Idefirix

Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da medici specialisti esperti nella gestione della terapia immunosoppressiva e di pazienti sensibilizzati che necessitano di un trapianto di rene.

Imlifidase deve essere utilizzato esclusivamente in ambiente ospedaliero.

La dose si basa sul peso corporeo (kg) del paziente. La dose raccomandata è di 0,25 mg/kg in un'unica somministrazione preferibilmente nell'arco delle 24 ore antecedenti al trapianto. Nella maggior parte dei pazienti è sufficiente una dose per la conversione del crossmatch; tuttavia, se necessario, è possibile somministrare una seconda dose entro 24 ore dalla prima dose.

Dopo il trattamento con imlifidase, la conversione del crossmatch da positivo a negativo deve essere confermata prima del trapianto (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi e antistaminici per ridurre il rischio di reazioni all'infusione, secondo le procedure del centro trapianti.

Poiché le infezioni delle vie respiratorie sono le infezioni più comuni nei pazienti con ipogammaglobulinemia, si deve aggiungere allo standard di cura, per 4 settimane, una profilassi antibiotica orale contro gli agenti patogeni delle vie respiratorie (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con imlifidase devono inoltre ricevere agenti di deplezione delle cellule T con o senza agenti di deplezione delle cellule B, come previsto dallo standard di cura (vedere paragrafo 5.1), in quanto imlifidase non elimina la necessità della terapia immunosoppressiva standard.

I dati sull'uso in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono prove che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in questi pazienti.

La sicurezza e l'efficacia di imlifidase in pazienti con compromissione epatica moderata o severa non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di imlifidase nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Idefirix è solo per uso endovenoso a seguito di ricostituzione e diluizione.

L'intera infusione, completamente diluita, deve essere somministrata nell'arco di 15 minuti mediante un set di infusione e un filtro sterile, in linea, apirogeno e a basso legame proteico (dimensione dei pori di 0,2 μm). Dopo la somministrazione, si raccomanda di pulire il catetere endovenoso con liquido di infusione per assicurare la somministrazione della dose completa. Non conservare eventuali parti non usate della soluzione per infusione ai fini del riutilizzo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Negli studi clinici sono state segnalate reazioni correlate all'infusione con la somministrazione di Imlifidase (vedere paragrafo 4.8). In presenza di gravi reazioni allergiche o anafilattiche, la terapia con imlifidase deve essere sospesa immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. È possibile gestire reazioni correlate all'infusione lievi o moderate che si verificano durante il trattamento con imlifidase interrompendo temporaneamente l'infusione e/o somministrando medicinali, quali antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. Dopo l'attenuazione dei sintomi è possibile ricominciare l'infusione interrotta.

Per il trapianto di rene, le infezioni gravi in corso di qualsiasi origine (batterica, virale o fungina) sono considerate una controindicazione e le infezioni croniche come quelle da HBV o HIV devono essere opportunamente controllate. Occorre considerare la riduzione temporanea delle IgG per effetto di imlifidase. Le infezioni più comuni nei pazienti con ipogammaglobulinemia sono le infezioni delle vie respiratorie. Pertanto, oltre alla profilassi infettiva standard nei trapianti di rene in generale (contro Pneumocystis carinii, citomegalovirus e candida orale), tutti i pazienti devono anche sottoporsi, per 4 settimane, a una profilassi antibiotica orale contro gli agenti patogeni delle vie respiratorie. Qualora un paziente, per qualsiasi motivo, non dovesse sottoporsi al trapianto dopo il trattamento con imlifidase, la profilassi antibiotica orale contro gli agenti patogeni delle vie respiratorie deve essere somministrata comunque per 4 settimane.

L'uso di imlifidase insieme a terapie di deplezione delle cellule T con o senza terapie di deplezione delle cellule B della memoria può aumentare il rischio di riattivazione di vaccini vivi attenuati e/o di tubercolosi latente.

A causa dei ridotti livelli di IgG dopo il trattamento con imlifidase, esiste il rischio di una riduzione temporanea della protezione vaccinica per le 4 settimane successive al trattamento con imlifidase.

L'AMR può verificarsi a seguito dell'effetto rebound degli anticorpi specifici del donatore (donor-specific antibodies, DSA). I pazienti con livelli molto elevati di DSA prima del trapianto hanno maggiori probabilità di manifestare un AMR precoce che richiede un intervento. La maggior parte dei pazienti degli studi clinici ha subito un effetto rebound dei DSA che ha raggiunto un picco tra 7 e 21 giorni dopo il trattamento con imlifidase, e circa il 30% dei pazienti ha manifestato AMR. Tutti i pazienti che hanno presentato AMR negli studi clinici sono stati trattati con successo con lo standard di cura. La ricomparsa di DSA e l'aumento del rischio di AMR in pazienti altamente sensibilizzati richiedono una precedente esperienza del medico nel trattamento dei pazienti sensibilizzati nonché risorse e preparazione nella diagnosi e nel trattamento di AMR acuti secondo gli standard di pratica clinica. Il trattamento dei pazienti deve includere un attento monitoraggio degli anticorpi anti-HLA e della creatinina sierica o plasmatica e la pronta esecuzione di biopsie in caso di sospetto AMR.

L'esperienza in pazienti con un test di crossmatch positivo in CDC contro le cellule T confermato prima del trattamento con imlifidase (vedere paragrafo 5.1) è molto limitata.

La potenziale influenza degli anticorpi anti-imlifidase (anti-imlifidase antibodies, ADA) sull'efficacia e sulla sicurezza di una seconda dose di imlifidase somministrata entro 24 ore dalla prima dovrebbe essere trascurabile, poiché la produzione di ADA in risposta alla prima dose non ha ancora iniziato a svilupparsi.

Ogni ospedale deve seguire il proprio protocollo standard per la conferma della conversione del crossmatch da positivo a negativo. Se si utilizza un crossmatch in citotossicità complemento-dipendente (complement-dependent cytotoxicity crossmatch, CDCXM), occorre prendere in considerazione quanto segue per evitare risultati falsi positivi. È necessario inattivare le IgM per poter valutare in modo specifico la capacità citotossica delle IgG. Deve essere evitato il ricorso a una fase di uso della globulina antiumana (anti-human globulin, AHG). In caso contrario, deve essere confermato che l'AHG è diretta contro la parte Fc e non contro la parte Fab dell'IgG. L'uso di AHG, diretta contro la parte Fab, non consentirà la lettura corretta di un CDCXM in un paziente trattato con imlifidase.

Imlifidase è una cisteina proteasi che scinde in particolare le IgG. Di conseguenza, i medicinali a base di IgG possono essere inattivati se somministrati in concomitanza con imlifidase. I medicinali a base di anticorpi scissi da imlifidase comprendono, tra gli altri, basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, globulina antitimocitaria di coniglio (rATG) e immunoglobulina endovenosa (IVIg) (vedere paragrafo 4.5 per gli intervalli di tempo raccomandati tra la somministrazione di imlifidase e i medicinali a base di anticorpi).

L'IVIg può contenere anticorpi neutralizzanti contro imlifidase, che possono inattivarlo qualora l'IVIg venga somministrata prima (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Imlifidase scinde in particolare le IgG; la specificità di specie determina la degradazione di tutte le sottoclassi di IgG umane e di coniglio. Di conseguenza, i medicinali a base di IgG umane o di coniglio possono essere inattivati se somministrati in concomitanza con imlifidase. I medicinali a base di anticorpi scissi da imlifidase comprendono, tra gli altri, basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, rATG e IVIg.

Imlifidase non degrada la globulina anti-timocitaria equina e non è necessario alcun intervallo di tempo tra una somministrazione e l'altra. Eculizumab non viene scisso da imlifidase alla dose raccomandata.

Inoltre, l'IVIg può contenere anticorpi neutralizzanti contro imlifidase, che possono inattivarlo qualora l'IVIg venga somministrata prima. Occorre prendere in considerazione l'emivita dell'IVIg (3-4 settimane) prima della somministrazione di imlifidase a pazienti trattati con la suddetta immunoglobulina. Negli studi clinici l'IVIg non è stata somministrata nelle 4 settimane antecedenti l'infusione di imlifidase.

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Imlifidase in donne in gravidanza, poiché la gravidanza rappresenta una controindicazione al trapianto di rene.

Gli studi sui conigli non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di imlifidase per quanto riguarda lo sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Idefirix durante la gravidanza.

Non è noto se imlifidase sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto prima dell'esposizione a Idefirix.

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Non pertinente.

Negli studi clinici, le reazioni avverse gravi più comuni sono state: infezione polmonare (5,6%) e sepsi (3,7%). Le reazioni avverse più comuni sono state: infezioni (16,7%) (tra cui infezione polmonare (5,6%), infezione delle vie urinarie (5,6%) e sepsi (3,7%)), dolore in sede di infusione (3,7%), reazioni correlate all'infusione (3,7%), alanina aminotransferasi aumentata (3,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (3,7%), mialgia (3,7%), cefalea (3,7%) e rossore (3,7%).

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state individuate negli studi clinici (N = 54).

Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici, il 16,7% dei pazienti ha manifestato un'infezione: nove infezioni sono state gravi e valutate come correlate a Imlifidase, di cui 5 sono comparse nell'arco di 30 giorni dal trattamento con imlifidase. Otto delle 9 infezioni gravi correlate hanno avuto una durata inferiore a 30 giorni. L'incidenza e l'andamento (incluso l'agente infettivo) di infezioni severe o gravi non sono risultati diversi da quelli osservati nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in generale (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all'infusione, tra cui dispnea e rossore, sono state segnalate nel 5,6% dei pazienti; una reazione ha portato all'interruzione dell'infusione di imlifidase e alla mancata esecuzione del trapianto. Ad eccezione di un evento di eruzione cutanea lieve, tutte le reazioni correlate all'infusione sono comparse il giorno dell'infusione di imlifidase e si sono risolte nell'arco di 90 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Mialgia è stata segnalata per 2 pazienti (3,7%) degli studi clinici. Uno dei pazienti ha presentato una mialgia severa senza che si riscontrassero danni muscolari.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili esperienze con dosi superiori a quelle raccomandate. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente e trattato in modo sintomatico.

Non esiste un antidoto specifico, ma la deplezione delle IgG può essere ripristinata grazie alla somministrazione di IVIg.

18 mesi

La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca per infusione.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso dopo la ricostituzione e la diluizione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 4 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione e diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica.

In caso contrario, l'utilizzatore è responsabile delle condizioni di conservazione durante l'uso. La soluzione deve essere conservata al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.