Bosentan Teva

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. È stata dimostrata efficacia per:

Sono stati evidenziati miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1).

Bosentan Teva è indicato anche per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico con esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan Teva.

Nei pazienti adulti, il trattamento con Bosentan Teva deve essere iniziato ad una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan Teva dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini affetti da PAH di età compresa tra 1 anno e 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non aumentavano con l'incremento della dose di bosentan oltre 2 mg/kg di peso corporeo o con l'aumento della frequenza di somministrazione da due volte al giorno a tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Verosimilmente, né aumentando la dose né aumentando la frequenza di somministrazione si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico.

Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, quando Bosentan Teva è utilizzato in bambini affetti da PAH di età pari o superiore a 1 anno, la dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 2 mg/kg al mattino e alla sera.

Nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati nella pratica clinica usuale. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con bosentan per almeno 8 settimane (dose target per almeno 4 settimane), devono essere prese in considerazione terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan possono mostrare una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane.

In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante il trattamento con bosentan (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta alla dose di 125 mg di bosentan somministrato due volte al giorno, possono migliorare leggermente la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. È opportuno effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Esistono esperienze limitate relativamente all'interruzione improvvisa del trattamento con bosentan in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Non esistono prove di un grave effetto rimbalzo. Tuttavia, per evitare la possibile insorgenza di un deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione graduale della dose(dimezzandola per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di interruzione del trattamento.

Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con bosentan, tale sospensione deve essere effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico con esperienza nel trattamento della sclerosi sistemica.

La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Bosentan Teva.

Il trattamento con Bosentan Teva deve essere iniziato ad una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan Teva dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza derivata da studi clinici controllati per questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).

La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa devono essere rivalutate a intervalli regolari. È opportuno effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio tenendo in considerazione la tossicità epatica di bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per bosentan in pazienti pediatrici con questa patologia.

Bosentan è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti affetti da compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti dializzati (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore ai 65 anni.

Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.

L'efficacia di bosentan non è stata stabilita per i pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare grave. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui le condizioni cliniche dovessero peggiorare (vedere paragrafo 4.2).

Non è stato determinato il rapporto rischio/beneficio di bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale WHO I.

Il trattamento con bosentan deve essere iniziato solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg.

Bosentan non ha dimostrato alcun effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.

Gli aumenti delle aminotransferasi epatiche, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e/o ALT), associati a bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane di trattamento, ma possono anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tali aumenti possono essere in parte dovuti all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti, ma anche altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all'insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti, che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica, o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica può inoltre essere aumentato se i medicinali inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafi 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con il bosentan, ma sono disponibili dati limitati a riguardo.

I livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e, successivamente, a intervalli mensili durante il trattamento con bosentan. Inoltre i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati 2 settimane dopo ogni eventuale aumento della dose.
Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST
Livelli di ALT/AST	Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio
> 3 e ≤ 5 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati è necessario decidere, sulla base del singolo paziente, se continuare il trattamento con bosentan, possibilmente con una dose ridotta, oppure se sospendere la somministrazione di bosentan (vedere paragrafo 4.2). Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi deve essere continuato almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, si deve valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con bosentan a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 5 e ≤ 8 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati, è necessario sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, si deve valutare la possibilità di riprendere il trattamento con bosentan a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 8 x ULN	Il trattamento deve essere interrotto e la possibilità di riprendere la terapia con bosentan va esclusa.
Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, vale a dire nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindrome simil-influenzale (artralgia, mialgia, febbre), il trattamento deve essere sospeso e deve essere esclusa la possibilità di riprendere la terapia con bosentan. Ripresa del trattamento La ripresa del trattamento con bosentan va considerata solo se i benefici potenziali del trattamento con bosentan sono maggiori rispetto ai rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatiche rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si raccomanda di consultare un epatologo. Nel caso in cui venga ripresa la terapia con bosentan, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi devono essere controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, in seguito dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.

Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate alla dose (vedere paragrafo 4.8). In studi controllati con placebo, queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare la concentrazione emoglobinica prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi di trattamento e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare ulteriori analisi ed indagini per determinare la causa e l'eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di globuli rossi (vedere paragrafo 4.8).

Poiché bosentan può rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale, e tenendo conto del rischio che l'ipertensione polmonare si aggravi durante la gravidanza nonché degli effetti teratogeni osservati negli animali:

Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.5 e 4.6.

Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, nel caso compaiano segni di edema polmonare quando il bosentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere presa in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva associata. Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare.

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio è stata osservata una maggiore incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4–8 settimane di trattamento con bosentan, il che potrebbe essere dovuto a ritenzione idrica. In questo studio, la ritenzione idrica si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza di edema agli arti inferiori. Al termine dello studio, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli trattati con placebo non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca e nella mortalità. Si raccomanda, quindi, di tenere sotto controllo i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione idrica (per es. aumento di peso), soprattutto se sono affetti anche da disfunzione sistolica severa. In questo caso, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici qualora tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con diuretici deve essere preso in considerazione nei pazienti con segni di ritenzione idrica prima dell'inizio del trattamento con bosentan.

L'esperienza derivata da studi clinici sull'utilizzo di bosentan in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV trattati con farmaci antiretrovirali è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan, con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con bosentan viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di bosentan per i pazienti deve essere accuratamente monitorata, ponendo particolare attenzione, nelle fasi precoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando bosentan è utilizzato in associazione con farmaci antiretrovirali, non può essere escluso un aumento del rischio a lungo termine di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni correlate all'effetto induttivo di bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che possono influire sull'efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti devono essere monitorati attentamente anche per quanto riguarda l'infezione da HIV.

La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD). Sono stati osservati un aumento della ventilazione al minuto e un calo della saturazione di ossigeno, e l'evento avverso più frequente è stata la dispnea, che si è risolta con la sospensione di bosentan.

L'uso concomitante di bosentan e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato. Per ulteriori dettagli, vedere paragrafo 4.5.

La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 con bosentan deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono, inoltre, un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Si deve considerare la possibilità che l'efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Può essere necessario modificare il dosaggio di questi medicinali dopo l'inizio del trattamento, il cambiamento della dose o la sospensione del trattamento concomitante con bosentan.

Bosentan viene metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan (vedere ketoconazolo). L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan non è stata studiata. L'associazione deve essere somministrata con cautela.

Fluconazolo e altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: La somministrazione concomitante di fluconazolo, che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, può comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. L'associazione non è raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come voriconazolo) con bosentan non è raccomandata.

Ciclosporina A: la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando co-somministrati, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano circa 30 volte maggiori rispetto a quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano 3–4 volte maggiori rispetto a quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è, molto probabilmente, un'inibizione del trasporto proteina-mediato di bosentan all'interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) diminuivano di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto all'induzione del CYP3A4 causata da bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell'uomo, ma la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla co-somministrazione di ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l'uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non è consigliato. I pazienti che necessitano dell'associazione devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli eventi avversi correlati a bosentan e le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.

Glibenclamide: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40%, con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono anch'esse diminuite del 29%. È stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevate in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe le elevate aminotransferasi. Questa associazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree.

Rifampicina: in 9 volontari sani, la co-somministrazione per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno e rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione potrebbe raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto, è prevista una significativa riduzione degli effetti di bosentan quando viene co-somministrato con rifampicina. L'uso concomitante di rifampicina e bosentan non è raccomandato. Non sono disponibili dati su altri induttori del CYP3A4, come carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l'erba di San Giovanni, ma la loro somministrazione concomitante dovrebbe portare ad una riduzione dell'esposizione sistemica al bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non può essere esclusa.

Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno, per 9,5 giorni, in volontari sani ha comportato concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte più alte rispetto a quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L'inibizione causata da ritonavir del trasporto proteina-mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o di altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di bosentan per il paziente deve essere monitorata.

Dopo la co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all'incirca rispettivamente del 14% e del 17%). Tuttavia, la piena induzione causata da bosentan potrebbe non essere stata raggiunta, ed un'ulteriore diminuzione degli inibitori delle proteasi non può essere esclusa. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono previsti effetti simili anche con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).

Altri agenti antiretrovirali: a causa della mancanza di dati, non può essere fatta alcuna raccomandazione specifica per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili. A causa della marcata epatotossicità di nevirapina, che può sommarsi alla tossicità epatica di bosentan, tale associazione non è raccomandata.

Contraccettivi ormonali: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno, per 7 giorni, con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg ha diminuito l'AUC di noretisterone ed etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e il 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere dalla via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), il solo uso di contraccettivi a base di ormoni non è considerato un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin: la co-somministrazione di bosentan 500 mg due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia di S-warfarin (un substrato di CYP2C9) che di R-warfarin (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L'esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Nel corso degli studi, inoltre, la frequenza delle variazioni della dose di warfarin dovuta alle variazioni dell'INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli trattati con placebo. Quando viene iniziata la terapia con bosentan, non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin e di agenti anticoagulanti orali simili, ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio dell'INR, soprattutto durante la fase iniziale e durante il periodo di aumento progressivo della dose di bosentan.

Simvastatina: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido, rispettivamente del 34% e del 46%. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan non sono influenzate dalla somministrazione concomitante di simvastatina. Deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli di colesterolo ed un eventuale aggiustamento successivo della dose.

Ketoconazolo: la co-somministrazione per 6 giorni di bosentan 62,5 mg due volte al giorno con ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose di bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato negli studi in vivo, simili aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previsti anche con altri potenti inibitori di CYP3A4 (come itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9, quando usano in associazione un inibitore di CYP3A4 sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità, il che può provocare potenziali eventi avversi dannosi.

Epoprostenolo: i dati limitati ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]) nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in associazione bosentan ed epoprostenolo indicano che, dopo somministrazioni sia singole che multiple, i valori di C_max e AUC di bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Sildenafil: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno (allo stato stazionario) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo stato stazionario), somministrati contemporaneamente, per 6 giorni, in volontari sani, ha determinato una riduzione del 63% dell'AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell'AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di co-somministazione.

Tadalafil: Bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l'esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la C_max del 27 % in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute. Tadalafil non ha influenzato l'esposizione (AUC e C_max) a bosentan o ai suoi metaboliti.

Digossina: la co-somministrazione per 7 giorni di bosentan 500 mg due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori di AUC, C_max e C_min della digossina, rispettivamente del 12%, del 9% e del 23%. Il meccanismo di questa interazione può essere l'induzione della glicoproteina-P. È improbabile che questa interazione abbia rilevanza clinica.

Gli studi d'interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati affidabili sull'uso di bosentan nelle donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Bosentan è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Prima di iniziare un trattamento con bosentan in donne in età fertile, è necessario accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, fornirle consigli adeguati sui metodi di contraccezione affidabili e avviare una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti e i medici prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. In caso di dubbi sul metodo contraccettivo da consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan, e considerando anche il rischio che l'ipertensione polmonare peggiori gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con bosentan per permettere un precoce accertamento di un'eventuale gravidanza.

Non è noto se bosentan venga escreto nel latte materno. L'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con bosentan.

Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio clinico effettuato per valutare l'azione di bosentan sulla funzionalità testicolare in pazienti maschi con PAH, sei dei 24 soggetti (25%) hanno avuto una diminuzione di almeno il 50% della concentrazione dello sperma dal basale a 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici, non è possibile escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi, un impatto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan non può essere escluso.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto diretto di bosentan sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Tuttavia, bosentan può indurre ipotensione, con sintomi di capogiri, visione offuscata o sincope che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, 2.486 pazienti sono stati trattati con bosentan a dosi giornaliere comprese tra i 100 mg e i 2000 mg e 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse sono state definite come eventi verificatisi in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% rispetto al gruppo placebo. Le reazioni avverse più frequenti sono cefalea (11,5%), edema/ritenzione di liquidi (13,2%), test di funzionalità epatica anormali (10,9%) e anemia/calo dell'emoglobina (9,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato ad aumenti dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell'emoglobina (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell'esperienza post-marketing con bosentan sono classificate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell'utilizzo per le indicazioni approvate.

¹ Dati derivati dall'esperienza post-marketing, frequenze basate su modelli statistici di dati da studi clinici controllati con placebo

² Le reazioni da ipersensibilità sono state riferite nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo.

³ La cefalea è stata riferita nell'11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

⁴ Questi tipi di reazioni possono anche essere dovute alla patologia sottostante.

⁵ L'edema o la ritenzione di liquidi sono stati riferiti nel 13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Nel periodo post-marketing sono stati riferiti rari casi di cirrosi epatica inspiegata dopo terapia prolungata con bosentan in pazienti con molteplici co-morbidità ed esposti a molteplici terapie farmacologiche. Sono stati riportati anche rari casi di insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l'importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalità epatica per l'intera durata del trattamento con bosentan (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo di sicurezza nel primo studio pediatrico non controllato eseguito con compresse rivestite con film (BREATHE-3: n = 19, età mediana 10 anni [intervallo 3-15 anni], trattamento in aperto con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nello studio BREATHE-3, le reazioni avverse più frequenti sono state rossore (21%), cefalea e alterazioni nei test di funzionalità epatica (16% ciascuna).

Un'analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati condotti nella PAH con compresse dispersibili di bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/fase di estensione di FUTURE 3) ha incluso un totale di 100 bambini trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (n=33), 2 mg/kg tre volte al giorno (n=31) o 4 mg/kg due volte al giorno (n=36). All'arruolamento, 6 pazienti avevano tra i 3 mesi e 1 anno di età, 15 bambini avevano da 1 anno a meno di 2 anni di età e 79 avevano tra i 2 e i 12 anni di età. La durata mediana del trattamento è stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4-258 settimane).

Il profilo di sicurezza di questa analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati era simile a quello osservato negli studi registrativi nei pazienti adulti con PAH, ad eccezione delle infezioni, che erano riportate con maggiore frequenza rispetto agli adulti (69,0% vs 41,3%). Questa differenza nella frequenza delle infezioni può essere in parte dovuta alla più lunga mediana di esposizione al trattamento nei pazienti pediatrici (mediana di 71,8 settimane) rispetto ai pazienti adulti (mediana di 17,4 settimane). Gli eventi avversi più frequenti sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori (25%), ipertensione (arteriosa) polmonare (20%), nasofaringite (17%), piressia (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non ci sono state differenze sostanziali nella frequenza degli eventi avversi tra i pazienti con più di 2 anni e quelli con meno di 2 anni, sebbene questo dato sia relativo solo a 21 bambini con meno di 2 anni, inclusi 6 pazienti tra i 3 mesi e 1 anno di età. Eventi avversi relativi ad anomalie a livello epatico e anemia/ riduzione dell'emoglobina si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 5% dei pazienti.

In uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in pazienti PPHN (FUTURE-4), un totale di 13 neonati sono stati trattati con la formulazione in compresse dispersibili di bosentan alla dose di 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti erano trattati con placebo). La durata mediana del trattamento con bosentan e placebo è stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5 giorni). Gli eventi avversi più frequenti nei gruppi trattati con bosentan e con placebo sono stati rispettivamente anemia o riduzione dell'emoglobina (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti).

Nel programma clinico, innalzamenti dose dipendenti delle aminotransferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane di trattamento, si sono sviluppati solitamente in modo graduale e sono risultati asintomatici nella maggioranza dei casi. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica.

Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito. Tali aumenti delle aminotransferasi possono invertirsi spontaneamente proseguendo il trattamento con la dose di mantenimento di bosentan o dopo una riduzione della dose, ma l'interruzione o la cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4).

Nei dati integrati dei 20 studi controllati con placebo, sono stati osservati aumenti delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nell'11,2% dei pazienti trattati con bosentan, in confronto al 2,4% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti ≥ 8 × ULN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti delle aminotransferasi sono stati associati con aumenti della bilirubinemia (≥ 2 × ULN) senza evidenze di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) dei pazienti trattati con placebo.

In un'analisi aggregata di 100 bambini con PAH provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/fase di estensione di FUTURE 3, sono stati osservati aumenti delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 × ULN nel 2% dei pazienti.

Nello studio FUTURE-4, che ha incluso 13 neonati con PPHN trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno per meno di 10 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni), non si sono osservati casi di innalzamento delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 × ULN durante il trattamento, ma è stato osservato un caso di epatite tre giorni dopo la fine del trattamento con bosentan.

Negli studi controllati con placebo in pazienti adulti, una riduzione della concentrazione emoglobinica dal basale a livelli inferiori a 10 g/dL è stata rilevata nell'8,0% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

In un'analisi aggregata di 100 pazienti con PAH provenienti dagli studi pediatrici non controllati FUTURE 1/2 e FUTURE 3/fase di estensione di FUTURE 3, è stata osservata una riduzione della concentrazione emoglobinica dal basale a livelli inferiori a 10 g/dL nel 10,0% dei pazienti. Non ci sono state diminuzioni al di sotto degli 8 g/dL.

Nello studio FUTURE-4, 6 dei 13 pazienti neonati con PPHN trattati con bosentan hanno manifestato, durante il trattamento, una diminuzione dell'emoglobina da valori entro l'intervallo di riferimento al basale fino a valori al di sotto del limite inferiore della norma.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall'ipertensione arteriosa polmonare. La reazione avversa più comunemente riscontrata è stata la cefalea di intensità lieve-moderata.

Un forte sovradosaggio può provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente. I sintomi manifestati sono stati nausea, vomito, ipotensione, capogiri, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dalla dialisi.

2 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.