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Bendamustina Accord

Accord Healthcare Italia S.r.l.
Ultimo aggiornamento: 06/11/2021




Cos'Ŕ Bendamustina Accord?

Bendamustina Accord Ŕ un farmaco a base del principio attivo Bendamustina (cloridrato), appartenente alla categoria degli Antineoplastici alchilanti e nello specifico Analoghi della mostarda azotata. E' commercializzato in Italia dall'azienda Accord Healthcare Italia S.r.l..

Bendamustina Accord pu˛ essere prescritto con Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.


Confezioni

Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluz. per infusione 5 flac.ni 25 mg

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Accord Healthcare S.L.U.
Concessionario: Accord Healthcare Italia S.r.l.
Ricetta: OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe: H
Principio attivo: Bendamustina (cloridrato)
Gruppo terapeutico: Antineoplastici alchilanti
ATC: L01AA09 - Bendamustina
Forma farmaceutica: Polvere

Indicazioni

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina.
Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab.
Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti di età superiore ai 65 anni che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l'uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

Posologia

Posologia
Monoterapia per leucemia linfatica cronica
100 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte.
Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab
120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte.
Mieloma multiplo
120–150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte.
Compromissione epatica
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl).
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L'esperienza relativa a pazienti con compromissione renale grave è limitata.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di bendamustina cloridrato non sono state stabilite nei bambini. Al momento i dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia
Pazienti anziani
Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per infusione endovenosa della durata di 30–60 minuti (vedere paragrafo 6.6).
L'infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell'uso di agenti chemioterapici.
La riduzione della funzione midollare è correlata all'aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/μl e quelli delle piastrine a > 100.000/ μl.
Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4).
In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l'interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4.
Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Durante l'allattamento al seno.
Compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl).
Ittero.
Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl).
Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.
Infezioni, soprattutto quando comportano leucocitopenia.
Vaccinazione contro la febbre gialla.


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mielosoppressione
I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/μl o > 100.000/μl.
Infezioni
Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni batteriche (sepsi, polmonite) e opportunistiche quali polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP), virus della varicella zoster (VZV) e citomegalovirus (CMV). A seguito dell'uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche letali. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (< 600/μl) e bassa conta (< 200/μl) di cellule T CD4-positive (cellule T-helper) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di cellule T CD4-positive T sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab.
Pazienti con linfopenia e bassa conta di cellule T CD4-positive dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di cellule T CD4-positive (< 200/μl) deve essere considerata la profilassi per Pneumocystis jirovecii (PJP). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni d'infezione, inclusi febbre e sintomi respiratori. L'interruzione del trattamento con bendamustina cloridrato deve essere tenuto in considerazione se ci sono segni di infezioni (opportunistiche).
Considerare la LMP nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta LMP, devono essere eseguite le valutazioni diagnostiche appropriate e sospendere il trattamento fino all'esclusione della LMP.
Riattivazione da epatite B
La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento di epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato, devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni cutanee
È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), e Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di queste reazioni dai medici prescrittori e deve essere detto loro di cercare assistenza medica immediatamente se sviluppano questi sintomi, alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancro, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina deve essere interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi con sospetta relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.
Cancro della cute non melanomatoso
Negli studi clinici, nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il cancro della cute.
Patologie cardiache
Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con patologie cardiache, devono essere somministrati integratori di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e devono essere eseguite registrazioni ECG.
Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati.
Nausea, vomito
Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito.
Sindrome da lisi tumorale
Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come un'adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l'uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Tuttavia, quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica.
Anafilassi
Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni da infusione dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni da infusione.
Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, di solito non sono stati ritrattati.
Contraccezione
Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena.
Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile.
Stravaso
Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L'ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l'area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l'uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi d'interazione in vivo.
Quando bendamustina è somministrata in associazione con agenti mielosoppressivi, l'effetto sul midollo osseo di bendamustina e/o dei medicinali co-somministrati può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina.
L'associazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro patologia di base.
Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione non sono stati effettuati negli adulti.

FertilitÓ, gravidanza e allattamento

Gravidanza
I dati sull'uso di bendamustina nelle donne in gravidanza non sono sufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza bendamustina non deve essere usata, se non strettamente necessario.
La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.
Fertilità
Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi contraccettivi, sia prima che durante la terapia con bendamustina.
Agli uomini in trattamento con bendamustina si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina.
Allattamento
Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò bendamustina è controindicata durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina.


Effetti sulla capacitÓádi guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Bendamustina Accord ha un grande effetto sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Sono state segnalate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con Bendamustina Accord (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.


Effetti indesiderati

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).
La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con bendamustina cloridrato.
Tabella 1: Reazioni avverse in pazienti trattati con bendamustina cloridrato.
Classificazione per sistemi e organi secondo
MedDRA
Molto comune ≥1/10
Comune ≥1/100, <1/10
Non comune ≥1/1.000, <1/100
Raro ≥1/10.000, <1/1.000
Molto raro <1/10.000
Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni
Infezione
NAS*, incluse infezioni opportunistiche (Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)
 
Polmonite da Pneumocystis jirovecii
Sepsi
Polmonite primaria atipica
 
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
 
Sindrome da lisi tumorale
Sidrome mielodisplastica; leucemia mieloide acuta
 
 
 
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia NAS*, trombocitopenia, linfopenia
Emorragia, anemia, neutropenia
Pancitopenia
Insufficienza midollare
Emolisi
 
Disturbi del sistema immunitario
 
Ipersensibilità NAS*
 
Reazione anafilattica, reazione anafilattoide
Shock anafilattico
 
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa
Insonnia,
vertigini
 
Sonnolenza, afonia
Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite
 
Patologie cardiache
 
Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia
Versamento pericardico, infarto miocardico,
insufficienza cardiaca
 
Tachicardia
Fibrillazione atriale
Patologie vascolari
 
Ipotensione, ipertensione
 
Insufficienza circolatoria acuta
Flebite
 
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
 
 
Disfunzione polmonare
 
 
 
Fibrosi polmonare
Polmonite,
emorragia alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito
Diarrea, stipsi, stomatite
 
 
Esofagite emorragica, emorragia grastrointestinale
 
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
 
Alopecia,
patologie della cute, NAS*,
orticaria
 
Eritema,
dermatite, prurito, esantema maculo-papulare, iperidrosi
 
Sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
 
Amenorrea
 
 
Infertilità
 
Patologie renali e urinarie
 
 
 
 
 
Insufficienza renale
Patologie epatobiliari
 
 
 
 
 
Insufficienza epatica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia
Dolore, brividi, disidratazione, anoressia
 
 
Insufficienza multiorgano
 
Esami diagnostici
Diminuzione dell'emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea
Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokaliemia
 
 
 
 
NAS = non altrimenti specificato
(*= terapia in combinazione con rituximab)
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ci sono stati casi isolati di necrosi dopo la somministrazione accidentale extra–vascolare, sindrome da lisi tumorale e anafilassi.
Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo che la chemioterapia sia stata interrotta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell'ECG, e che sono stati considerati “dose limitanti“.
In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante“ è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo “dose-limitante“.
Contromisure
Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.
Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.


Scadenza

3 anni.
La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.
Il concentrato ricostituito deve essere immediatamente diluito con soluzione di sodio cloruro 0.9%.
Soluzione per infusione
Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C e per 2 giorni da 2°a 8°C in sacche di polietilene.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.


Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.


Elenco degli eccipienti

Mannitolo


Farmaci Equivalenti

I farmaci equivalenti di Bendamustina Accord a base di Bendamustina (cloridrato) sono: Bendamustina Dr. Reddy's, Bendamustina Eg, Bendamustina Hikma, Bendamustina Medac, Levact

Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali



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