Komboglyze

    Ultimo aggiornamento: 13/05/2024

    Cos'è Komboglyze?

    Komboglyze è un farmaco a base del principio attivo Saxagliptin + Metformina, appartenente alla categoria degli Ipoglicemizzanti orali e nello specifico Associazioni di antidiabetici orali. E' commercializzato in Italia dall'azienda AstraZeneca S.p.A..

    Komboglyze può essere prescritto con Ricetta RR - medicinali soggetti a prescrizione medica.

    Confezioni

    Komboglyze 2,5 mg/1000 mg 56 compresse rivestite con film
    Komboglyze 2,5 mg/850 mg 56 compresse rivestite con film

    Informazioni commerciali sulla prescrizione

    Titolare: AstraZeneca AB
    Concessionario: AstraZeneca S.p.A.
    Ricetta: RR - medicinali soggetti a prescrizione medica
    Classe: A
    Principio attivo: Saxagliptin + Metformina
    Gruppo terapeutico: Ipoglicemizzanti orali
    ATC: A10BD10 - Metformina e saxagliptin
    Forma farmaceutica: compresse rivestite


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    Indicazioni

    Perché si usa Komboglyze? A cosa serve?
    Komboglyze è indicato in adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:
    • in pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina da sola
    • in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, inclusa l'insulina, in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e questi medicinali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse combinazioni)
    • in pazienti già trattati con l'associazione di Saxagliptin + Metformina in compresse separate.

    Posologia

    Come usare Komboglyze: Posologia
    Posologia
    Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min)
    Per pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia
    I pazienti non adeguatamente controllati con metformina da sola devono ricevere una dose di questo medicinale corrispondente alla dose giornaliera massima raccomandata di saxagliptin 5 mg, alla dose di 2,5 mg due volte al giorno, in aggiunta alla dose di metformina già assunta.
    Per pazienti che passano da un regime di associazione di Saxagliptin + Metformina in compresse separate
    I pazienti che passano da un regime di associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate devono essere trattati con le dosi di saxagliptin e metformina già assunte.
    Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con insulina e metformina, o, per pazienti controllati in terapia di associazione tripla con insulina e metformina più saxagliptin in compresse separate.
    La dose di questo medicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando questo medicinale è usato in associazione con insulina, può essere necessaria una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
    Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con una sulfonilurea e metformina, o per i pazienti che passano da una triplice terapia di associazione di saxagliptin, metformina e una sulfonilurea assunte in compresse separate.
    La dose di questo medicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando questo medicinale è usato in associazione con una sulfonilurea, può essere necessaria una dose inferiore di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
    Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con dapagliflozin e metformina, o per i pazienti che passano da una triplice terapia di associazione di saxagliptin, metformina e dapagliflozin assunte in compresse separate.
    La dose di questo medicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta.
    Popolazioni speciali
    Compromissione renale
    Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR 60-89 mL/min).
    La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.
    La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con Komboglyze in pazienti con GFR < 60 mL/min.
    Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Komboglyze, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa.
    Tabella 1 Dosaggio in pazienti con compromissione renale
    GFR mL/min
    Metformina
    Saxagliptin
    60-89
    La massima dose giornaliera è 3.000 mg.
    Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale.
    La dose massima giornaliera totale è di 5 mg.
    45-59
    La massima dose giornaliera è 2.000 mg.
    La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
    La dose massima giornaliera totale è di 5 mg.
    30-44
    La massima dose giornaliera è 1.000 mg.
    La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.
    La dose massima giornaliera totale è di 2,5 mg.
    < 30
    Metformina è controindicata.
    La dose massima giornaliera totale è di 2,5 mg.
    Compromissione epatica
    Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
    Anziani (≥ 65 anni)
    Poiché metformina e saxagliptin sono escreti per via renale, questo medicinale deve essere usato con cautela negli anziani. È necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l'acidosi lattica associata a metformina, particolarmente nell'anziano (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
    Popolazione pediatrica
    La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei bambini e adolescenti dalla nascita fino ad una età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
    Modo di somministrazione
    Komboglyze deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.

    Controindicazioni

    Quando non dev'essere usato Komboglyze
    • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8);
    • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
    • Pre-coma diabetico;
    • Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2);
    • Condizioni acute che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali:
      • disidratazione,
      • infezione grave,
      • shock;
    • Malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale quale:
      • insufficienza cardiaca o respiratoria,
      • recente infarto del miocardio,
      • shock;
    • Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.5);
    • Intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5);
    • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

    Cosa serve sapere prima di prendere Komboglyze
    Generale
    Komboglyze non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
    Pancreatite acuta
    L'uso di inibitori della DPP4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta come dolore addominale grave e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.
    Nell'esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta.
    Acidosi lattica
    L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
    In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
    Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
    I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di Komboglyze e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
    Funzione renale
    Poiché metformina è escreta per via renale, la funzione renale deve essere valutata:
    • Prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
    • Per una funzione renale con livelli di GFR prossimi alla compromissione renale moderata e nei pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all'anno.
    • Nei pazienti con compromissione renale moderata, con livelli di GFR da ≥ 30 a < 45 mL/min, in assenza di altre condizioni che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, la dose è di 2,5 mg/1000 mg o 2,5 mg/850 mg una volta al giorno. Non è raccomandato iniziare il trattamento in questi pazienti. Il trattamento può essere continuato nei pazienti ben informati con un attento monitoraggio.
    • Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).
    Nei pazienti anziani la ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione alle situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro a compromissione, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS.
    Interventi chirurgici
    Komboglyze deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
    Somministrazione di agenti di contrasto iodati
    La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
    Alterazioni cutanee
    In studi non clinici di tossicologia con saxagliptin le scimmie hanno riportato alle estremità lesioni cutanee ulcerative e necrotiche (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici non è stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni della cute. Nei reports postmarketing della classe degli inibitori DPP4 sono state riportate eruzioni cutanee. L'eruzione cutanea è anche nota come evento avverso (EA) per saxagliptin (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, nel prestare l'abituale attenzione al paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio di alterazioni cutanee quali vesciche, ulcerazioni o eruzioni cutanee.
    Pemfigoide bolloso
    Sono stati riportati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che hanno richiesto ospedalizzazione a seguito dell'uso di inibitori della DPP4 incluso saxagliptin. Nei casi riportati, i pazienti hanno generalmente risposto al trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e all'interruzione dell'inibitore della DPP4.Se un paziente sviluppa vescicole o eruzioni cutanee mentre assume saxagliptin ed esiste il sospetto di pemfigoide bolloso, questo medicinale deve essere interrotto e deve essere rinviato dal dermatologo che deve valutarlo per la diagnosi e per un trattamento appropriato (vedi paragrafo 4.8)
    Reazioni di ipersensibilità
    Poiché questo medicinale contiene saxagliptin, non deve essere usato in pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4).
    Durante l'esperienza di post-marketing, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l'uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità a saxagliptin, sospendere questo medicinale, accertare altre possibili cause dell'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
    Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
    Poiché questo medicinale contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con Komboglyze che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (soprattutto se indeterminata o scarsamente definita), deve essere prontamente valutato per l'evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, questo medicinale deve essere immediatamente interrotto e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.
    Insufficienza cardiaca
    Nello studio SAVOR è stato osservato un piccolo incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Bisogna prestare attenzione se questo medicinale viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l'ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un'anamnesi di insufficienza cardiaca o di compromissione renale da moderata a grave. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e devono segnalare immediatamente tali sintomi.
    Artralgia
    Nelle segnalazioni postmarketing relative agli inibitori della DPP4 è stato riportato dolore articolare, che può essere grave (vedere paragrafo 4.8). I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l'interruzione del medicinale ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DPP4. L'insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia farmacologica può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta grave dolore articolare, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente.
    Pazienti immunocompromessi
    I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d'organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di saxagliptin. Pertanto, il profilo di sicurezza ed efficacia di saxagliptin in questi pazienti non è stato stabilito.
    Uso con induttori potenti del CYP3A4
    L'uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale, fenitoina e rifampicina può ridurre l'effetto di abbassamento glicemico di saxagliptin (vedere paragrafo 4.5).
    Uso con medicinali che notoriamente causano ipoglicemia
    L'insulina e le sulfaniluree sono note per causare ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una dose minore di insulina o sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usate in associazione con Komboglyze.

    Diminuzione/carenza di vitamina B12
    La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), devono essere monitorati i livelli sierici di vitamina B12. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata finché è tollerata e non è controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche.

    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

    Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Komboglyze
    In pazienti con diabete di tipo 2, la co-somministrazione di dosi multiple di saxagliptin (2,5 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato significativamente la farmacocinetica sia di saxagliptin che di metformina.
    Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Komboglyze. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.
    Saxagliptin
    I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali in co-somministrazione è basso.
    Il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Negli studi in vitro, saxagliptin e il suo principale metabolita non inibiscono né il CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, né il 3A4, né inducono il CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina. Inoltre, saxagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, principi attivi di un contraccettivo combinato orale (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo.
    La co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5, ha aumentato la Cmax e l'AUC di saxagliptin rispettivamente del 63% e di 2,1 volte, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti rispettivamente del 44% e del 34%.
    La co-somministrazione di saxagliptin con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la Cmax e l'AUC di saxagliptin rispettivamente del 62% e di 2,5 volte, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti rispettivamente del 95% e dell'88%.
    La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la Cmax e l'AUC di saxagliptin rispettivamente del 53% e del 76%. L'esposizione del metabolita attivo e l'attività inibitrice plasmatica dei DPP4 oltre l'intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
    La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, tranne rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale e fenitoina), non è stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin è usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4.
    Non sono stati studiati specificamente gli effetti di fumo, dieta, prodotti a base di erbe e uso di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin.
    Metformina
    Uso concomitante non raccomandato
    Agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina) possono interagire con la metformina mediante competizione per i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell'81%. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della glicemia, un aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e variazioni nella terapia diabetica.
    Alcool
    L'intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di Komboglyze (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l'assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool.
    Agenti di contrasto iodati
    La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
    Associazioni che richiedono precauzioni d'uso
    Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione.
    Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.


    Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
    Prima di prendere "Komboglyze" insieme ad altri farmaci come “Gastrografin”, “Neomedil - Soluzione”, “Neoxinal Alcolico”, “Omnipaque 300”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

    Fertilità, gravidanza e allattamento

    Gravidanza
    L'uso di Komboglyze o saxagliptin non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Studi sull'animale hanno mostrato una tossicità riproduttiva con l'impiego di elevate dosi di saxagliptin da sola o in associazione a metformina (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Una limitata quantità di dati suggerisce che l'uso di metformina in donne in gravidanza non è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere paragrafo 5.3). Questo medicinale non deve essere usato in gravidanza. Se la paziente desidera una gravidanza, o se si verifica una gravidanza, si deve interrompere il trattamento con questo medicinale e passare al trattamento con insulina il prima possibile.
    Allattamento
    Gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di saxagliptin (e/o il suo metabolita) e metformina nel latte. Non è noto se saxagliptin sia escreto nel latte materno, mentre metformina è escreta nel latte materno in minimi quantitativi. Pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato a donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).
    Fertilità
    L'effetto di saxagliptin sulla fertilità umana non è stato studiato. Sono stati osservati effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3). Per metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

    Saxagliptin o metformina alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, si deve tener presente che in studi con saxagliptin sono stati segnalati capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Komboglyze è usato in associazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio insulina, sulfaniluree).

    Effetti indesiderati

    Quali sono gli effetti collaterali di Komboglyze
    Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Komboglyze compresse, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Komboglyze con Saxagliptin + Metformina in co-somministrazione (vedere sezione 5.2).
    Saxagliptin
    Riassunto del profilo di sicurezza
    Sono stati studiati 4.148 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 3.021 trattati con saxagliptin, in sei studi clinici controllati, randomizzati, di efficacia e sicurezza, condotti in doppio cieco, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con saxagliptin oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2.
    In un'analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 882 trattati con saxagliptin 5 mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l'efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l'effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l'incidenza complessiva di EA nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg è risultata simile al placebo. L'interruzione della terapia a causa di EA è stata più alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%).
    Tabella delle reazioni avverse
    In Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse, riportate nel ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel ≥2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e ≥1% più frequentemente rispetto al placebo.
    Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000) o Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
    Tabella 2 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi
    Classificazione per organi e sistemi
    Reazioni avverse
    Frequenza di reazioni avverse dal regime di trattamento
     
    Saxagliptin con metformina1
    Infezioni ed infestazioni
    Infezioni delle vie respiratorie superiori
    Comune
    Infezione delle vie urinarie
    Comune
    Gastroenterite
    Comune
    Sinusite
    Comune
    Nasofaringite
    Comune 2
    Patologie del sistema nervoso
    Cefalea
    Comune
    Patologie gastrointestinali
    Vomito
    Comune
    1Include saxagliptin in associazione aggiuntiva con metformina e associazione iniziale con metformina.
    2Solo in associazione iniziale con metformina.
    Esperienza post-marketing da studi clinici e segnalazioni spontanee
    La Tabella 3 mostra ulteriori reazioni avverse che sono state riportate durante l'esperienza post-marketing con saxagliptin. Le frequenze si basano sull'esperienza dagli studi clinici.
    Tabella 3 Frequenza di ulteriori reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi
    Classificazione per organi e sistemi
    Reazioni avverse
    Frequenza di reazioni avverse1
    Patologie gastrointestinali
    Nausea
    Comune
    Pancreatite
    Non comune
    Stipsi
    Non nota
    Disturbi del sistema immunitario
    Reazioni di ipersensibilità2 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
    Non comune
    Reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
    Raro
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
    Raro
    Dermatite
    Non comune
    Prurito
    Non comune
    Rash2
    Comune
    Orticaria
    Non comune
    Pemfigoide bolloso
    Non noto
    1 Le frequenze stimate si basano sull'analisi combinata degli studi clinici di saxagliptin in monoterapia, in associazione aggiuntiva con metformina e in associazione iniziale con metformina, in associazione aggiuntiva con sulfanilurea e in associazione aggiuntiva con tiazolidinedione.
    2 Queste reazioni sono anche state identificate negli studi clinici pre registrativi, ma non hanno incontrato i criteri della Tabella 2.
    Risultati dello studio SAVOR
    Lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con saxagliptin 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L'incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con saxagliptin in questo studio è risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente).
    L'incidenza della pancreatite accertata è stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent-to-treat.
    L'incidenza delle reazioni di ipersensibilità è stata pari all'1,1% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo.
    L'incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diari giornalieri dei pazienti) è stata pari al 17,1% nei soggetti trattati con saxagliptin e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un'altra persona) è stata più alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L'aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si è verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L'aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore è stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%.
    La riduzione della conta dei linfociti è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
    L'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1.
    Descrizione di reazioni avverse selezionate
    Gli EA, considerati dallo sperimentatore quantomeno possibilmente correlati al farmaco e riportati in almeno più di due pazienti trattati con saxagliptin 5 mg in confronto al gruppo di controllo, sono descritti qui di seguito secondo il regime di trattamento.
    In monoterapia: capogiro (comune) e affaticamento (comune).
    In terapia di associazione aggiuntiva con metformina: dispepsia (comune) e mialgia (comune).
    In terapia di associazione iniziale con metformina: gastrite (comune), artralgia* (non comune), mialgia (non comune) e disfunzione erettile (non comune).
    In terapia di associazione aggiuntiva con metformina e una sulfonilurea: capogiri (comune), affaticamento (comune) e flatulenza (comune).
    *L'artralgia è stata riportata anche durante la sorveglianza post marketing (vedere paragrafo 4.4).
    Ipoglicemia
    Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non è stata richiesta una simultanea misurazione del glucosio. L'incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia per saxagliptin 5 mg in terapia di associazione aggiuntiva con metformina è stata del 5,8% vs 5% rispetto a placebo. L'incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia è stata del 3,4% in pazienti naïve trattati con saxagliptin 5 mg più metformina e del 4,0% in pazienti trattati solo con metformina.
    Quando utilizzata in associazione con insulina (con o senza metformina) l'incidenza totale di ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per saxagliptin 5 mg e il 19,9% per il placebo.
    Quando utilizzata in associazione con metformina più una sulfonilurea, l'incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per saxagliptin 5 mg e 6,3% per il placebo.
    Esami diagnostici
    Negli studi clinici, l'incidenza di EA di laboratorio è stata simile in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg confrontata con pazienti trattati con placebo. È stata osservata una lieve riduzione nella conta totale dei linfociti. Da una conta basale media totale di linfociti pari a circa 2.200 cellule/μL, è stata osservata, tramite un'analisi combinata vs placebo, una diminuzione media di circa 100 cellule/μL rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale rimaneva stabile con una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Le diminuzioni della conta linfocitaria non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione nella conta linfocitaria relativa al placebo.
    Metformina
    Dati di studi clinici e dati post-marketing
    La Tabella 4 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metformina disponibile nell'Unione Europea.
    Tabella 4 Frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell'esperienza post-marketing
    Classificazione per organi e sistemi
    Reazioni Avverse
    Frequenza
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Vitamina B12 diminuita/carenza di vitamina B12  Comune
    Acidosi lattica
    Molto raro
    Patologie del sistema nervoso
    Gusto metallico
    Comune
    Patologie gastrointestinali
    Sintomi gastrointestinali 1
    Molto comune
    Patologie epatobiliari
    Disturbi della funzione epatica, epatite
    Molto raro
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Orticaria, eritema, prurito
    Molto raro
    1 I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell'appetito si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
    Segnalazione delle reazioni avverse sospette
    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

    Sovradosaggio

    Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Komboglyze
    Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Komboglyze.
    Saxagliptin
    Saxagliptin si è dimostrato ben tollerato senza effetti clinici significativi sull'intervallo QTc o sulla frequenza cardiaca a dosi orali fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte la dose raccomandata). In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita possono essere rimossi attraverso emodialisi (23% della dose in oltre 4 ore).
    Metformina
    Un elevato sovradosaggio di metformina o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L'acidosi lattica è una emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l'emodialisi.

    Scadenza

    3 anni

    Conservazione

    Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

    Foglietto Illustrativo

    Fonti Ufficiali


    Servizi Avanzati


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