Itraconazolo

L'itraconazolo è un antimicotico azolico che trova impiego nel trattamento di vari tipi d'infezioni micotiche, sia superficiali sia sistemiche. L'itraconazolo è disponibile per la somministrazione orale (sotto forma di capsule e soluzione orale) e per la somministrazione endovenosa (sotto forma di concentrato per soluzione per infusione). L'itraconazolo può essere prescritto con ricetta RR.
L’Itraconazolo agisce uccidendo i funghi sensibili alla sua azione, ostacolando la creazione della loro membrana cellulare.

L'uso dell'itraconazolo è indicato per il trattamento di: 

• Candidiasi della bocca, della gola e dei genitali;
• Infezioni micotiche della pelle e delle unghie;
• Sporotricosi linfocutanea;
• Paracoccidioidomicosi;
• Blastomicosi;
• Istoplasmosi;
• Aspergillosi invasiva nei casi in cui non possa essere somministrata l'amfotericina B (un altro antimicotico).

Uso orale. Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo i pasti ed inghiottite intere. ADULTI e ADOLESCENTI. Candidosi vulvovaginale: 200 mg al mattino e 200 mg alla sera per un giorno. Candidosi orale:100 mg una volta al giorno per 2 settimane. Tinea corporis/cruris: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane. Tinea pedis/manus: 100 mg una volta al giorno per 4 settimane. Pityriasis versicolor: 200 mg una volta al giorno per 1 settimana. >>Onicomicosi. Terapia a cicli di trattamento: un ciclo consiste di due capsule due volte al giorno per una settimana (400 mg/die), seguito da un periodo di tre settimane senza trattamento. Un totale di 3 cicli viene somministrato per l'onicomicosi delle unghie dei piedi, due cicli sono raccomandati per l'onicomicosi delle unghie delle mani. Trattamento continuo: due capsule (200 mg/die) una volta al giorno per 3 mesi. Il risultato del trattamento è visibile solo dopo la fine della somministrazione quando le unghie ricrescono. Sporotricosi linfocutanea: 100 mg una volta al giorno per 3 mesi. Paracoccidioidomicosi: 100 mg una volta al giorno per 6 mesi. Blastomicosi: 100 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi. Istoplasmosi: 200 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 8 mesi. Aspergillosi invasiva: inizio con una dose di 200 mg tre volte al giorno per 4 giorni e poi continuazione con 200 mg due volte al giorno fino a che le colture sono negative o fino a che le lesioni sono scomparse (2-5 mesi di durata) o almeno fino a quando è cessata la neutropenia. Per le infezioni cutanee l'effetto clinico ottimale viene raggiunto 1-4 settimane dopo la cessazione del trattamento e per le infezioni delle unghie dopo 6-9 mesi. Questo avviene perchè l'eliminazione diitraconazolo dalla pelle e dalle unghie avviene più lentamente che dal plasma. Bambini (sotto i 12 anni): i dati sono inadeguati per raccomandarne l'uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi. Anziani: i dati se ne raccomanda l'utilizzo a meno che i potenziali benefici superino i rischi. L'itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Una lieve diminuzione della biodisponibilità orale è stata osservata in pazienti cirrotici, benchè ciò non abbia significatività statistica. L'emivita terminale è risultata lievemente ma significativamente aumentata da un punto di vista statistico. Se necessario la dose deve essere aggiustata. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. La biodisponibilità orale dell'itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere preso in considerazione un adattamento della dose. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante dialisi. Diminuita acidità gastrica L'assorbimento dell'itraconazolo è alterato quando l'acidità gastrica è ridotta. L'alterato assorbimento in pazienti con AIDS e neutropenici, può portare a bassi livelli ematici di itraconazolo ed a mancanza di efficacia. In questi casi può essere indicato il monitoraggio dei livelli ematici e se necessario un aggiustamento della dose.

L'utilizzo dell'itraconazolo è controindicato nei seguenti casi:

• In pazienti con ipersensibilità nota all'itraconazolo stesso;
• In pazienti già in terapia con determinati tipi di farmaci Simultanea somministrazione di: terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina, pimozide, mizolastina, dofetilide, inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come la simvastatina, atorvastatina e lovastatina o triazolam e midazolam per via orale;
• In gravidanza;
• Durante l'allattamento.

L'assorbimento delle capsule 100 mg è influenzato dalla diminuzione dell'acidità gastrica. Pazienti trattati anche con sostanze che neutralizzano gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) devono prendere queste sostanze almeno 2 ore dopo la somministrazione di itraconazolo. A pazienti affetti da acloridria come alcuni pazienti con AIDS o a pazienti in trattamento con inibitori acidi, si consiglia di assumere le capsule 100 mg con bevande contenenti anidride carbonica che hanno un basso PH. Nei pazienti sottoposti a trattamento continuo per più di un mese si consiglia un controllo della funzione epatica. In casi molto rari si è manifestata grave tossicità epatica, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale. Nella maggior parte questi casi riguardano pazienti che hanno avuto disturbi epatici prima del trattamento, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che hanno sofferto di altre gravi malattie e/o usavano altri agenti epatotossici. Alcuni di questi casi si manifestano già al primo mese di trattamento; pochi perfino nella prima settimana. Si devono monitorare frequentemente le funzioni epatiche dei pazienti che sono trattati con itraconazolo. In caso di segni e i sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale, o urina di colore scuro il trattamento deve essere interrotto immediatamente ed è necessario controllare le funzioni epatiche. Non deve essere prescritto a pazienti con aumentati valori di enzimi epatici o con disturbi epatici pre-esistenti, o che hanno mostrato tossicità epatica come reazione ad altri farmaci. Se si prende la decisione di iniziare un trattamento a lungo termine è necessario controllare i valori degli enzimi epatici durante il trattamento. L'uso a lungo termine (più lunghi di 6 mesi o più lunghi di 6mesi cumulativi) non è raccomandato eccetto quando non vi siano alternative terapeutiche. La biodisponibilità orale dell'itraconazolo risulta diminuita in alcuni pazienti con insufficienza renale. L'aggiustamento della dose può essere preso in considerazione. Itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal fegato. L'emivita terminale dell'itraconazolo è piuttosto prolungata in pazienti che soffrono di cirrosi epatica. La biodisponibilità orale di itraconazolo è ridotta nei pazienti che soffrono di cirrosi epatica. Può essere necessario un aggiustamento della dose. La biodisponibilità dell'itraconazolo può essere ridotta in alcuni pazienti immunocompromessi sottoposti a trattamento aggressivo con chemioterapici ed antibiotici. Monitorare la concentrazione di itraconazolo nel plasma e se necessario aumentare la dose. Itraconazolo sembra avere un effetto inotropo negativo ed è stato messo in relazione a segnalazioni di scompenso cardiaco. Non deve essere usato in pazienti con scompenso cardiaco o con una storia di scompenso cardiaco a meno che i benefici siano chiaramente superiori ai rischi. Durante questa valutazione individuale dei benefici e dei rischi, bisogna prendere in considerazione fattori quali la gravità dell'indicazione, il dosaggio e i fattori di rischio individuali per lo scompenso cardiaco. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache quali malattie ischemiche e valvolari, importanti malattie polmonari, quale la pneumopatia cronica ostruttiva, l'insufficienza renale ed altre malattie edemigene. Usare cautela nel somministrare contemporaneamente itraconazolo e agenti calcio-antagonisti. Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L'uso di itraconazolo in associazione a farmaci metabolizzati dal CYP3A4 può portare ad interazioni clinicamente rilevanti. L'uso concomitante con alcaloidi della segale cornuta come l'ergotamina può portare a più elevati livelli di questi alcaloidi a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte dell'itraconazolo. Questo può portare a sintomi di ergotismo. Usare cautela nel prescrivere itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri derivati azolici. Non deve essere somministrato nei bambini eccetto che nei casi dove gli effetti positivi attesi superano i potenziali rischi. A causa del rischio di danni al feto, le donne in età fertile e che usano itraconazolo, devono prendere adeguate misure anticoncezionali fino al primo periodo mestruale successivo alla fine del trattamento. Se compare una neuropatia che può essere attribuita ad itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Non deve essere usato entro 2 settimane dall'interruzione del trattamento di agenti che inducono il CYP3A4. L'uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub-terapeutici di itraconazolo e pertanto ad inefficacia. Ceppi della specie Candida resistenti al fluconazolo non possono essere ritenuti sensibili all'itraconazolo. Test di sensibilità devono essere condotti prima dell'inizio della terapia con itraconazolo. Questo medicinale contiene saccarosio.

Itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4. Induttori del CYP3A4: la biodisponibilità di itraconazolo e idrossi-itraconazolo è diminuita in misura tale che l'efficacia può essere considerevolmente ridotta. Simili effetti devono essere previsti con altri induttori dell'enzima come carbamazepina, fenobarbital e isoniazide. Inoltre non deve essere somministrato entro 2 settimane dall'interruzione del trattamento con qualunque medicinale induttore del CYP3A4. Essendo principalmente metabolizzato dal CYP3A4, potenti inibitori di questo enzima possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Esempi sono: ritonavir, indinavir, saquinavir, sildenafil, tadalafil, alcuni agenti antineoplastici, sirolimo, claritromicina ed eritromicina. Per l'uso concomitante con sildenafil si raccomanda una riduzione della dosea 25 mg. Quando somministrato con omeprazolo (inibitore della pompa protonica), l'esposizione dell'itraconazolo viene ridotta del 65%. L'interazione è probabilmente dovuta al ridotto assorbimento, che è pH-dipendente. Altri inibitori della pompa protonica devono comportarsi inmodo simile. Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 ed inibisce il metabolismo di farmaci che sono substrati di questo enzima. È anche un potente inibitore della P-glicoproteina. La somministrazione concomitante di farmaci che sono substrati del CYP3A4 e/o P-glicoproteina può portare ad aumento e/o prolungamento del loro effetto ed a unaumentato rischio di effetti collaterali. Associazioni controindicate: terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, triazolam, midazolam per via orale, dofetilide, mizolastina e chinidina poichè la co-somministrazione può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze che può portare a prolungamento del QTC ed in rare occasioni a torsade de pointes, inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si deve usare cautela quando si somministra itraconazolo con altri substrati del CYP3A4. Monitorare i livelli plasmatici, gli effetti o gli effetti collaterali dei farmaci co-somministrati e può essere necessario un aggiustamento della dose. Si noti che l'elenco seguente non è completo e l'itraconazolo può interagire con altri farmaci metabolizzati dalCYP3A4. Calcio antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (diidropiridine everapamil): potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose. Può potenziare l'effetto della warfarina. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina se si usa questa associazione. Poichè gli inibitori della HIV-proteasi sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche se usati in associazione. L'itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali. Alcuni agenti antineoplastici come gli alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel e trimetressato L'itraconazolo può inibire il metabolismo di questi farmaci. La clearance del busolfan è diminuita del 20% quando somministrato in associazione. Alcuni agenti immuno-soppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus devono essere monitorate se usati assieme all'itraconazolo. Itraconazoloè noto per inibire il P-gp. La concomitante somministrazione di digossina e itraconazolo ha portato ad aumentate concentrazioni plasmatiche di digossina con sintomi di tossicità. Ciò suggerisce una diminuita clearance urinaria della digossina poichè l'itraconazolo può inibire l'azione della P-glicoproteina che trasporta la digossina dalle cellule del tubulo renale nelle urine. I livelli plasmatici della digossina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante con itraconazolo. L'itraconazolo riduce del 68% la clearance del desametasone somministrato endovena. L'itraconazolo inibisce il metabolismo del metilprednisolone. È stato osservato un aumento di 4volte dell'esposizione e di 2 volte dell'emivita. Vi è il rischio di effetti collaterali dello steroide, in particolare durante il trattamento a lungo termine, se la dose non è adeguata. La somministrazione concomitante con alprazolam porta ad una riduzione del 60% della clearance dell'alprazolam. Le aumentate concentrazioni plasmatiche possono potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi. La somministrazione concomitante con buspirone (dose orale singola) ha dato luogo ad un significativo aumento (19 volte) della biodisponibilità. L'aggiustamento della dose è necessario quando itraconazolo e buspirone vengono somministrati in associazione. Alfentanile, brotizolam, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, eletriptan, alofantrina, midazolam e. v., reboxetina, repaglinide, rifabutina: resta da stabilire l'importanza degli aumenti di concentrazioni e la loro rilevanza clinica di questi cambiamenti durante la co-somministrazione.

Gli effetti indesiderati maggiormente riportati che sono stati correlati all'uso di itraconazolo sono stati di natura gastro-intestinale, epatica e dermatologica. All'interno di ogni classe organica gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza con cui si manifestano, rari (≥ 0,01%, < 0,1%) molto rari (< 0,001%) inclusi casi isolati. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico. Molto raro: trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario. Molto rare: reazioni anafilattiche, anafilattoidi ed allergiche. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione. Molto rare: Ipokaliemia, ipertrigliceridemia. Alterazioni del sistema nervoso. Molto rare: neuropatia periferica, mal di testa e vertigine. Alterazioni cardiache. Molto raro: scompenso cardiaco congestizio. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Molto raro: edema polmonare. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Molto rari: dolore addominale, vomito, dispepsia, nausea, diarrea e costipazione. Alterazioni del sistema epatobiliare. Molto rare: insufficienza epatica acuta fatale, grave epatotossicità, epatite, ittero colostatico e aumento reversibile degli enzimi epatici. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto rare: sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, orticaria, alopecia, rash cutaneo e prurito. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella. Molto rari: disturbi mestruali. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto raro: edema.

Sintomi
In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per l’uso di itraconazolo.
Trattamento
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione si può eseguire una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo.
Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.

Gravidanza
Itraconazolo non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto.
In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità.
Sono disponibili poche informazioni sull’uso di Itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di Itraconazolo.
Studi epidemiologici sull’esposizione a Itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti. 
Fertilità
Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo e continuarle ad usare fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con Itraconazolo.
Per informazioni sui dati di fertilità nell’animale.
Allattamento
Solo una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare Itraconazolo ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.