Nubeqa

NUBEQA è indicato per il trattamento degli uomini adulti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) che sono ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nel trattamento del carcinoma prostatico.

La dose raccomandata è di 600 mg di Darolutamide (due compresse da 300 mg) due volte al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 1200 mg (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica, è necessario proseguire la castrazione medica con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinising Hormone-Releasing Hormone, LHRH) durante il trattamento.

Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente se lo ricorda, prima della successiva dose programmata. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.

Se un paziente manifesta una tossicità di Grado ≥ 3 o una reazione avversa intollerabile (vedere paragrafo 4.8), la somministrazione deve essere sospesa o la dose ridotta a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi. Il trattamento potrà quindi essere ripreso a una dose di 600 mg due volte al giorno.

Una riduzione della dose al di sotto di 300 mg non è raccomandata, perché l'efficacia non è stata stabilita.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per i pazienti con insufficienza renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) ma non in emodialisi, la dose di inizio raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose.

I dati disponibili sulla farmacocinetica di darolutamide nell'insufficienza epatica moderata sono limitati.

Darolutamide non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa.

Per i pazienti con insufficienza epatica moderata e severa (Classi Child-Pugh B e C), la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di darolutamide nella popolazione pediatrica per l'indicazione del trattamento di nmCRPC.

NUBEQA è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere durante i pasti (vedere paragrafo 5.2.).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

I dati disponibili nei pazienti con grave insufficienza renale sono limitati.

Poiché l'esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati e Darolutamide non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica severa.

Poiché l'esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, compreso ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, posizionamento di bypass coronarico/periferico e insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di darolutamide in questi pazienti non è stata stabilita.

Qualora venisse prescritto NUBEQA, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere trattati per questa condizione secondo le linee guida stabilite.

L'uso di potenti induttori di CYP3A4 e P-gp durante il trattamento con darolutamide può diminuire la concentrazione plasmatica di darolutamide e non è, quindi, raccomandato se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con ridotto potenziale di induzione di CYP3A4 o P-gp (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con rosuvastatina dovrebbe essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con anamnesi positiva per i fattori di rischio in grado d'indurre il prolungamento QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici dovrebbero valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità d'insorgenza della torsione di punta, prima di iniziare il trattamento con NUBEQA.

NUBEQA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Darolutamide è un substrato del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp).

L'uso di induttori di CYP3A4 e di P-gp potenti e moderati (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, iperico, fenitoina e rifampicina) durante il trattamento con darolutamide non è raccomandato se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo, con potenziale di induzione di CYP3A4 o P-gp nullo o debole.

La somministrazione ripetuta di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A4 e di P-gp, con una dose singola di darolutamide (600 mg) durante i pasti ha determinato una diminuzione del 72% nell'esposizione media (AUC_0-72) e una diminuzione del 52% nella C_max di darolutamide.

Darolutamide è un substrato di CYP3A4, P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione degli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con gli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. L'uso concomitante di darolutamide con un potente inibitore CYP3A4 e P-gp combinati aumenta l'esposizione di darolutamide che può incrementare il rischio di reazioni avverse a darolutamide. Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti per verificare la possibile comparsa di reazioni avverse a darolutamide e modificare la dose di darolutamide, se necessario.

La somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il giorno 1 e una volta al giorno nei 7 giorni successivi), un potente inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP, con una singola dose di darolutamide (600 mg il giorno 5 insieme al cibo) ha determinato un aumento di 1,7 volte dell'esposizione media (AUC_0-72) e un aumento di 1,4 volte della C_max di darolutamide.

Darolutamide è un substrato UGT1A9.

Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti nel caso della somministrazione di un inibitore del UGT1A9.

Darolutamide può essere somministrata in concomitanza ad inibitori UGT1A9.

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la co-somministrazione di inibitori UGT1A9 con darolutamide causa un aumento di 1,2 volte l'esposizione (AUC_0-72) di darolutamide.

Darolutamide è un inibitore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 e 1B3.

La co-somministrazione di rosuvastatina deve essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con minor potenziale di inibizione di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 5 giorni) prima della co-somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg) durante i pasti ha determinato un aumento di circa 5 volte dell'esposizione media (AUC) e della C_max di rosuvastatina.

La co-somministrazione di darolutamide con altri substrati BCRP dovrebbe essere evitata quando possibile. La co-somministrazione di darolutamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati concomitanti di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 (ad esempio metotressato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Pertanto si raccomanda di monitorare i pazienti per verificare la comparsa di eventuali reazioni avverse dei substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. Inoltre, quando questi substrati sono co-somministrati con darolutamide occorre seguire le relative raccomandazioni riportate nelle rispettive informazioni di prodotto.

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione del substrato di P-gp. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di P-gp (ad esempio digossina, verapamil o nifedipina). La co-somministrazione di darolutamide assieme al substrato sensibile di P-gp dabigatran etexilato non ha rivelato alcun aumento dell'esposizione (AUC e C_max) di dabigatran.

Darolutamide è un debole induttore di CYP3A4.

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione dei substrati di CYP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di CYP (ad es. warfarin, L-tirossina e omeprazolo).

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 9 giorni), prima della co-somministrazione di una singola dose del substrato sensibile di CYP3A4 midazolam (1 mg) durante i pasti, ha diminuito l'esposizione media (AUC) e la C_max di midazolam rispettivamente del 29% e del 32%.

Darolutamide non ha inibito il metabolismo di substrati CYP selezionati in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o i medicinali in grado d'indurre la torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (ad esempio aloperidolo) deve essere attentamente valutato.

Questo medicinale non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere utilizzato nelle donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafi 4.1 e 4.3).

Non è noto se Darolutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, occorre adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di insuccesso < 1% per anno) durante il trattamento con NUBEQA e per 1 settimana dopo il suo completamento per prevenire la gravidanza.

In base al suo meccanismo di azione darolutamide può causare danni al feto. Non sono stati condotti studi pre-clinici sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna incinta, è necessario utilizzare il preservativo durante il trattamento con NUBEQA e per 1 settimana dopo il suo completamento. L'esposizione del feto a un inibitore del recettore degli androgeni tramite il liquido seminale deve essere evitato, in quanto ciò potrebbe influenzare lo sviluppo del feto.

Non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare l'escrezione di darolutamide o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso.

Non sono disponibili nell'uomo dati relativi all'effetto di darolutamide sulla fertilità.

Sulla base degli studi sugli animali, NUBEQA può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).

NUBEQA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La reazione avversa più frequentemente osservata è stanchezza/stato di astenia (15,8%).

Le reazioni avverse osservate sono elencate nella tabella 1 riportata di seguito e sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

^a Comprende stanchezza e astenia, letargia e malessere.

^b Comprende arteriosclerosi coronarica, malattia coronarica, occlusione dell'arteria coronarica, stenosi dell'arteria coronarica, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, angina pectoris, angina instabile, infarto miocardico, ischemia miocardica.

^c Comprende insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogenico.

^d Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03.

Stanchezza/stato di astenia sono stati segnalati nel 15,8% dei pazienti trattati con Darolutamide e nell'11,4% dei pazienti trattati con placebo. Tossicità di grado più elevato 3 sono stati segnalati nello 0,6% dei pazienti trattati con darolutamide e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. La stanchezza (senza includere astenia, letargia o malessere) si è verificata nella maggior parte dei pazienti (12,1% dei pazienti trattati con darolutamide e 8,7% dei pazienti trattati con placebo).

Le fratture si sono verificate nel 4,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 3,6% dei pazienti trattati con placebo.

La cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 2,5% dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi di grado 5 si sono verificati nello 0,3% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,2% di pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca si è verificata nell'1,9% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

La diminuzione della conta dei neutrofili è stata segnalata come alterazione degli esami di laboratorio nel 19,6% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 9,4% dei pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano al nadir era di 256 giorni. Tali alterazioni nelle analisi di laboratorio si sono manifestate prevalentemente come grado 1 o 2. La diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata segnalata rispettivamente nel 3,5% e nello 0,5% di pazienti. Solo un paziente ha interrotto darolutamide permanentemente a causa di neutropenia. La neutropenia era transitoria o reversibile (88% dei pazienti) e non era associata ad alcun segno o sintomo clinicamente rilevante.

L'aumento della bilirubina è stato segnalato come anomalia di laboratorio nel 16,4% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 6,9% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l'interruzione di darolutamide. L'aumento della bilirubina di grado 3 è stato segnalato nello 0,1% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell'aumento della bilirubina era di 153 giorni e la durata media del primo episodio era di 182 giorni. A nessun paziente è stato sospeso il trattamento a causa dell'aumento della bilirubina.

L'aumento di AST è stato segnalato come anomalia di laboratorio nel 22,5% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 13,6% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l'interruzione di darolutamide. L'aumento di AST di grado 3 è stato segnalato nello 0,5% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell'aumento di AST era di 258 giorni e la durata media del primo episodio era di 118 giorni. A nessun paziente è stato sospeso il trattamento a causa dell'aumento di AST.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose più elevata di Darolutamide studiata clinicamente era di 900 mg due volte al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 1800 mg. Con questa dose non sono state osservate tossicità dose limitanti.

Considerando l'assorbimento saturabile (vedere paragrafo 5.2) e l'assenza di evidenza di tossicità acuta, non si prevede che l'assunzione di una dose di darolutamide superiore a quella raccomandata possa rivelarsi tossica.

Nel caso di assunzione di una dose superiore a quella raccomandata, il trattamento con darolutamide può essere continuato con la dose successiva come programmato.

Non esiste un antidoto specifico per darolutamide e i sintomi di sovradosaggio non sono stabiliti.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Idrogeno fosfato di calcio (E 341)

Sodio croscarmelloso

Lattosio monoidrato

Stearato di magnesio (E 470b)

Povidone (E 1201)

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Macrogol (E 1521)

Biossido di titanio (E 171)