UniversitÓ degli Studi di Milano Federazione Ordini Farmacisti Italiani
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Topiramato





A cosa serve

Il topiramato è un principio attivo utilizzato nel trattamento dell'epilessia e nella profilassi dell'emicrania.
Dal punto di vista chimico, il topiramato può essere considerato come un derivato monosaccaridico correlato al fruttosio che contiene anche un gruppo sulfammato. Non a caso, esso è classificato come monosaccaride sulfammato sostituito.
L'esatta modalità grazie alla quale il topiramato riesce ad espletare la sua azione antiepilettica e preventiva dell'emicrania non è ancora completamente chiarita, ma si ritiene che tali attività siano il risultato di un insieme di diversi meccanismi d'azione.
Ad ogni modo, per svolgere le sue azioni terapeutiche, il topiramato deve essere somministrato per via orale; difatti, i medicinali che lo contengono sono in forma di compresse e capsule. Per la dispensazione di questi ultimi, è necessario presentare apposita ricetta medica ripetibile (RR). Tuttavia, dal momento che sono classificati come farmaci di fascia A, il loro costo può essere rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN).

Indicazioni

L'uso del topiramato è indicato nei seguenti casi: 
  • In monoterapia, nel trattamento di adulti e bambini con età superiore ai 6 anni che soffrono di:
    • Crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria;
    • Crisi tonico-cloniche primarie generalizzate.
  • In terapia di associazione (quindi, insieme ad altri farmaci antiepilettici), nel trattamento di adulti, adolescenti e bambini con più di 2 anni di età che soffrono di:
    • Crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria;
    • Crisi tonico-cloniche primarie generalizzate;
    • Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
  • Negli adulti, nella terapia profilattica dell'emicrania.

Posologia

Il topiramato è disponibile in forma di compresse rivestite o capsule rigide da somministrarsi per via orale. Le compresse e le capsule vanno deglutite intere con l'aiuto di un pò d'acqua e possono essere assunte, indifferentemente, a stomaco pieno o vuoto, prima, dopo o durante i pasti.
 
In verità, le capsule possono anche essere aperte e il loro contenuto può essere mescolato con un cucchiaio di cibo morbido (ad esempio, yogurt, budini, pappe per i bambini, ecc.). In questo modo, il principio attivo può essere assunto anche da coloro che non riescono o hanno difficoltà nel deglutire la capsula tal quale.
L'esatta posologia (dose, frequenza delle somministrazioni e durata del trattamento) di topiramato verrà stabilita dal medico per ciascun paziente, in funzione del disturbo che si deve trattare (epilessia o profilassi dell'emicrania), dell'età e del peso corporeo del paziente e della risposta dello stesso al trattamento.
 
Generalmente, il medico prescrive l'assunzione di una bassa dose iniziale di topiramato che verrà poi gradualmente aumentata fino ad arrivare alla dose di mantenimento ideale per tenere sotto controllo i sintomi in ciascun paziente.

Medicinali che contengono il Principio Attivo Topiramato


Controindicazioni

L'utilizzo del topiramato e dei medicinali che lo contengono è controindicato in caso di ipersensibilità nota allo stesso topiramato e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti nella specialità medicinale che si deve utilizzare.
Inoltre, quando impiegato nell'ambito della profilassi dell'emicrania, l'uso del topiramato è controindicato anche in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

Avvertenze

In pazienti con o senza una storia di crisi o epilessia, i farmaci antiepilettici, farmaco compreso, non devono essere sospesi bruscamente, ma gradualmente: ciò per ridurre al minimo il rischio di crisi epilettiche o di un aumento di frequenza delle crisi. In studi clinici, i dosaggi giornalieri sono stati diminuiti di 50-100 mg ad intervalli settimanali in adulti epilettici e di 25-50 mg in adulti che assumevano il farmaco a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. In studi clinici nei bambini è stato gradualmente sospeso in un periodo di 2-8 settimane. In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere in modo rapido, si raccomanda un monitoraggio adeguato. La principale via di eliminazione del topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è la via renale. Essa è condizionata dalla funzionalità renale ma non dall'età del paziente. Pazienti con alterazioni della funzionalità renale, da moderate a gravi, possono impiegare da 10 a 15 giorni per raggiungere lo steady-state della concentrazione plasmatica (nei pazienti con funzionalità renale normale occorrono 4-8 giorni). Durante il trattamento con topiramato è importante mantenere un'idratazione adeguata, per ridurre il rischio di nefrolitiasi. Le compresse contengono lattosio, quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con il farmaco.
Disturbi dell'umore-depressione con tentativi di suicidio.
Nefrolitiasi. Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti ad un più alto rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati quali coliche renali, dolori renali o dolore iliaco. I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o una familiarità alla nefrolitiasi ed alla ipercalciuria. Nessuno di questi fattori permette però di predire in modo attendibile la possibilità di formazione di calcoli durante la terapia con topiramato. Anche i pazienti che assumono altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi possono trovarsi esposti ad un più alto rischio di calcoli.
Ridotta funzionalità epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica deve essere somministrato con cautela, dato che l'eliminazione del topiramato può risultare diminuita.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza improvvisa di diminuzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore dell'occhio, iperemia oculare (arrossamento) ed aumento della pressione intraoculare. Potrebbe verificarsi la presenza di midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia. Contrariamente al glaucoma ad angolo chiuso primario, che si verifica raramente al di sotto dei 40anni, il glaucoma ad angolo chiuso secondario associato all'uso di topiramato è stato riportato sia negli adulti che nei bambini. Il trattamento consiste nel sospendere il più rapidamente possibile e nell'adottare misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica. Il trattamento con topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap anionico normale (cioè, diminuzione del livello sierico del bicarbonato al di sotto dell'intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria). Questa diminuzione del bicarbonato sierico è dovuta all'effetto inibitorio di topiramato sull'anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione del bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi anche successivamente. Tale diminuzione è generalmente di grado lieve o moderato. Alcune condizioni o terapie che predispongono all'acidosi (quali malattie renali, disturbi respiratori gravi, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni farmaci) possono sommarsi all'effetto di riduzione del bicarbonato di topiramato. L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare la crescita. Si raccomanda un'appropriata valutazione che includa il livello di bicarbonato plasmatico.
Integrazione nutrizionale. Per i pazienti che presentino perdita di peso durante il trattamento può risultare necessario ricorrere ad una adeguata integrazione della dieta.
 

Interazioni

Effetto del farmaco con altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone): alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state di questi, con l'eccezione di alcuni pazienti nei quali l'aggiunta del farmaco alla fenitoina può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di questa. Questo è probabilmente da attribuirsi alla inibizione di una isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, se un paziente in trattamento con fenitoina mostra segni clinici o sintomi di tossicità è necessario monitorare i livelli di fenitoina. Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che topiramato, a dosi comprese tra 100 e 400 mg/die, aggiunto a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di quest'ultima. Inoltre, non si è osservato alcun cambiamento della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di327 mg/die).
Effetto di altri farmaci antiepilettici sul farmaco. La fenitoina e la carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L'aggiunta o l'eliminazione della fenitoina o della carbamazepina alla terapia con il farmaco possono rendere necessario un aggiustamento della posologia di quest'ultimo, sulla base delle risposte cliniche. L'aggiunta o l'eliminazione dell'acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e non richiede quindi adeguamenti posologici del farmaco.
Interazioni con altri farmaci.
Digossina: quando il farmaco viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con digossina è opportuno seguire con molta attenzione il monitoraggio routinario della digossina sierica.
Contraccettivi orali: in pazienti che assumono contraccettivi orali durante il trattamento con il farmaco deve essere considerata la possibilità di riduzione dell'efficacia contraccettiva e di aumento dello spotting. Le pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni devono essere invitate a comunicare al medico qualsiasi cambiamento delle loro modalità di sanguinamento. L'efficacia contraccettiva può risultare diminuita anche in assenza di spotting.
Litio: in volontari sani è stata osservata una riduzione dell'esposizione sistemica al litio (18% dell'AUC) in corso di somministrazione contemporanea di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata modificata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica (26% dell'AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli del litio devono essere monitorati.
Risperidone: non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi dell'esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato, pertanto questa interazione sembrerebbe priva di importanza clinica.
Idroclorotiazide: l'aggiunta di idroclorotiazide a topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest'ultimo. I risultati di laboratorio hanno mostrato che la somministrazione di topiramato o idroclorotiazide riduceva i livelli sierici di potassio; tale riduzione era maggiore quando i due farmaci venivano somministrati in associazione.
Metformina: la clearance plasmatica del topiramato assunto per via orale sembra essere ridotta quando somministrato con metformina. L'aggiunta o l'eliminazione del farmaco in pazienti in terapia con metformina comportano la necessità di tenere il paziente sotto stretta osservazione, per controllare adeguatamente lo stato della malattia diabetica.
Pioglitazone: in caso di somministrazione concomitante di topiramato e pioglitazone il paziente deve essere seguito attentamente, per un controllo adeguato della malattia diabetica.
Gliburide: quando si aggiunge topiramato alla terapia con gliburide o viceversa, bisogna prestare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti per controllare adeguatamente il loro stato diabetico.
Altre forme di interazione.
Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi. Il farmaco, quando usato insieme ad altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di calcoli renali. Durante la terapia farmaci di questo tipo devono essere evitati poichè essi possono determinare una situazione fisiologica che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
Acido valproico. Iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci presi singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi diminuivano dopo sospensione di ciascuno dei due farmaci.
Altri farmaci: il farmaco, quando usato insieme ad altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di calcoli renali. Durante la terapia con esso farmaci di questo tipo devono essere evitati poichè essi possono determinare una situazione fisiologica che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Effetti Indesiderati

Reazioni avverse (ADR). Termini e frequenze: molto comune (>=1/10), comune (da >=1/100 a <1/10), non comune (da >=1/1000 a <1/100); rara (da >=1/10.000 a <1/1000), e non nota.
Infezioni ed infestazioni. Molto comune: rinofaringite.
Patologie del sistema emo-linfopoietico. Comune: anemia; Non comune: eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia, trombocitopenia; Rara: neutropenia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia, diminuzione dell'appetito; Non comune: ipopotassiemia, aumento dell'appetito, acidosi metabolica, polidipsia; Rara: acidosi ipercloremica, iperammoniemia.
Disturbi psichiatrici. Molto comune: depressione; Comune: comportamento anormale, aggressività, agitazione, ira, ansia, bradifrenia, stato confusionale, umore depresso, disorientamento, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, alterazioni dell'umore, sbalzi d'umore; Non comune: instabilità affettiva, apatia, pianto, distraibilità, disfemia, risvegli precoci, umore elevato, umore euforico, appiattimento affettivo, allucinazioni, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, insonnia iniziale, mancanza di conversazione spontanea, diminuzione della libido, indifferenza, perdita della libido, insonnia media, attacchi di panico, reazione di panico, paranoia, perseverazione, disturbi psicotici, disturbi nella lettura, incapacità a stare fermi, disturbo del sonno, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio, lacrimevolezza, pensiero anormale; Rara: anorgasmia, disturbo nell'eccitamento sessuale, sentimenti di disperazione, ipomania, mania, orgasmo anormale, diminuzione dell'orgasmo, disturbi di panico.
Patologie del sistema nervoso. Molto comune: vertigini, parestesia, sonnolenza; Comune: amnesia, disturbi dell'equilibrio, disturbi cognitivi, convulsioni, coordinazione anormale, disturbo dell'attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, tremore intenzionale, letargia, compromissione della memoria, compromissione mentale, nistagmo, capacità psicomotorie compromesse, sedazione, tremore; Non comune: ageusia, afasia, aura, sensazione di bruciore, sindrome cerebellare, goffaggine, crisi parziali complesse, riduzione dello stato di coscienza, instabilità posturale, ipersalivazione, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia, distonia, formicolii, convulsioni da grande male, ipersonnia, ipogeusia, ipocinesia, neuropatia periferica, parosmia, scarsa qualità del sonno, presincope, iperattività psicomotoria, eloquio ripetitivo, disturbi sensoriali, perdita delle sensazioni, disturbi della parola, stupore, sincope, difetti del campo visivo; Rara: acinesia, anosmia, aprassia, disordini del ritmo circadiano del sonno, tremore essenziale, iperestesia, iposmia, mancata risposta agli stimoli.>>Patologie dell'occhio. Comune: diplopia, offuscamento della vista, disturbi visivi; Non comune: blefarospasmo, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, midriasi, miopia, fotofobia, fotopsia, scotoma, riduzione dell'acuità visiva; Rara: disturbo dell'accomodazione, alterazione della percezione di profondità visiva, ambliopia, cecità temporanea, cecità unilaterale, edema della palpebra, glaucoma, cecità notturna, presbiopia, scotoma scintillante; Non nota: sensazione anormale agli occhi, glaucoma ad angolo chiuso, disturbi del movimento oculare.
Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: dolore all'orecchio, tinnito, vertigini; Non comune: sordità, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale, malessere all'orecchio, compromissione dell'udito.
Patologie cardiache. Non comune: bradicardia, palpitazioni, bradicardia sinusale.
Patologie vascolari. Non comune: rossore, vampate di calore, ipotensione, ipotensione ortostatica; Rara: fenomeno di Raynaud; Non nota: eventi tromboembolici.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea; Non comune: disfonia, dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali.
Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea; Comune: malessere addominale, dolore addominale, dolore all'addome superiore, costipazione, secchezza delle fauci, dispepsia, gastrite, parestesia orale, malessere allo stomaco, vomito; Non comune: distensione addominale, dolore all'addome inferiore, dolore alla palpazione addominale, alitosi, malessere epigastrico, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, sanguinamento gengivale, glossodinia, ipoestesia orale, dolore alla bocca, pancreatite, ipersecrezione salivare.
Patologie renali e urinarie. Comune: disuria, nefrolitiasi, pollachiuria; Non comune: calcoli urinari, ematuria, incontinenza, urgenza di minzione, colica renale, dolore renale, incontinenza urinaria; Rara: calcoli ureterici, acidosi tubulare renale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile, disfunzione sessuale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia, prurito, rash; Non comune: anidrosi, dermatite allergica, eritema, ipoestesia facciale, prurito generalizzato, rash maculare, decolorazione della pelle, gonfiore al viso, orticaria; Rara: cattivo odore della pelle, orticaria localizzata; Non nota: eritema multiforme, edema periorbitale, sindrome Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigo.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, spasmi; Non comune: dolore ai fianchi, muscolari, mioclonie muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico toracico, mialgia; Rara: disturbi agli arti, gonfiore alle articolazioni, affaticamento muscolare, rigidità muscoloscheletrica.
Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità; Non nota: edema allergico, edema congiuntivale.
Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, insufficienza epatica.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento; Comune: astenia, sensazione anormale, disturbi dell'andatura, irritabilità, malessere, piressia; Non comune: sensazione di ubriachezza, sensazione di estremo nervosismo, ipertermia, malessere simil-influenzale, sensazione di freddo alle estremità, pigrizia, sete; Rara: calcinosi, edema facciale, oligoidrosi.
Indagini. Molto comune: diminuzione di peso; Comune: aumento di peso; Non comune: presenza di cristalli nell'urina, anormalità nel test dell'andatura, diminuzione della conta dei globuli bianchi; Rara: diminuzione del bicarbonato plasmatico.
Circostanze sociali. Non comune: incapacità di apprendimento.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio da topiramato potrebbero manifestarsi i seguenti sintomi: 
  • Sonnolenza;
  • Disturbi del linguaggio;
  • Diplopia;
  • Visione offuscata;
  • Riduzione delle capacità mentali;
  • Stupore;
  • Agitazione;
  • Capogiri;
  • Dolore addominale;
  • Disturbi della coordinazione;
  • Convulsioni.
Se il sovradosaggio è recente, lo stomaco andrebbe svuotato immediatamente mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Anche il carbone vegetale potrebbe essere utile. Non esiste un antidoto specifico, pertanto, il trattamento è sintomatico e di supporto. L'emodialisi, tuttavia, si è dimostrata utile nel rimuovere il principio attivo dall'organismo.

Gravidanza e Allattamento

Uso durante la gravidanza. Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con un antiepilettico, quelli più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La politerapia con farmaci antiepilettici può essere associata con un rischio più alto di malformazioni congenite della monoterapia. Perciò è importante che si pratichi la monoterapia ogni volta che sia possibile. Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbero avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino. Il farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il possibile beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Dall'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di ipospadia nei bambini di sesso maschile esposti durante la gravidanza a topiramato, anche in associazione con altri farmaci antiepilettici; tuttavia, non è stata definita una correlazione causale diretta con topiramato.
Uso durante l'allattamento. L'escrezione del topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un'estesa escrezione di topiramato nel latte. È, pertanto, necessario decidere se interrompere l'allattamento o sospendere la somministrazione del farmaco, tenendo in debita considerazione l'importanza del farmaco per la madre.

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