UniversitÓ degli Studi di Milano Federazione Ordini Farmacisti Italiani
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Bosentan Monoidrato





A cosa serve

Bosentan Monoidrato, appartiene alla categoria degli Antipertensivi e nello specifico Antipertensivi per l'ipertensione arteriosa polmonare. Il losartan potassio è disponibile in formulazione farmaceutica adatto alla somministrazione per via orale e parenterale.
Bosentan può essere prescritto con Ricetta RRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico e i sintomi in pazienti in classe funzionale OMS III. L'efficacia è stata dimostrata in:
PAH primaria (idiopatica ed ereditabile),
PAH secondaria alla sclerodermia senza malattia polmonare interstiziale significativa,
PAH associata a shunt sistemico-polmonare congeniti e fisiologia di Eisenmenger.
Sono stati osservati alcuni miglioramenti in pazienti con PAH in classe funzionale OMS II.

Posologia

Le compresse vanno assunte per via orale alla mattina e alla sera, a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.
Ipertensione arteriosa polmonare
Adulti
Nei pazienti adulti, il trattamento con Bosentan Teva deve essere iniziato ad una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan Teva dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini affetti da PAH di età compresa tra 1 anno e 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non aumentavano con l'incremento della dose di bosentan oltre 2 mg/kg di peso corporeo o con l'aumento della frequenza di somministrazione da due volte al giorno a tre volte al giorno. Verosimilmente, né aumentando la dose né aumentando la frequenza di somministrazione si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico.
Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, quando Bosentan Teva è utilizzato in bambini affetti da PAH di età pari o superiore a 1 anno, la dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 2 mg/kg al mattino e alla sera.
Nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati nella pratica clinica usuale. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH
In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con bosentan per almeno 8 settimane (dose target per almeno 4 settimane), devono essere prese in considerazione terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan possono mostrare una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane.
In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante il trattamento con bosentan (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta alla dose di 125 mg di bosentan somministrato due volte al giorno, possono migliorare leggermente la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. È opportuno effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente.
Interruzione del trattamento
Esistono esperienze limitate relativamente all'interruzione improvvisa del trattamento con bosentan in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Non esistono prove di un grave effetto rimbalzo. Tuttavia, per evitare la possibile insorgenza di un deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione graduale della dose (dimezzandola per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di interruzione del trattamento.
Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con bosentan, tale sospensione deve essere effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato.
Adulti
Il trattamento con Bosentan Teva deve essere iniziato ad una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan Teva dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
L'esperienza derivata da studi clinici controllati per questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).
La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa devono essere rivalutate a intervalli regolari. È opportuno effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio tenendo in considerazione la tossicità epatica di bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per bosentan in pazienti pediatrici con questa patologia.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica
Bosentan è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti affetti da compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti dializzati (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore ai 65 anni.

Medicinali che contengono il Principio Attivo Bosentan Monoidrato


Controindicazioni

L'utilizzo del Bosentan è controindicato nei seguenti casi:
  • In pazienti con ipersensibilità al losartan potassio;
  • Compromissione epatica da moderata a grave, cioè di classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh;
  • Valori basali delle aminotransferasi epatiche, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma;
  • Uso concomitante della ciclosporina A;
  • Gravidanza;
  • Donne in età fertile che non usano metodi di contraccezione affidabili;

Avvertenze

Non è stato determinato l'equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) I o II, la terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbe anche verificarsi più tardi nel trattamento. È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all'insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di funzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A, vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili pochi dati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con Bosentan. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Livelli di ALT/AST > 3 e <= 5 x ULN raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio: confermare con un altro esame della funzionalità epatica, se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia a seconda delle condizioni descritte di seguito. Livelli di ALT/AST > 5 e <= 8 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Bosentan secondo le condizioni descritte di seguito. Livelli di ALT/AST > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all'influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia i livelli di aminotransferasi vanno controllati entro3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. Il trattamento è stato associato ad una lieve diminuzione della concentrazione emoglobinica dose correlata che non sono progressive e si stabilizzano dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Uso in donne in età fertile: si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Bosentan. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno-occlusiva, nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi. In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. inferiori. Al termine dello studio effettuato non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica enella mortalità, fra i pazienti trattati con Bosentan e quelli del gruppo placebo. Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso),soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici odi aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra bosentan e farmaci antiretrovirali. A causa delle potenziali interazioni, correlate in particolare all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450, che potrebbero influire sull'efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente per quanto riguarda il controllo dell'infezione da HIV. Un aumentato rischio di tossicità epatica ed eventi avversi ematologici non può essere escluso quando bosentan viene utilizzato in combinazione con farmaci antiretrovirali. Bosentan non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell'aminotransferasi epatica. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialitaà medicinale antidiabetica alternativa. Non si raccomanda l'uso concomitante di Bosentan e fluconazolo. Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non si raccomanda l'uso concomitante di Bosentan e rifampicina.

Interazioni

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Bosentan. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Bosentan. E’ metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan. L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l'itraconazolo e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Bosentan non è raccomandata. I contraccettivi ormonali, comprese le forme orali, iniettabili, transdermiche e impiantabili, non possono essere considerati affidabili quando Bosentan è cosomministrato. Conseguentemente, donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo durante il trattamento con Bosentan. La cosomministrazione di ciclosporina A (un inibitoredella calcineurina) è controindicata: le concentrazioni basse iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione solo di bosentan. All'equilibrio dinamico (steadystate), le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle di solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A sono diminuite di circa il 50%. La cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus non è stata studiata nell'uomo, ma la cosomministrazione può determinare l'aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A, le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus possono ridursi. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. La cosomministrazione di 125 mg di Bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l'elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree. L'esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentane warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell' International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici). Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione. L'uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E' necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir). Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsametabolizzazione di CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi: è improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356, BREATHE-3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione Bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento. Rifampicina: la cosomministrazione, in 9 soggetti sani, di Bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni e rifampicina, un potente induttore di CYP2C9e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto. Una riduzione significativa dell'effetto del bosentan e' attesa quando è cosomministrato con rifampicina. Dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l'erba di San Giovanni (iperico) sono mancanti, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non può essere esclusa. Sildenafil: la cosomministrazione di Bosentan 125mg due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell'AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell'AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di cosomministazione.

Effetti Indesiderati

In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati per indicazioni diverse dall'ipertensione arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra100 mg e 2000 mg, e a 288 soggetti è stato somministrato il placebo. La durata prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan rispetto al placebo (>= 3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una differenza >=2%) sono state cefalea (15,8% contro 12,8%), rossore (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate. Trial placebo-controllati nella PAH idiopatica /familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo. La tabella riportata di seguito mostra le Reazioni avverse verificatesi in >= 3%dei pazienti trattati con Bosentan (125 e 250 mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per l'ipertensione arteriosa polmonare: e più frequenti in questi pazienti. Reazioni avverse verificatesi in >= 3% dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con Bosentan (125 e 250 mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, polmonite, edema degli arti inferiori, palpitazioni, edema, dispepsia, secchezza delle fauci. Cefalea, rossore, ipotensione, prurito, fatica, alterazione della funzionalità epatica. Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia (cioè 125 o 250 mg due volte al giorno). Le reazioni avverse verificatesi più frequentemente in seguito all'uso di Bosentan rispetto al placebo (in>= 3% dei pazienti trattati con Bosentan con una differenza di >= 2%) sono state nasofaringite, rossore, alterazione della funzionalità epatica, edema delle gambe, ipotensione, palpitazioni, dispepsia, fatica e prurito. Le reazioni avverse verificatesi in >= 1% e in < 3% di questi pazienti sono risultate anemia, riflusso gastro-esofageo ed emorragia rettale. Il profilo di sicurezza in questa popolazione (n = 16) trattata con Bosentan, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed inseguito 125 mg due volte al giorno, è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi più frequenti sono stati: edema periferico (31%), cefalea (19%), funzione epatica alterata (13%), crampi muscolari (13%), ritenzione idrica (13%) e vomito (13%). Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Reazioni avverse accadute in >= 3% dei pazienti, e più frequentemente in pazienti trattati con Bosentan (125 mg due volte al giorno),nei trial placebo-controllati nelle ulcere digitali: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario, rossore, dispnea, diarrea, reflusso gastrointestinale, dolore addominale, costipazione, eritema, dermatite, dolore, alle estremità, dolore al dorso, edema periferico, peggioramento dell'edema periferico, fatica, aumento dell' aspartato aminotransferasi, aumento della alanina aminotransferasi, alterazione dei test di funzionalità epatica. Anomalie negli esami epatici: il bosentan è stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizio alla fine del trial relativamente ai pazienti trattati con il bosentan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1g/dl. In base all'esposizione a Bosentan di circa 31.000 pazienti nel periodo post-marketing, la maggioranza degli eventi avversi è risultata simile a quanto riportato negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: comune (> 1/100, < 1/10) nausea.; non comune (> 1/1.000,< 1/100) vomito, dolore addominale, diarrea, elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero, reazioni di ipersensibilità inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea; raro (> 1/10.000,< 1/1.000) cirrosi epatica, insufficienza epatica, anafilassi e/o angioedema. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con Bosentan sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidità e terapie farmacologiche. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con Bosentan.

Sovradosaggio

Bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall'ipertensione arteriosa polmonare. La reazione avversa più comunemente riscontrata è stata la cefalea di intensità lieve-moderata.
Un forte sovradosaggio può provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente. I sintomi manifestati sono stati nausea, vomito, ipotensione, capogiri, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dalla dialisi.

Gravidanza e Allattamento

Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Sono disponibili pochissimi dati sull'uso di Bosentan in gravidanza, dai pochi casi ricevuti nel periodo post-marketing. Poichè non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo, il Bosentan deve essere ritenuto un teratogeno umano e non va quindi somministrato in gravidanza. Le donne non devono dare inizio ad una gravidanza per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con Bosentan. Bosentan è controindicato in gravidanza. Donne in età fertile devono utilizzare un metodo affidabile di contraccezione durante il trattamento con Bosentan e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con questo farmaco. Bosentan potrebbe rendere inefficace l'azione dei contraccettivi ormonali. Donne in età fertile non devono quindi utilizzare anticoncezionali ormonali (incluse le forme orali, ormonali, transdermiche ed impiantabili) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Bosentan. Informare le pazienti del potenziale rischio per il feto in caso dovessero dare inizio ad una gravidanza durante il trattamento con Bosentan. Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte umano. Consigliare di interrompere l'allattamento in caso di somministrazione di Bosentan.

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