggetti con danno renale, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamente correlata alla clearance della creatinina. L'AUC plasmatica della zonisamide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.
    Pazienti con compromissione epatica
    L'uso nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato. Pertanto, l'uso nei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato. Occorre avere cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata nei quali potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione di zonisamide.
    Modo di somministrazione
    Zonisamide Sandoz capsule rigide è per uso orale.
    Effetto del cibo
    Zonisamide Sandoz può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

    Controindicazioni

    Quando non dev'essere usato Zonisamide Sandoz
    Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai sulfamidici.

    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

    Cosa serve sapere prima di prendere Zonisamide Sandoz
    Rash di natura non spiegabile
    In associazione alla terapia con Zonisamide possono verificarsi rash gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson.
    Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la somministrazione di zonisamide in pazienti che sviluppano rash di natura non spiegabile. Tutti i pazienti che sviluppano rash durante l'assunzione di zonisamide devono essere sottoposti ad attenta osservazione, con particolare attenzione ai pazienti a cui vengono somministrati farmaci antiepilettici concomitanti che potrebbero indipendentemente indurre rash cutanei.
    Crisi epilettiche al momento della sospensione
    In accordo con la pratica clinica attuale, l'interruzione di zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata attraverso un graduale decremento della dose, al fine di ridurre la possibilità di comparsa di crisi epilettiche al momento della sospensione. Vi sono dati insufficienti circa la sospensione degli altri medicinali antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con zonisamide somministrato come medicinale in aggiunta, al fine di realizzare la monoterapia con zonisamide. La sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti pertanto deve essere effettuata con cautela.
    Reazioni ai sulfamidici
    Zonisamide è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, molto raramente fatali.
    Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Vi sono informazioni insufficienti per valutare l'eventuale relazione tra dose /durata del trattamento e questi eventi.
    Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
    Una sindrome costituita da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario è stata segnalata in pazienti adulti e pediatrici trattati con zonisamide. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, appiattimento della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare, che provoca dislocazione anteriore del cristallino e dell'iride, con glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono insorgere nel giro di ore o settimane dall'inizio della terapia. Il trattamento prevede l'interruzione di zonisamide, con la massima rapidità possibile a giudizio del medico curante, e misure idonee per ridurre la pressione intraoculare. La pressione intraoculare elevata di qualsiasi eziologia, in assenza di trattamento, può portare gravi sequele, compresa la perdita permanente della vista. Il trattamento con zonisamide in pazienti con anamnesi positiva per patologie dell'occhio richiede cautela.
    Ideazione e comportamento suicidari
    Ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su medicinali antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di comparsa di ideazione e comportamento suicidari. Non è noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio per zonisamide.
    I pazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari ed eventualmente deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di consultare il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
    Calcoli renali
    In alcuni pazienti, particolarmente quelli con una predisposizione allo sviluppo di nefrolitiasi, può esservi un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi può causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide. I pazienti che assumono altre terapie a rischio di sviluppo di nefrolitiasi possono presentare un rischio maggiore. Un aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi può contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, in particolar modo nei soggetti con fattori di rischio predisponenti.
    Acidosi metabolica
    Il trattamento con zonisamide è associato ad acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ossia una riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del range di normalità, in assenza di alcalosi respiratoria cronica). Tale acidosi metabolica è causata da perdita di bicarbonato a livello renale, dovuta all'effetto inibitorio della zonisamide sull'anidrasi carbonica. Questo squilibrio elettrolitico è stato osservato con l'uso di zonisamide in studi clinici controllati verso placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica all'inizio del trattamento, sebbene possano manifestarsi casi in qualsiasi momento durante il trattamento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente lieve-moderata (riduzione media di circa 3,5 mEq/l a dosi giornaliere di 300 mg negli adulti); raramente nei pazienti possono manifestarsi riduzioni più gravi. Le condizioni mediche o le terapie che predispongono ad acidosi (quali malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato di male epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogenica o medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato della zonisamide.
    Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti più giovani. I livelli sierici di bicarbonato devono essere opportunamente valutati e monitorati nei pazienti trattati con zonisamide che hanno condizioni cliniche che predispongono ad un aumento del rischio di acidosi, nei pazienti che presentano un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse dell'acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica. In caso di sviluppo e di persistenza di acidosi metabolica, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose o di sospendere zonisamide (con una graduale interruzione o riduzione della dose terapeutica), perché tale condizione può comportare lo sviluppo di osteopenia.
    Se si decide di continuare la somministrazione di zonisamide nonostante la persistenza di acidosi, deve essere considerato un trattamento con alcali.
    L'acidosi metabolica può portare a iperammoniemia, che è stata riportata con o senza encefalopatia durante il trattamento con zonisamide. Il rischio di iperammoniemia può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare iperammoniemia (ad esempio, valproato) o che presentano un disturbo del ciclo dell'urea sottostante o una ridotta attività mitocondriale epatica. Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o cambiamenti dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide, si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammoniaca. Zonisamide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato o acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica (vedere anche paragrafo 4.4 popolazione pediatrica e paragrafo 4.5).
    Colpo di calore
    Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 popolazione pediatrica per l'avvertenza completa). Occorre avere cautela negli adulti, nel prescrivere zonisamide in concomitanza ad altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell'anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica (vedere anche paragrafo 4.4 popolazione pediatrica).
    Pancreatite
    Nei pazienti che assumono zonisamide e che sviluppano segni e sintomi clinici di pancreatite, si raccomanda di tenere sotto osservazione i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche. Se c'è evidenza di pancreatite, in assenza di un'altra causa ovvia, si raccomanda di considerare l'interruzione di zonisamide e istituire un trattamento appropriato.
    Rabdomiolisi
    Nei pazienti che assumono zonisamide nei quali si sviluppano grave dolore e/o debolezza muscolare, in presenza o assenza di febbre, si raccomanda una valutazione dei marker di danno muscolare, inclusi i livelli sierici di creatinfosfochinasi e aldolasi. In caso di aumento di tali parametri, in assenza di un'altra causa ovvia, quale trauma o crisi di grande male, si raccomanda di considerare l'interruzione di zonisamide e istituire un trattamento appropriato.
    Donne in età fertile
    Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con zonisamide e per un mese dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.6). Zonisamide non deve essere utilizzato in donne in età fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Il medico specialista deve informare le donne trattate con zonisamide in età fertile. La donna deve essere pienamente informata e comprendere i possibili effetti di zonisamide sul feto e tali rischi devono essere discussi con la paziente in relazione ai benefici prima di iniziare il trattamento. Prima dell'inizio del trattamento con Zonisamide nelle donne in età fertile, si deve considerare un test di gravidanza. Le donne che stanno pianificano una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con zonisamide e prendere in cosiderazione altre opzioni terapeutiche prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Alle donne in età fertile si deve consigliare di contattare immediatamente il proprio medico se iniziano la gravidanza o se pensano di essere in gravidanza e stanno assumendo Zonisamide. I medici che sottopongono i pazienti a trattamento con zonisamide devono accertarsi che i pazienti siano pienamente consapevoli della necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci ed appropriate e di valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, sono adeguati rispetto alla condizione clinica del singolo paziente.
    Peso corporeo
    Zonisamide può causare perdita di peso. Può essere presa in considerazione l'assunzione di un integratore alimentare o un maggiore apporto alimentare, se il paziente mostra calo ponderale o se è sottopeso nel corso della terapia. Se si verifica una perdita di peso indesiderata cospicua, deve essere presa in considerazione l'interruzione di zonisamide. La perdita di peso è potenzialmente più grave nei bambini (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
    Popolazione pediatrica
    Le suddette avvertenze e precauzioni sono valide anche per i pazienti adolescenti e pediatrici. Le avvertenze e le precauzioni che seguono riguardano maggiormente i pazienti pediatrici ed adolescenti.
    Colpo di calore e disidratazione
    Prevenzione dell'ipertermia e della disidratazione nei bambini
    Zonisamide può ridurre i livelli di sudorazione nei bambini e portare ad ipertermia e se il bambino non viene opportunamente trattato, può causare danno cerebrale e morte. I bambini sono maggiormente a rischio, soprattutto quando la temperatura esterna è elevata.
    Mentre un bambino assume zonisamide:
    • Il bambino deve mantenersi fresco, specialmente in presenza di temperature elevate
    • Il bambino deve evitare l'attività fisica intensa, specialmente in caso di temperature elevate
    • Il bambino deve bere abbondante acqua fredda
    • Il bambino non deve assumere questi medicinali: inibitori dell'anidrasi carbonica (come topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (come clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).
    IN PRESENZA DI UNA DELLE SEGUENTI SITUAZIONI, IL BAMBINO NECESSITA DI URGENTE ATTENZIONE MEDICA
    La pelle è molto calda ma la sudorazione è scarsa o assente, oppure il bambino avverte confusione, oppure crampi muscolari o i suoi battiti del cuore o la sua respirazione risultano accelerati.
    • Portare il bambino in un luogo fresco e all'ombra
    • Tenere la pelle del bambino fresca con dell'acqua
    • Dare da bere acqua fredda al bambino
    Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei pazienti pediatrici. In alcuni casi è stato diagnosticato colpo di calore che ha richiesto il trattamento ospedaliero. È stato segnalato colpo di calore che ha richiesto trattamento ospedaliero e ha portato al decesso. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata durante periodi di caldo. I medici devono discutere con i pazienti, o con coloro che se ne prendono cura, della potenziale gravità dei colpi di calore, delle situazioni in cui essi possono verificarsi, nonché delle iniziative da prendere nell'eventualità della comparsa di segni o sintomi. I pazienti, o coloro che se ne prendono cura, devono essere avvertiti della necessità di mantenere l'idratazione ed evitare l'esposizione a temperature eccessive e sforzi fisici intensi, a seconda delle condizioni del paziente. I prescrittori devono portare all'attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro i consigli forniti nel Foglio illustrativo relativamente alla prevenzione dei colpi di calore e dell'ipertermia nei bambini. Nell'eventualità di segni o sintomi di disidratazione, oligoidrosi o temperature corporee elevate, considerare l'interruzione di zonisamide.
    Zonisamide nei pazienti pediatrici non deve essere usato in concomitanza con altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell'anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica.
    Peso corporeo
    La perdita ponderale, con conseguente deterioramento delle condizioni generali e la mancata assunzione dei farmaci antiepilettici, è stata correlata a un esito letale (vedere paragrafo 4.8). Zonisamide non è raccomandato nei pazienti pediatrici sottopeso (definizione in conformità con le categorie OMS per l'IMC regolato in base all'età) o inappetenti.
    L'incidenza della riduzione ponderale è coerente nelle varie fasce di età (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, considerata la potenziale gravità della perdita di peso corporeo nei bambini, è necessario il monitoraggio ponderale in questa popolazione. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di integratori alimentari o l'aumento dell'assunzione di cibo se il peso del paziente non aumenta in modo congruo con le tabelle di crescita, altrimenti zonisamide deve essere interrotto.
    Vi sono dati limitati da studi clinici in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, è necessario trattare con cautela i bambini a partire da 6 anni di età con peso corporeo al di sotto di 20 kg. Non è noto l'effetto a lungo termine del calo ponderale sulla crescita e lo sviluppo nella popolazione pediatrica.
    Acidosi metabolica
    Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere più frequente e grave nei pazienti pediatrici e adolescenti. È necessario procedere a una valutazione e a un monitoraggio opportuni dei livelli sierici di bicarbonato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4 – Acidosi metabolica per l'avvertenza completa; vedere paragrafo 4.8 per l'incidenza dei bassi livelli di bicarbonato). Non è noto l'effetto a lungo termine di bassi livelli di bicarbonato sulla crescita e lo sviluppo.
    Zonisamide nei pazienti pediatrici non deve essere usato in concomitanza con altri inibitori dell'anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.5).
    Calcoli renali
    Si è verificata calcolosi nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4 Calcoli renali per l'avvertenza completa). Alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione a nefrolitiasi, possono presentare un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi può causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di tali fattori di rischio può essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide.
    L'aumento dell'assunzione di liquidi e dell'escrezione urinaria possono aiutare a ridurre il rischio di calcolosi, particolarmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti. L'ecografia renale deve essere eseguita a discrezione del medico. Se si rileva la presenza di calcoli renali, interrompere il trattamento con zonisamide.
    Disfunzione epatica
    Livelli elevati di parametri epatobiliari quali alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici e adolescenti, senza alcun andamento coerente nelle osservazioni di valori oltre il limite superiore della norma. Tuttavia, se si sospetta un evento epatico, valutare la funzionalità epatica e considerare l'interruzione di zonisamide.
    Cognizione
    La compromissione cognitiva nei pazienti epilettici è stata associata alla patologia di fondo e/o alla somministrazione delle terapie antiepilettiche. In uno studio controllato verso placebo sulla somministrazione di zonisamide a pazienti pediatrici e adolescenti, la percentuale di pazienti con compromissione cognitiva è stata numericamente maggiore nel gruppo zonisamide, rispetto al gruppo placebo.
    Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

    Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Zonisamide Sandoz
    Effetto di zonisamide sugli enzimi del citocromo P450
    Gli studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani hanno dimostrato inibizione assente o scarsa (<25%) degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, a livelli di zonisamide circa raddoppiati o superiori alle concentrazioni sieriche non legate clinicamente rilevanti. Pertanto, non si prevede che zonisamide influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.
    Potenziale influenza di zonisamide su altri medicinali
    Medicinali antiepilettici
    In pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state di zonisamide non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio.
    Contraccettivi orali
    Negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state di zonisamide non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combinato.
    Inibitori dell'anidrasi carbonica
    Zonisamide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.4).
    Zonisamide non deve essere usato nei pazienti pediatrici in concomitanza con altri inibitori dell'anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica).
    Substrati della P-gp
    Uno studio in vitro dimostra che la zonisamide è un debole inibitore della P-gp (MDR1) con una CI50 di 267 µmol/l ed esiste il potenziale teorico che la zonisamide influisca sulla farmacocinetica delle sostanze che sono substrati della P-gp. Si consiglia cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con la zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicinali substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina).
    Potenziali interazioni di medicinali che influiscono su zonisamide
    Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica della zonisamide. L'associazione di zonisamide con altri medicinali che presentano già un rischio di urolitiasi può potenziare tale rischio, pertanto la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata.
    La zonisamide viene metabolizzata in parte dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e anche da N-acetil- transferasi e coniugazione con acido glucuronico; pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica della zonisamide:
    • Induzione enzimatica: L'esposizione alla zonisamide è inferiore nei pazienti epilettici che ricevono agenti induttori del CYP3A4, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital. È improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi se zonisamide è aggiunto alla terapia esistente; tuttavia, possono verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se, in concomitanza, vengono sospesi o introdotti antiepilettici o altri medicinali induttori del CYP3A4, o se ne viene aggiustato il dosaggio; in tal caso potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di zonisamide. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se è necessaria la co-somministrazione, il paziente deve essere sottoposto a stretta osservazione e la dose di zonisamide e degli altri substrati del CYP3A4 aggiustata secondo necessità.
    • Inibizione del CYP3A4: Sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4, specifici e non specifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica di zonisamide. La somministrazione allo steady-state di ketoconazolo (400 mg/die) o cimetidina (1200 mg/die) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dopo dose singola di zonisamide somministrata a soggetti sani. Pertanto, non dovrebbe essere necessario l'aggiustamento del dosaggio di zonisamide in caso di co-somministrazione con inibitori noti del CYP3A4.
    Popolazione pediatrica
    Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.


    Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
    Prima di prendere "Zonisamide Sandoz" insieme ad altri farmaci come “Efavirenz E Emtricitabina E Tenofovir Disoproxil Aurobindo”, “Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Mylan”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Krka”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Teva”, “Efavirenz / Emtricitabina / Tenofovir Disoproxil Zentiva”, “Efavirenz Teva”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

    Fertilità, gravidanza e allattamento

    Donne potenzialmente fertili
    Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zonisamide e per un mese dopo la sua interruzione.

    Zonisamide non deve essere utilizzato in donne in età fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Lo specialista deve informare le donne in età fertile trattate con zonisamide. La donna deve essere pienamente informata e comprendere i possibili effetti di Zonisamide sul feto e tali rischi devono essere discussi con la paziente in relazione ai benefici prima di iniziare il trattamento. Prima dell'inizio del trattamento con zonisamide si deve considerare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne che stanno pianificano una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con zonisamide e prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche prima di interrompere la contraccezione.
    Come per tutti i medicinali antiepilettici, l'interruzione improvvisa di zonisamide deve essere evitata poiché potrebbe scatenare crisi convulsive improvvise con gravi conseguenze per la donna e per il nascituro.
    Il rischio di difetti alla nascita è aumentato di un fattore 2-3 nella progenie di madri trattate con medicinali antiepilettici. I difetti più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neuronale. La terapia con multipli medicinali antiepilettici può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

    Gravidanza
    I dati riguardanti l'uso della zonisamide in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il rischio potenziale di malformazioni congenite maggiori e disturbi del neurosviluppo non è noto.

    I dati provenienti da uno studio di registro suggeriscono un aumento della percentuale di bambini nati con basso peso alla nascita (LBW), nati pre-termine oppure piccoli per l'età gestazionale (SGA). Tale aumento varia dal 5% all'8% per LBW, dall'8% al 10% per i nati pre-termine e dal 7% al 12% per SGA, tutti in confronto a madri trattate con lamotrigina in monoterapia.

    Zonisamide non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Se zonisamide viene prescritto durante la gravidanza, le pazienti devono essere pienamente consapevoli del potenziale pericolo per il feto ed è consigliabile utilizzare la dose minima efficace associata ad un attento monitoraggio.

    Allattamento
    La zonisamide è escreta nel latte materno; la concentrazione nel latte materno è simile a quella del plasma materno. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con zonisamide. A causa del lungo tempo di ritenzione della zonisamide nell'organismo, l'allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con zonisamide.

    Fertilità
    Non ci sono dati clinici disponibili sugli effetti della zonisamide sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

    Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, poiché alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, in particolare nella prima fase del trattamento o dopo un aumento della dose, i pazienti devono essere informati della necessità di avere cautela durante attività che richiedono un elevato grado di vigilanza, ad esempio la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

    Effetti indesiderati

    Quali sono gli effetti collaterali di Zonisamide Sandoz
    Riassunto del profilo di sicurezza
    Zonisamide è stato somministrato a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, più di 400 dei quali hanno assunto zonisamide per almeno 1 anno. Inoltre, vi è un'ampia esperienza post-marketing con la zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000.
    Va notato che zonisamide è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
    Le reazioni avverse più comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, vertigini e anoressia. Le reazioni avverse più comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell'appetito e calo ponderale. L'incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a 17 mEq/l e di più di 5 mEq/l) è stata del 3,8%. L'incidenza di un marcato calo ponderale del 20% o più è stata dello 0,7%.
    Elenco tabellare delle reazioni avverse
    Le reazioni avverse associate a zonisamide, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti. La frequenza è riportata secondo lo schema seguente:
    Molto comune
    ≥ 1/10
    Comune
    ≥ 1100, < 1/10
    Non comune
    ≥ 1/1.000, <1/100
    Raro
    ≥ 1/10.000, <1/1.000
    Molto raro
    <1/10.000
    Non nota
    la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
    Tabella 4 Reazioni avverse associate a zonisamide, ottenute da studi clinici di terapia aggiuntiva e dalla sorveglianza post-marketing
    Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA)
    Molto comune
    Comune
    Non comune
    Molto raro
    Infezioni ed infestazioni
     
     
    Polmonite
    Infezioni del tratto urinario
     
    Patologie del sistema emolinfopoietico
     
    Ecchimosi
     
    Agranulocitosi
    Anemia aplastica
    Leucocitosi
    Leucopenia
    Linfoadenopatia
    Pancitopenia
    Trombocitopenia
    Disturbi del sistema immunitario
     
    Ipersensibilità
     
    Sindrome di ipersensibilità da farmaci
    Eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Anoressia
     
    Ipokaliemia
    Acidosi metabolica
    Acidosi renale tubulare
    Disturbi psichiatrici
    Agitazione
    Irritabilità
    Stato confusionale
    Depressione
    Labilità affettiva
    Ansia
    Insonnia
    Disturbo psicotico
    Rabbia
    Aggressività
    Ideazione suicidaria
    Tentativo di suicidio
    Allucinazioni
    Patologie del sistema nervoso
    Atassia
    Vertigini
    Deficit della memoria
    Sonnolenza
    Bradifrenia
    Disturbo dell'attenzione
    Nistagmo
    Parestesia
    Disturbo del linguaggio
    Tremore
    Convulsioni
    Amnesia
    Coma
    Crisi di grande male
    Sindrome miastenica
    Sindrome Neurolettica Maligna
    Stato di male epilettico
    Patologie dell'occhio
    Diplopia
     
     
    Glaucoma ad angolo chiuso
    Dolore oculare
    Miopia
    Visione offuscata
    Riduzione dell'acuità visiva
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
     
     
     
    Dispnea
    Polmonite da aspirazione
    Disturbo respiratorio
    Polmonite da ipersensibilità
    Patologie gastrointestinali
     
    Dolori addominali
    Costipazione
    Diarrea
    Dispepsia
    Nausea
    Vomito
    Pancreatite
    Patologie epatobiliari
     
     
    Colecistite
    Colelitiasi
    Danno epatocellulare
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
     
    Eruzione cutanea
    Prurito
    Alopecia
     
    Anidrosi
    Eritema multiforme
    Sindrome di Stevens-Johnson
    Necrolisi epidermica tossica
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
     
     
     
    Rabdomiolisi
    Patologie renali e urinarie
     
    Nefrolitiasi
    Calcoli urinari
    Idronefrosi
    Insufficienza renale
    Anomalia nelle urine
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
     
    Affaticamento
    Sindrome simil -influenzale
    Piressia
    Edema periferico
     
     
    Esami diagnostici
    Riduzione dei livelli di bicarbonato
    Perdita di peso
     
    Aumento della creatinfosfochinasi ematica
    Aumento della creatininemia
    Aumento dell'azotemia
    Anomalie nei test di funzionalità epatica
    Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
     
     
     
    Colpo di calore
    Inoltre, vi sono stati casi isolati di morte improvvisa inspiegata nei pazienti epilettici (SUDEP) che assumevano zonisamide.
    Tabella 5 Reazioni avverse in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato
    Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA)
    Molto comune
    Comune
    Non comune
    Infezioni ed infestazioni
     
     
    Infezione del tratto urinario
    Polmonite
    Patologie del sistema emolinfopoietico
     
     
    Leucopenia
    Trombocitopenia
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
     
    Diminuzione dell'appetito
    Ipokaliemia
    Disturbi psichiatrici
     
    Agitazione
    Depressione
    Insonnia
    Sbalzi di umore
    Ansia
    Stato confusionale
    Psicosi acuta
    Aggressività
    Ideazione suicidaria
    Allucinazioni
    Patologie del sistema nervoso
     
    Atassia
    Capogiri
    Deficit della memoria
    Sonnolenza
    Bradifrenia
    Disturbo dell'attenzione
    Parestesia
    Nistagmo
    Disturbo del linguaggio
    Tremore
    Convulsioni
    Patologie dell'occhio
     
    Diplopia
     
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
     
     
    Disturbo respiratorio
    Patologie gastrointestinali
     
    Costipazione
    Diarrea
    Dispepsia
    Nausea
    Vomito
    Dolore addominale
    Patologie epatobiliari
     
     
    Colecistite acuta
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
     
    Eruzione cutanea
    Prurito
    Ecchimosi
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
     
    Affaticamento
    Piressia
    Irritabilità
     
    Esami diagnostici
    Riduzione dei bicarbonati
    Calo ponderale
    Aumento della creatinfosfochinasi ematica
    Aumento dell'alanina aminotransferasi
    Aumento dell'aspartato aminotransferasi
    Esame delle urine anormale
    † MedDRA versione 13.1
    Informazioni supplementari su popolazioni speciali
    Anziani
    Un'analisi combinata dei dati di sicurezza su 95 soggetti anziani ha evidenziato una frequenza di segnalazione di edema periferico e prurito relativamente più elevata rispetto alla popolazione adulta.
    Il riesame dei dati post-marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di età e oltre segnalano con una maggiore frequenza i seguenti eventi: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilità da farmaci (DIHS).
    Popolazione pediatrica
    Il profilo degli eventi avversi di zonisamide nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni, in studi clinici controllati verso placebo, è stato coerente con quello degli adulti. Fra 465 soggetti nel database di sicurezza pediatrica (compresi altri 67 soggetti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato), vi sono stati 7 decessi (1,5%; 14,6/1000 persone-anno): 2 casi di stato epilettico, di cui uno correlato con grave calo ponderale (10% entro 3 mesi) in un soggetto sottopeso, e successiva mancata assunzione della terapia farmacologica; 1 caso di trauma cranico/ematoma, e 4 decessi in soggetti con deficit neurologici funzionali pregressi, per varie cause (2 casi di sepsi indotta da polmonite/insufficienza d'organo, 1 SUDEP e 1 trauma cranico). Un totale di 70,4% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto ZNS nello studio controllato, o nella sua estensione in aperto, ha evidenziato almeno una misurazione di bicarbonato emergente dal trattamento inferiore a 22 mmol/l. Anche la persistenza di livelli ridotti di bicarbonato è stata lunga (mediana 188 giorni).
    Un'analisi in pool dei dati di sicurezza su 420 soggetti pediatrici (183 soggetti di età compresa fra 6 e 11 anni, e 237 soggetti di età compresa fra 12 e 16 anni, con una durata media di esposizione pari a 12 mesi circa), ha mostrato una frequenza di segnalazione relativamente maggiore di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, anomalie nei test di funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, eruzione cutanea, eczema e febbre, rispetto alla popolazione adulta (in particolare nei soggetti di età inferiore a 12 anni), e inoltre bassa incidenza di amnesia, aumento della creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. L'incidenza di un calo ponderale pari al 10% o più è stata del 10,7% (vedere paragrafo 4.4). In alcuni casi di riduzione del peso corporeo, vi è stato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e nella maturazione ossea.
    Segnalazione delle reazioni avverse sospette
    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

    Sovradosaggio

    Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Zonisamide Sandoz
    Vi sono stati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale in pazienti adulti e pediatrici. In alcuni casi, il sovradosaggio è stato asintomatico, in particolare laddove emesi o lavanda gastrica erano stati tempestivi. In altri casi, il sovradosaggio è stato seguito da sintomi quali sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, ridotta funzione renale, ipotensione e depressione respiratoria. Una concentrazione plasmatica molto elevata di 100,1 µg/ml di Zonisamide è stata registrata circa 31 ore dopo l'assunzione di zonisamide e clonazepam da parte di un paziente; il paziente è entrato in coma e ha presentato depressione respiratoria, ma ha ripreso conoscenza cinque giorni dopo e non ha avuto sequele.
    Trattamento
    Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di zonisamide. A seguito di sospetto recente sovradosaggio, può essere indicato lo svuotamento dello stomaco tramite lavanda gastrica o induzione di emesi, con le abituali precauzioni per proteggere le vie respiratorie. È indicata una terapia di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente delle funzioni vitali e l'attenta osservazione. La zonisamide ha una lunga emivita di eliminazione, quindi i suoi effetti possono persistere nel tempo. Sebbene non sia stata formalmente studiata per il trattamento del sovradosaggio, l'emodialisi ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di zonisamide in un paziente con ridotta funzione renale e può essere considerata come trattamento del sovradosaggio, se clinicamente indicata.

    Scadenza

    3 anni

    Conservazione

    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

    Farmaci Equivalenti

    I farmaci equivalenti di Zonisamide Sandoz a base di Zonisamide sono: Zonegran - Capsula, Zonisamide Doc Generici, Zonisamide Mylan

    Foglietto Illustrativo

    Fonti Ufficiali


    Servizi Avanzati


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