Oxaliplatino Accord

Oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per:

RISERVATO AGLI ADULTI

La dose raccomandata di Oxaliplatino come trattamento adiuvante è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose di oxaliplatino raccomandata nel trattamento del cancro colorettale metastatico è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato in infusione endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione viene utilizzato principalmente in regimi di associazione basati sull'infusione continua di 5-fluorouracile. Per il programma di trattamento ogni 2 settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5-fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua

Oxaliplatino non deve essere somministrato in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la dose raccomandata di oxaliplatino è 85 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In uno studio di Fase I, che comprendeva pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano correlate alla progressione della malattia e ai test di funzionalità epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto nessun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale.

Non è stato osservato nessun aumento di tossicità grave quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5-fluorouracile, in pazienti di età superiore a 65 anni. Di conseguenza, per i pazienti anziani, non è necessario nessun aggiustamento specifico della dose.

Pazienti in età pediatrica:

Non ci sono indicazioni rilevanti relative all'uso di oxaliplatino nei bambini. L'efficacia di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione è somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione non richiede iperidratazione.

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una vena periferica in un tempo di 2-6 ore. L'infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

In caso di travaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo glucosio al 5% come diluente (vedere paragrafo 6.6).

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che:

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.

I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di reazioni avverse e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere garantita una sorveglianza speciale per i pazienti con un'anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino. In caso di manifestazioni di tipo anafilattico, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Con tutti i composti a base di platino sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali.

In caso di travaso di oxaliplatino, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale appropriato.

La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere attentamente monitorata, particolarmente nel caso di co-somministrazione con altri medicinali che presentano tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che sviluppano disestesie laringofaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l'infusione di due ore, l'infusione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore.

Se insorgono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione alla durata e della gravità di questi sintomi con le seguenti raccomandazioni:

I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Le parestesie moderate localizzate o le parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel trattamento adiuvante.

Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS)

Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (immagine a risonanza magnetica).

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta come nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8.).

Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e danno renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali, con il trattamento con oxaliplatino. In caso di ischemia intestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto le misure appropriate (vedere paragrafo 4.8).

In caso di tossicità ematologica (neutrofili <1,5x10⁹/l o piastrine <50x10⁹/l), deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno dei valori ematologici a valori accettabili. Deve essere effettuata una completa conta del sangue con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. Effetti mielosoppressivi possono aggiungersi a quelli della chemioterapia concomitante. Pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, compresi esiti fatali sono stati riportati in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere informati adeguatamente riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo da poter contattare con urgenza il medico per un adeguato trattamento.

Se insorge mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento seguente deve essere rimandato fino al recupero da stomatite/mucosite al grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥ 1,5x10⁹/l.

Per oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), si devono applicare i consueti aggiustamenti della dose per il 5-fluorouracile in relazione alla tossicità di quest'ultimo.

In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x10⁹/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un'infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 10⁹/L, una temperatura >38,3 °C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata > 38°C per più di un'ora), o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x10⁹/l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento metastatico) o 75 mg/m² (nella terapia adiuvante), e in aggiunta è richiesto un adattamento della dose di qualsiasi 5-fluorouracile.

In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, la somministrazione di oxaliplatino deve essere interrotta fino a quando ulteriori indagini polmonari escludono una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

La Sindrome Emolitica Uremica (SEU) è un effetto collaterale pericoloso per la vita (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso ai primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come la rapida diminuzione dell'emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, creatinina sierica, azotemia, o LDH. L'insufficienza renale potrebbe non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere richiesta la dialisi.

In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L'intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)

Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8).

In caso di alterazione dei test della funzionalità epatica o di ipertensione portale, che non deriva ovviamente da metastasi epatiche, devono essere considerati casi rarissimi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Effetti immunosoppressori/aumentata suscettibilità alle infezioni
La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono oxaliplatino. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.
Gravidanza

Per l'uso in donne in gravidanza vedere il paragrafo 4.6.

Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Di conseguenza si raccomanda ai pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino di non concepire figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento e di chiedere un parere riguardo alla conservazione del liquido seminale prima del trattamento, poiché l'oxaliplatino può portare a sterilità che può essere irreversibile.

Durante la terapia con oxaliplatino le donne devono evitare la gravidanza e devono usare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti che hanno ricevuto un'unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5-fluorouracile.

In vitro, non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l'intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati deve essere evitata nei pazienti che ricevono oxaliplatino (vedere paragrafo 4.4)

Finora non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego nelle donne in gravidanza. In studi su animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza l'uso di Oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano misure anticoncezionali.

L'uso di oxaliplatino deve essere considerato soltanto dopo aver informato in modo adeguato il paziente dei rischi per il feto e con il consenso del paziente stesso.

Devono essere adottate appropriate misure contraccettive durante e dopo la cessazione della terapia per 4 mesi per le donne.

Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. L'allattamento materno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

L'oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere il paragrafo 4.4).

A causa dei potenziali effetti genotossici di oxaliplatino, durante il trattamento e dopo il suo termine devono essere adottate opportune misure anticoncezionali per un periodo di 4 mesi per le donne e di 6 mesi negli uomini.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, poiché il trattamento con Oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, questo può portare ad una leggera o modesta influenza sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

Alterazioni della vista, in particolare perdita della vista transitoria (reversibile dopo sospensione della terapia), possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. È pertanto necessario avvisare i pazienti dell'effetto potenziale di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati più frequenti di Oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e dovuta a dose cumulativa). In generale questi effetti indesiderati sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino e a 5-FU/AF in associazione che con 5-FU/AF da soli.

Le frequenze riferite nella tabella che segue derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendevano 416 e 1.108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall'esperienza post commercializzazione.

In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, 1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori particolari sono forniti dopo la tabella

* Vedere sezione dettagliata sotto

** Vedere paragrafo 4.4

⁺ Sepsi neutropenica comune, inclusi esiti fatali.

⁺⁺ Allergie/reazioni allergiche molto comuni che si verificano principalmente durante l'infusione, talvolta fatali. Reazioni allergiche comuni che includono eruzione cutanea, particolarmente orticaria, congiuntivite e rinite.

Reazioni anafilattiche e anafilattoidi comuni che includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con l'uso di oxaliplatino è stata riportata anche ipersensibilità ritardata ore o perfino giorni dopo l'infusione.

⁺⁺⁺ Reazioni molto comuni: febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici.

⁺⁺⁺⁺ Sono state segnalate reazioni nella sede di somministrazione dell'iniezione, comprendente dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Il travaso può anche causare dolore locale e infiammazioni che possono essere gravi e portare a complicazioni, fra cui necrosi, particolarmente quando l'oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Oxaliplatino e 5-FU/FA 85 mg/m2 Ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi								Trattamento adiuvante
	Tutti i gradi								Tutti i gradi
Sepsi (incluse sepsi e sepsi neutripenica)	1,5								1,7

Disturbi del sistema immunitario

La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di natura neurologica. Essa comprende una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l'altro di terapia, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

L'insorgenza di dolore e/o di disturbo funzionale sono indicativi, a seconda della durata dei sintomi, per aggiustamenti della dose, o addirittura per l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Questo disturbo funzionale comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza dell'alterazione sensoriale. Il rischio di insorgenza di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) è circa del 10% e del 20% per una dose complessiva di 1.020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi neurologici migliorano o spariscono completamente interrompendo il trattamento. Nel gruppo di trattamento adiuvante del cancro del colon, 6 mesi dopo la conclusione del trattamento, l'87% dei pazienti non aveva sintomi o aveva sintomi lievi. Nei controlli periodici fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall'esposizione al freddo. Si manifestano in genere come disestesia, ipoestesia e parestesia transitoria. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si verifica nell'1-2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di sofferenza respiratoria (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento dell'infusione aiuta a ridurre l'incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Occasionalmente sono stati osservati altri sintomi come spasmo mandibolare/ crampi muscolari/ contrazioni muscolari - involontarie/ contrazione brusca/ mioclono, coordinazione anormale/ andatura anormale/ atassia/ alterazioni dell'equilibrio, oppressione alla gola o al petto/pressione/disagio/dolore. Inoltre, con gli eventi sopra citati possono essere associate disfunzioni dei nervi cranici, anche come eventi isolati, quali ptosi, diplopia, afonia/ disfonia/ raucedine, talvolta descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anormale della lingua o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia del trigemino/ dolore facciale/ dolore oculare, riduzione dell'acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.

È indicata la profilassi e/o il trattamento con agenti antiemetici potenti.

Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokalemia, acidosi metabolica e danno renale, particolarmente quando l'oxaliplatino è associato al 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esistono antidoti noti per Oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un'esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.

2 anni.

Dopo diluizione con soluzione di glucosio al 5%, la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a +2°C fino a +8°C e per 24 ore a +25°C.

Da un punto di vista microbiologico, la preparazione per l'infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono essere normalmente superiori a 24 ore a 2° fino a 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3