Università degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
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Bendamustina Medac

Medac Pharma S.r.l. a Socio Unico
Ultimo aggiornamento: 03/11/2021




Cos'è Bendamustina Medac?

Bendamustina Medac è un farmaco a base del principio attivo Bendamustina (cloridrato), appartenente alla categoria degli Antineoplastici alchilanti e nello specifico Analoghi della mostarda azotata. E' commercializzato in Italia dall'azienda Medac Pharma S.r.l. a Socio Unico.

Bendamustina Medac può essere prescritto con Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.


Confezioni

Bendamustina Medac 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluz. per infusione 5 flac.ni 100 mg
Bendamustina Medac 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluz. per infusione 5 flac.ni 25 mg

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate MBH
Concessionario: Medac Pharma S.r.l. a Socio Unico
Ricetta: OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe: H
Principio attivo: Bendamustina (cloridrato)
Gruppo terapeutico: Antineoplastici alchilanti
ATC: L01AA09 - Bendamustina
Forma farmaceutica: Polvere

Indicazioni

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) nei pazienti per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.
Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno presentato progressione durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab.
Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio II secondo Durie-Salmon con progressione o stadio III) in associazione con prednisone per pazienti di età superiore a 65 anni non idonei al trapianto autologo di cellule staminali e con neuropatia clinica al momento della diagnosi che preclude l'uso di un trattamento a base di talidomide o bortezomib.

Posologia

Posologia
Monoterapia per la leucemia linfatica cronica
100 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane.
Monoterapia per il linfoma non-Hodgkin indolente refrattario a rituximab
120 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane.
Mieloma multiplo
120–150 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/m2 di superficie corporea di prednisone per via EV o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane.
Il trattamento deve essere interrotto o ritardato in presenza di valori di leucociti e/o piastrine rispettivamente <3.000/µl o <75.000/µl. Il trattamento può proseguire dopo che i valori dei leucociti sono aumentati >4.000/µl e i livelli delle piastrine >100.000/µl.
Il Nadir dei leucociti e delle piastrine si raggiunge dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Durante gli intervalli liberi dalla terapia si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica (vedere paragrafo 4.4).
In caso di tossicità non ematologica, le riduzioni della dose devono basarsi sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. In caso di tossicità di grado 3 secondo i CTC si raccomanda una riduzione della dose del 50%. In caso di tossicità di grado 4 secondo i CTC si raccomanda l'interruzione del trattamento.
Se un paziente richiede una modifica della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.
Compromissione epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica <1,2 mg/dl). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl) si raccomanda una riduzione della dose del 30%.
Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina sierica >3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min. L'esperienza nei pazienti con compromissione renale grave è limitata.
Popolazione pediatrica
Non ci sono esperienze con bendamustina cloridrato nei bambini e negli adolescenti.
Pazienti anziani
Non esistono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6).
L'infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell'uso di agenti chemioterapici.
Un'alterata funzione del midollo osseo è correlata a un'aumentata tossicità ematologica indotta da chemioterapia. Il trattamento non deve essere iniziato se i livelli dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente <3.000/µl o <75.000/µl (vedere paragrafo 4.3).
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Controindicazioni

  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  • Durante l'allattamento al seno
  • Compromissione epatica grave (bilirubina sierica >3,0 mg/dl)
  • Ittero
  • Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori dei leucociti e/o delle piastrine rispettivamente <3.000/µl o <75.000/µl)
  • Intervento di chirurgia maggiore meno di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • Infezioni, soprattutto con leucopenia
  • Vaccinazione contro la febbre gialla


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mielosoppressione
I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono sviluppare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione correlata al trattamento, i valori di leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere monitorati quantomeno su base settimanale. Prima di iniziare il ciclo di terapia successivo, si raccomandano i seguenti parametri: valori dei leucociti e/o delle piastrine rispettivamente >4.000/µl o >100.000/µl.
Infezioni
Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP), il virus della Varicella-Zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). I pazienti con neutropenia e/o linfopenia in seguito al trattamento con bendamustina cloridrato sono più sensibili alle infezioni. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori.
Riattivazione dell'epatite B
La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell'infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni cutanee
È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni tossiche cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. Alcuni eventi si sono manifestati con la somministrazione di bendamustina cloridrato in associazione con altri agenti antineoplastici, pertanto non è chiara l'esatta correlazione. Le eventuali reazioni cutanee possono avere carattere progressivo e aumentare di gravità con l'ulteriore trattamento. In caso di reazioni cutanee progressive, bendamustina cloridrato deve essere sospesa o interrotta. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato il trattamento deve essere interrotto.
Pazienti con disturbi cardiaci
Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue, devono essere somministrati integratori di potassio in presenza di valori di K+ <3,5 mEq/l e vanno eseguite registrazioni ECG.
Nausea, vomito
Per il trattamento sintomatico di nausea e vomito è possibile somministrare un antiemetico.
Sindrome da lisi tumorale
Nell'ambito di studi clinici, il trattamento con bendamustina cloridrato è stato associato a sindrome da lisi tumorale (TLS). Questo disturbo insorge generalmente entro 48 ore dalla prima dose di bendamustina cloridrato e, in assenza di interventi, può condurre a insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia, e l'uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo vengono somministrati in concomitanza, sono stati segnalati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
Anafilassi
Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni all'infusione di bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. In rari casi si sono verificate reazioni anafilattiche e anafilattoidi serie. Dopo il primo ciclo di terapia occorre chiedere ai pazienti se abbiano avuto sintomi indicativi di reazioni da infusione. Per i pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni da infusione occorre prendere in considerazione nei cicli successivi misure per la prevenzione di reazioni gravi, inclusi antistaminici, antipiretici e corticosteroidi.
In genere, i pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o superiore non sono stati ritrattati.
Contraccezione
Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena.
Durante il trattamento le donne non devono intraprendere una gravidanza. I pazienti di sesso maschile non devono concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione e prima del trattamento con bendamustina cloridrato devono richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile.
Stravaso
Un'iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L'ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione, quindi l'area tissutale interessata deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti aggiuntivi, come l'uso di corticosteroidi, non apportano evidenti benefici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non stati effettuati studi d'interazione in vivo.
Quando bendamustina cloridrato è somministrata in combinazione con agenti mielosoppressori, l'effetto sul midollo osseo di bendamustina cloridrato e/o dei medicinali co-somministrati potrebbe essere potenziato. Qualsiasi trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina cloridrato.
L'associazione di bendamustina cloridrato con ciclosporina o tacrolimus può produrre un'immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
In seguito a vaccinazione con virus vivi i citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi e aumentare il rischio di infezioni con esito fatale. Il rischio aumenta nei soggetti già immunodepressi dalla malattia preesistente.
Il metabolismo di bendamustina coinvolge l'isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP) (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, esiste un potenziale di interazione con gli inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Esistono dati insufficienti sull'uso di bendamustina cloridrato in gravidanza. In studi non clinici bendamustina cloridrato è risultata letale per l'embrione/il feto, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Bendamustina cloridrato non deve essere usata in gravidanza, salvo in caso di chiara necessità. La madre deve essere informata del rischio per il feto. Se il trattamento con bendamustina cloridrato è assolutamente necessario durante la gravidanza o in caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Occorre prendere in considerazione la possibilità di una consulenza genetica.
Fertilità
Donne in età fertile/contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci sia prima sia durante la terapia con bendamustina cloridrato.
Agli uomini in trattamento con bendamustina cloridrato si raccomanda di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Prima del trattamento occorre fornire una consulenza sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina cloridrato.
Allattamento
Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, pertanto bendamustina cloridrato è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).
L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina cloridrato.


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, durante il trattamento con bendamustina cloridrato sono stati segnalati casi di atassia, neuropatia periferica e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sapere che, qualora manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare e usare macchinari.


Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le più comuni reazioni avverse a bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombocitopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato. 

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Molto comune (1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1.000, <1/100)
Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Molto raro (<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni
Infezione NOS*, infezioni opportunistiche (incluso Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)
 
Polmonite da Pneumocystis jirovecii
Sepsi
Polmonite primaria atipica
 
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
 
Sindrome da lisi tumorale
Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
 
 
 
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia NOS*, trombocitopenia
Emorragia, anemia, neutropenia
Pancitopenia
Insufficienza midollare
Emolisi
 
Disturbi del sistema immunitario
 
Ipersensibilità NOS*
 
Reazione anafilattica, reazione anafilattoide
Shock anafilattico
 
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
Insonnia, capogiro
 
Sonnolenza, afonia
Disgeusia, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici atassia, encefalite
 
Patologie cardiache
 
Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, angina pectoris, aritmia
Versamento pericardico
 
Tachicardia, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca
Fibrillazione atriale
Patologie vascolari
 
Ipotensione, ipertensione
 
Insufficienza circolatoria acuta
Flebite
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
 
Disfunzione polmonare
 
 
Fibrosi polmonare
 
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito
Diarrea, stipsi, stomatite
 
 
Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale
 
Patologie epatobiliari
 
 
 
 
 
Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
 
Alopecia, patologie della cute NOS*
 
Eritema, dermatite, prurito, rash maculo-papulosa, iperidrosi
 
Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN)
Patologie renali e urinarie
 
 
 
 
 
Insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
 
Amenorrea
 
 
Infertilità
 
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Infiammazione della mucosa, affaticamento, piressia
Dolore, brividi, disidratazione, anoressia
 
 
Insufficienza multiorgano
 
Esami diagnostici
Riduzione dell'emoglobina, aumento della creatinina, aumento dell'urea
Aumento di AST, aumento di ALT, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, ipokaliemia
 
 
 
 

NOS = non altrimenti specificato
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Il rapporto CD4/CD8 potrebbe essere ridotto. È stata osservata una diminuzione della conta dei linfociti. Nei pazienti con immunosoppressione potrebbe aumentare il rischio di infezione (p. es. herpes zoster, CMV, PJP).
Vi sono state segnalazioni isolate di necrosi in seguito a somministrazione extravascolare accidentale, sindrome da lisi tumorale e anafilassi.
Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo l'interruzione della chemioterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Sovradosaggio

A seguito di un'infusione di 30 minuti di bendamustina cloridrato una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è risultata pari a 280 mg/m2. Si sono manifestati eventi cardiaci di grado 2 secondo i CTC, compatibili con alterazioni ischemiche all'ECG, che sono stati considerati dose limitanti.
In un studio successivo con un'infusione di 30 minuti di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 a intervalli di 3 settimane, la MTD è risultata pari a 180 mg/m2. La tossicità dose limitante è stata la trombocitopenia di grado 4. Con questo schema terapeutico la tossicità cardiaca non è risultata dose limitante.
Contromisure
Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati) oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.
Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.


Scadenza

2 anni
Soluzione per infusione
Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C/60% UR e 2 giorni alla temperatura di 2-8°C in sacche di polietilene.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e di norma non superano le 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (ecc.) non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e convalidate.


Conservazione

Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione vedere paragrafo 6.3.


Elenco degli eccipienti

Mannitolo


Farmaci Equivalenti

I farmaci equivalenti di Bendamustina Medac a base di Bendamustina (cloridrato) sono: Bendamustina Accord, Bendamustina Dr. Reddy's, Bendamustina Eg, Bendamustina Hikma, Levact

Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali


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